Sažetak

Nuspojava je svaka štetna i neželjena reakcija na lijek uključujući štetne i neželjene učinke koji su posljedica medikacijskih pogrešaka te primjene lijeka izvan uvjeta odobrenja za stavljanje lijeka u promet uključujući pogrešnu uporabu i zlouporabu lijeka.

Hrvatska već više od četrdeset godina ima tradiciju spontanog prijavljivanja sumnji na nuspojave lijekova. Sustav usmjeren na praćenje sigurnosti lijekova i medicinskih proizvoda te otkrivanje promjena u omjeru koristi i rizika naziva se farmakovigilancijski sustav. Nuspojava je svaka štetna i neželjena reakcija na lijek uključujući štetne i neželjene učinke koji su posljedica medikacijskih pogrešaka te primjene lijeka izvan uvjeta odobrenja za stavljanje lijeka u promet uključujući pogrešnu uporabu i zlouporabu lijeka. Prema mehanizmu nastanka, nuspojave možemo podijeliti u 5 tipova: nuspojave kao posljedica farmakološkog učinka lijeka, nepredvidive reakcije, reakcije koje traju relativno dulje vrijeme, odgođene reakcije te reakcije povezane sa prestankom uzimanja lijeka. Važno je razlikovati nuspojavu od štetnog događaja. Štetni događaj je vremenski povezan s uzimanjem lijeka, ali ne mora biti uzročno posljedično povezan. Stoga da bi se neki štetan događaj smatrao nuspojavom nužno je postojanje sumnje da je bio uzrokovan uzimanjem lijeka. Zdravstveni radnik koji dolazi u doticaj s pacijentom/korisnikom lijeka obavezan je o sumnjama na nuspojave lijeka, osobito o ozbiljnim i neočekivanim, pisano izvijestiti Hrvatsku agenciju za lijekove i medicinske proizvode, a u slučaju cjepiva i Hrvatski zavod za javno zdravstvo. Kako bi prijava bila valjana, potrebno je navesti četiri osnovna podatka. To uključuje podatke o: prijavitelju događaja, pacijentu kod kojeg se dogodila reakcija, lijeku na koji se sumnja da je uzrokovao prijavljenu reakciju, te o samoj reakciji koju prijavljujemo. Svaka prijava nuspojave je važna te može pridonijeti sigurnijoj primjeni lijekova, a zdravstveni djelatnici, posebice liječnici i ljekarnici, najčešće su u prilici uočiti te potom prijaviti nuspojavu.

Uvod

Farmakovigilancijski sustav je sustav prikupljanja, obrade i razmjene podataka usmjeren na praćenje sigurnosti lijekova koji se istražuju u kliničkim ispitivanjima, lijekova koji imaju odobrenje za stavljanje u promet te otkrivanje promjena u omjeru koristi i rizika.

Hrvatska već više od četrdeset godina, preciznije od 1974., organizirano prikuplja spontane prijave sumnji na nuspojave lijekova te se svrstavamo među pionire u prijavljivanju nuspojava. Prvi Pravilnik o praćenju nuspojava na lijekove i medicinske proizvode donesen je 1999., a 2003. osnovana je Hrvatska agencija za lijekove i medicinske proizvode (HALMED). Dvije godine potom Agencija je preuzela funkciju praćenja spontanog prijavljivanja nuspojava lijekova te nuspojava u kliničkim ispitivanjima. Osim nuspojava lijekova, HALMED od 2005. godine prati i nuspojave medicinskih proizvoda te cjepiva. Broj prijava nuspojava lijekova kontinuirano raste tijekom posljednjih godina što upućuje na sve veću svijest o prijavljivanju nuspojava. Potrošnja lijekova također raste te se time povećava i vjerojatnost pojave rijetkih nuspojava. Iako većina korisnika većine lijekova neće iskusiti neželjena djelovanja, ukoliko do njih dođe potrebno ih je prijaviti.

Prijavljivanje nuspojava tijekom postmarketinškog praćenja sigurnosti lijekova olakšava se farmakovigilancijskim sustavima nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet te nacionalne agencija za lijekove. Farmakovigilancijski sustav je sustav prikupljanja, obrade i razmjene podataka usmjeren na praćenje sigurnosti lijekova koji se istražuju u kliničkim ispitivanjima, lijekova koji imaju odobrenje za stavljanje u promet te otkrivanje promjena u omjeru koristi i rizika.

Odnos koristi i rizika je procjena pozitivnih terapijskih učinaka lijeka s obzirom na rizike za zdravlje bolesnika, stanovništvo i neželjenih učinaka na okoliš. Primjerice, za lijek kojim se liječe životno ugrožavajuće bolesti prihvatljiv je veći rizik od nuspojava nego što bi bio prihvatljiv za lijek koji se uzima za ublažavanje simptoma prehlade. Ako je dokazana korist lijeka veća ili ne postoje terapijske alternative, toleriraju se veći dokazani i potencijalni rizici. Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet obvezan je putem sustava farmakovigilancije znanstveno ocijeniti sve podatke vezane za sigurnost primjene lijeka, razmotriti mogućnosti za minimizaciju i sprečavanje rizika i poduzeti odgovarajuće mjere ako je potrebno.

Nuspojava

Reakcije nastale kao posljedica namjernog predoziranja lijekom, pogrešnog propisivanja ili korištenja lijeka izvan odobrene indikacije, također se smatraju nuspojavom.

Nuspojava je svaka štetna i neželjena reakcija na lijek uključujući štetne i neželjene učinke koji su posljedica medikacijskih pogrešaka te primjene lijeka izvan uvjeta odobrenja za stavljanje lijeka u promet, poput primjerice primjene izvan odobrene indikacije, pogrešne uporabe i zlouporabe lijeka. Dakle, nuspojava nije samo ona reakcija koja nastaje prilikom uzimanja lijeka na propisan način u odobrenoj indikaciji. Reakcije nastale kao posljedica namjernog predoziranja lijekom, pogrešnog propisivanja ili korištenja lijeka izvan odobrene indikacije, također se smatraju nuspojavom.

Britanska Regulatorna agencija za lijekove i medicinske proizvode (The Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA)) razvrstava nuspojave u pet tipova:

• Tip A: nuspojave koje nastaju kao posljedica farmakološkog učinka lijeka (na primjer, suha usta kod primjene tricikličkih antidepresiva)
• Tip B: nepredvidive ili idiosinkratske reakcije (na primjer, osip kod upotrebe antibiotika)
• Tip C: reakcije koje traju relativno dulje vrijeme (na primjer osteonekroza donje čeljusti povezana sa upotrebom bisfosfonata)
• Tip D: odgođene reakcije koje postaju očite neko vrijeme nakon korištenja lijeka. Zbog vremenske odgode otežana je detekcija takvih nuspojava (na primjer, leukopenija se može pojaviti do 6 tjedana nakon doze kemoterapeutika lomustina)
• Tip E: reakcije povezane sa prestankom uzimanja lijeka (na primjer, nesanica i anksioznost nakon prestanka uzimanja benzodiazepina).

S obzirom na ozbiljnost, nuspojave možemo podijeliti na ozbiljne i nuspojave koje nisu ozbiljne. Nuspojava je ozbiljna ako ispunjava jedan od slijedećih kriterija². Nuspojava je dovela do:

• smrti osobe,
• po život opasnog stanja,
• potrebe bolničkog liječenja ili produljenja već postojećeg bolničkog liječenja,
• trajnog ili teškog invaliditeta ili nesposobnosti,
• razvoja prirođene anomalije ili mane od rođenja,
• ostalih medicinski značajnih stanja (koja su zahtijevalo hitno liječenje da bi se izbjegli gore navedeni ishodi).

U prepoznavanju tih ostalih medicinski značajnih stanja pomaže Lista ozbiljnih nuspojava koje HALMED objavljuje na svojim internetskim stranicama. Nuspojave koje ne ispunjavaju niti jedan od gore navedenih kriterija ne moraju se smatrati ozbiljnima.

Nuspojave također možemo podijeliti na očekivane i neočekivane. Očekivane nuspojave su one koje su opisane u Sažetku opisa svojstava lijeka (eng. Summary of product characteristics) ili Uputi za ispitivača (eng. Investigator's brochure) za lijekove koji su u kliničkim ispitivanjima. Za razliku od očekivanih nuspojava, neočekivana nuspojava je svaka nuspojava koja nije navedena ili čija priroda, težina ili ishod nisu u skladu s informacijama navedenim u spomenutim dokumentima^2,. Zdravstveni djelatnik je dužan prijaviti i očekivane i neočekivane nuspojave.

Nuspojava vs. štetni događaj

Ponekad u praksi teško možemo razlučiti je li neki događaj nuspojava ili štetni događaj, međutim potrebno je prijaviti svaku sumnju na nuspojavu.

Važno je razlikovati nuspojavu od štetnog događaja.

Štetan događaj je svaki štetan i neželjen znak, simptom ili bolest (uključujući i odstupanja u laboratorijskim nalazima) vremenski povezan s primjenom lijeka, a koji uzročno-posljedično ne mora biti povezan s primjenom lijeka.

Da bi se štetni događaj klasificirao kao nuspojava nužno je postojanje sumnje da je on bio uzrokovan uzimanjem lijeka. Na primjer, bolesnik koji već godinama koristi antihipertenzivnu terapiju je pao na nogostupu i slomio ruku. U ovom slučaju lom ruke ne mora biti povezan s uzimanjem lijeka što znači da se radi o štetnom događaju, a ne nužno o nuspojavi. Ovdje je važno napomenuti da ponekad u praksi teško možemo razlučiti je li neki događaj nuspojava ili štetni događaj. U gore navedenom primjeru, bolesnik je mogao pasti zbog omaglice uzrokovane antihipertenzivom terapijom. U takvim situacijama zdravstveni djelatnik je dužan prijaviti takav događaj jer sukladno Pravilniku o farmakovigilanciji potrebno je prijaviti svaku sumnju na nuspojavu.

Odgovorna osoba za farmakovigilanciju

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet u Republici Hrvatskoj (RH) mora imenovati lokalnu osobu odgovornu za farmakovigilanciju. Osoba mora imati prebivalište u RH te može biti zaposlenik kompanije ili pravna osoba, mora imati registriranu djelatnost za praćenje nuspojava, odnosno poslova farmakovigilancije ili biti u radnom odnosu u pravnoj osobi koja u RH ima registriranu djelatnost za praćenje nuspojava, odnosno poslova farmakovigilancije.

Ako lokalna odgovorna osoba za farmakovigilanciju nije specijalist kliničke farmakologije, već je doktor medicine, doktor dentalne medicine, magistar farmacije, magistar medicinske biokemije ili doktor veterinarske medicine i nema dokumentirano dvogodišnje radno iskustvo na području farmakovigilancije, mora imati najmanje dvije godine radnog iskustva u struci i dokumentiranu edukaciju iz područja farmakovigilancije.

Odgovorna osoba za farmakovigilanciju mora se kontinuirano stručno usavršavati na području farmakovigilancije i o tome voditi evidenciju. Ukoliko lokalna odgovorna osoba nije doktor medicine, nositelj odobrenja mora imati dostupnog doktora medicine, što mora biti odgovarajuće dokumentirano.

Lokalna odgovorna osoba:

• je odgovorna za uspostavljanje i provođenje farmakovigilancijskog sustava nositelja odobrenja u RH,
• mora imati pregled nad sigurnosnim profilom i svim sigurnosnim pitanjima lijekova za koje nositelj odobrenja ima odobrenje za stavljanje u promet,
• je kontakt osoba za HALMED dostupna 24 sata,
• je kontakt osoba za farmakovigilancijsku inspekciju u RH.

Lokalna odgovorna osoba mora imati pregled nad farmakovigilancijskim sustavom kako bi osigurala rad raznih dijelova sustava uključujući uspostavljanje i vođenje sustava koji osigurava da se informacije o svim sumnjama na nuspojave koje su se dogodile u RH prikupljaju i ujedinjuju tako da im se u potpunosti može pristupiti na jednom mjestu u RH. Lokalna odgovorna osoba također priprema, pribavlja i/ili prosljeđuje sljedeće sigurnosne dokumente koji se predaju HALMED-u: Sigurnosno izvješće o pojedinačnom slučaju (ICSR, od eng. Individual Case Safety Report), Periodičko izvješće o neškodljivosti lijeka (PSUR, od eng. Periodic Safety Update Report)), Plan upravljanja rizikom (RMP, od eng. Risk Management Plan) i pripadajuće dodatne mjere minimizacije rizika, Izvješće o neškodljivosti lijeka u razvoju (DSUR, od eng. Development Safety Update Report), Komunikacija prema zdravstvenim radnicima (DHPC, od eng. Direct healthcare professional communication).

Osim navedenih, lokalna odgovorna osoba provodi i slijedeće aktivnosti:

• izvještavanje HALMED-a o novim saznanjima temeljem ocjene sigurnosti primjene lijeka nakon davanja odobrenja za stavljanje u promet u RH,
• osiguravanje da na traženje HALMED-a dodatne informacije, nužne za ocjenu omjera koristi i rizika primjene lijeka, budu potpune i dostavljene bez odlaganja, uključujući podatke o volumenu prodaje ili broju izdanih recepata za odgovarajući lijek,
• pružanje podataka HALMED-u o svakoj drugoj informaciji relevantnoj za ocjenu koristi i rizika primjene pojedinog lijeka, uključujući informacije o ispitivanjima primjene lijeka nakon stavljanja lijeka u promet,
• aktivnosti lokalne odgovorne osobe nositelja odobrenja trebaju osigurati funkcioniranje farmakovigilancijskog sustava i u svim ostalim dijelovima uključujući kontrolu osiguranja kakvoće, standardne operativne postupke (SOP), baze podataka, ugovorne programe, itd.

Kako prepoznati i prijaviti nuspojavu?

Ozbiljne nuspojave HALMED-u zdravstveni radnik obvezan je prijaviti najkasnije 30 dana od dana saznanja te kasnije po potrebi i prijavom nastavnih izvješća. Ozbiljne nuspojave koje za posljedicu imaju smrt osobe treba prijaviti HALMED-u bez odgode pisanim putem ili telefonski uz naknadnu pisanu obavijest. Podaci o identitetu prijavitelja su tajni.

Prijava sumnji na nuspojave je važan dio procesa praćenja neškodljivosti lijekova te je obveza zdravstvenih radnika. Osim zakonske obveze, prijava nuspojava je i moralna obaveza zdravstvenog radnika čime se izravno pridonosi sigurnijoj primjeni lijekova.

Podaci o mogućim nuspojavama mogu se prikupljati na različite načine, koji se dijele u dvije osnovne kategorije: spontano prijavljivanje (od strane pacijenata/korisnika/njegovatelja i sl., ili zdravstvenih radnika) te poticano prijavljivanje (aktivno praćenje određene skupine pacijenata i prikupljanje nuspojava tijekom kliničkih studija, putem organiziranih programa podrške za pacijente, putem registara za određene bolesti ili pacijente izložene određenim lijekovima itd.). Iako je spontano prijavljivanje nuspojava samoinicijativno, u RH je definirano Zakonom o lijekovima kao obveza zdravstvenih radnika.

Prema Zakonu o lijekovima spontana prijava je svaka prijava nuspojave dobivena nepoticanom komunikacijom prijavitelja (pacijenta ili zdravstvenog djelatnika) s nadležnim tijelom, nositeljem odobrenja za stavljanje lijeka u promet ili drugom organizacijom u kojoj se opisuje nuspojava kod pacijenta koji prima jedan ili više lijekova i koja ne proizlazi iz ispitivanja ili bilo kojeg drugog oblika organiziranog prikupljanja podataka.

Zdravstveni radnik koji dolazi u doticaj s pacijentom/korisnikom lijeka, proizvođač lijeka, nositelj odobrenja, nositelj odobrenja za paralelni uvoz, uvoznik te veleprodaja obavezni su o sumnjama na nuspojave lijeka, osobito o ozbiljnim i neočekivanim, pisano izvijestiti HALMED, a u slučaju cjepiva i Hrvatski zavod za javno zdravstvo (HZJZ). Ako zdravstveni radnik iz objektivnih razloga u slučaju cjepiva nije u mogućnosti prijaviti nuspojavu i HALMED-u i HZJZ-u, smatrat će se da je ispunio obvezu prijavljivanja ako je pisanim putem poslao prijavu nuspojave jednome od njih. U slučaju grupiranja nuspojava ili ozbiljnih nuspojava sa smrtnim ishodom cjepiva, zdravstveni radnik je obvezan slučaj telefonski prijaviti odmah, a najkasnije u roku 24 sata od saznanja HZJZ-u i Službi za epidemiologiju županijskog Zavoda za javno zdravstvo. HZJZ u tom slučaju odmah obavještava HALMED, uz naknadnu pisanu obavijest i prosljeđivanje prijava u pisanom obliku najkasnije 24 sata od saznanja. Ozbiljne nuspojave HALMED-u zdravstveni radnik obvezan je prijaviti najkasnije 30 dana od dana saznanja te kasnije po potrebi i prijavom nastavnih izvješća. Ozbiljne nuspojave koje za posljedicu imaju smrt osobe treba prijaviti HALMED-u bez odgode pisanim putem ili telefonski uz naknadnu pisanu obavijest. Podaci o identitetu prijavitelja su tajni.

Ako zdravstveni radnik sudjeluje u kliničkom ispitivanju u svojstvu ispitivača, obvezan je sve ozbiljne štetne događaje odmah prijaviti naručitelju kliničkog ispitivanja osim onih za koje plan ispitivanja i uputa za ispitivača to ne zahtijevaju. Plan ispitivanja odobrava se od strane nadležne regulatorne agencije – HALMED-a i Središnjeg etičkog povjerenstva (SEP-a). Osnovna zadaća SEP-a je štititi prava, sigurnost i dobrobit ispitanika uključenih u klinička ispitivanja te pružiti jamstvo u pogledu te zaštite.

Obveza prijave nuspojava i drugih podataka važnih za sigurnosni profil lijeka postoji i u sljedećim slučajevima:

• uzimanje lijeka/ova tijekom trudnoće ili dojenja,
• uzimanje lijeka/ova u djece ili starijih,
• predoziranje, zlouporaba, uzimanje lijeka izvan odobrene indikacije (eng: off-label use), pogrešne uporabe, medikacijske pogreške ili profesionalne izloženosti,
• nedjelotvornosti/neučinkovitosti lijeka.

Vezano uz prijavu korištenja lijekova u trudnoći potrebno je naglasiti da je sama izloženost lijeku tijekom trudnoće dovoljan razlog za prijavu za lijekove koji nemaju odobrenje za primjenu tijekom trudnoće, tj. ona ne mora biti povezana s nuspojavom ili neželjenim ishodom trudnoće (prospektivna prijava). Međutim, za takve prijave nositelj odobrenja treba tražiti nastavna izvješća od prijavitelja (eng. follow up) kako bi se saznao ishod trudnoće. Nositelj odobrenja prijave unosi u bazu nuspojava te ih može koristiti za pripremu farmakovigilancijskih dokumenata poput PSUR-a i RMP-a. Kliničke studije se uglavnom ne provode na trudnicama stoga praćenje i prijavljivanje primjene lijekova tijekom trudnoće predstavlja vrijedan izvor informacija o tom važnom, a najčešće nedovoljno istraženom aspektu primjene lijekova.

Štetne učinke lijekova ponekad je teško predvidjeti i spriječiti. Može se reći da gotovo ne postoji lijek koji nema nuspojava, ali prema podacima Svjetske zdravstvene organizacije barem 60% nuspojava je moguće prevenirati. „Primum non nocere“ („Prvo ne naštetiti“) već je stoljećima snažan podsjetnik da svaki lijek ili medicinski postupak potencijalno može štetiti. Medikacijskom pogreškom smatra se svaki propust u medikacijskom ciklusu koji je prouzročio ili ima potencijal prouzročiti oštećenje zdravlja bolesnika. Procjenjuje se da u razvijenim zemljama kod svakog desetog pacijenta tijekom bolničkog liječenja dođe do neke medikacijske pogreške. Pogreške na razini propisivanja, distribucije, pripreme i primjene lijeka najčešći su uzrok neželjenog djelovanja lijeka koji se može spriječiti a predstavlja značajan teret za zdravstveni sustav. Prema zakonima Europske unije informacije o medikacijskim pogreškama trebaju se prijavljivati kroz nacionalne farmakovigilancijske sustave s ciljem jačanja sigurnosti pacijenata. Prijavljivanje je osnova za uočavanje ponavljajućih obrazaca nepravilnog rukovanja s lijekom ili problema unutar zdravstvenog sustava.

Kako prijaviti nuspojavu?

Zdravstveni djelatnik nuspojavu može prijaviti putem Obrasca za prijavu nuspojave (načinjen prema standardnom CIOMS obrascu) koji se ispunjen može poslati poštom, mailom ili telefaksom. Zanimljivo je za napomenuti da je HALMED prvi u svijetu počeo s korištenjem on-line aplikacije za prijavu nuspojava (Slika 1) putem HALMED-ove web stranice. Od svibnja 2016, prijava nuspojava omogućena je i putem mobilne aplikacije (dostupno za preuzimanje putem Apple i Google trgovina aplikacija). Mobilna aplikacija namijenjena je pacijentima, zdravstvenim radnicima, njegovateljima i ostalima kako bi mogli izravno putem svojih mobilnih uređaja prijavljivati sumnje na nuspojave lijekova i pratiti sve nove informacije vezane uz lijekove.

Što je to CIOMS?

Vijeće međunarodnih organizacija za medicinske znanosti („Council for International Organizations of Medical Sciences”, CIOMS) organizacijsko je tijelo osnovano 1949. u Genevi od strane Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) i Organizacije Ujedinjenih naroda za obrazovanje, znanost i kulturu (UNESCO-a (eng. United Nations Educational, Scientific and Cultural Organization). CIOMS kao međunarodna, nevladina, neprofitna organizacija okuplja predstavnike biomedicinske znanstvene zajednice s ciljem razmjene znanja iz područja bioetike, zdravlja, razvoja lijekova i internacionalne nomenklature bolesti. CIOMS djeluje u fokusu sigurnosti primjene lijekova od početka 1980-ih putem osnovanih radnih skupina za različite teme koje su objavile smjernice za praktičnu primjenu. Neke od tih smjernica bile su osnova za formiranje ICH smjernica.

Radna skupina CIOMS I (1986. – 1990.) uvela je novosti kod spontanog prijavljivanja nuspojava. Skupina je raspravljala o tome što i kako treba prijaviti, a njihov prijedlog standardiziranog međunarodnog obrasca (CIOMS-I) za prijavu Sigurnosnog izvješća o pojedinačnom slučaju (ICSR-a) za ozbiljne neočekivane nuspojave/štetne događaje postao je općeprihvaćen s ciljem harmonizacije prikupljanja podataka o sumnji na nuspojave. Hrvatska inačica CIOMS I obrasca prokazana je na slici 2. Grupa je također predložila vremenski rok od 15 dana za prijavu ozbiljnih neočekivanih nuspojava nacionalnim agencijama za lijekove od strane farmaceutske industrije, koji je prihvatila većina zemalja u svijetu.

Kako uočiti nuspojavu?

Sumnja na moguću uzročno-posljedičnu povezanost između primjene lijeka i nuspojave dovoljan je razlog za prijavljivanje. Zbog izravnog kontakta s pacijentima / korisnicima lijekova zdravstveni djelatnici su svakodnevno u prilici uočiti nuspojavu i sudjelovati u spontanom prijavljivanju nuspojava. Međutim, kako uočiti nuspojavu? One mogu biti rezultat farmakološkog učinka lijeka, mogu oponašati simptome druge bolesti te je ponekad teško razlikovati nuspojavu od simptoma bolesti. SZO u brošuri namijenjenoj zdravstvenim djelatnicima navodi sedam koraka koji mogu pomoći u prepoznavanju nuspojave.

1. Provjeriti je li pacijent doista uzeo propisan lijek u ispravnoj dozi.

2. Provjeriti vremenski slijed: nuspojava je uslijedila nakon uzimanja lijeka.

3. Provjeriti vremenski interval nakon uzimanja lijeka (koliko nakon uzimanja lijeka je došlo do nuspojave).

4. Provjeriti tzv. „dechallenge“ i „rechallenge“. Nakon smanjenja doze ili prestanka primjene lijeka nuspojava se smanjila ili se u potpunosti povukla (positive dechallenge), a nakon (nužnog ili slučajnog) ponovnog uvođenja lijeka nuspojava se ponovno pojavila (positive rechallenge).

5. Razmotriti ostale potencijalne uzroke tog događaja (stanje pacijenta, pogoršanje ili komplikacija osnovne bolesti).

6. Istražiti relevantnu literaturu i kombinirati vlastito iskustvo o lijekovima i njihovim već poznatim nuspojavama (jesmo li se prije već susreli sa sličnim nuspojavama). Kontaktiranje proizvođača lijeka može pružiti važne podatke za potvrdu sumnje na nuspojavu.

7. Prijaviti nuspojavu nacionalnoj agenciji za lijekove ili predstavniku nositelja odobrenja (medicinskom predstavniku).

Na što treba posebno posumnjati?

• na neočekivane štetne događaje primijećene tijekom terapije „novim lijekovima“ koji su odnedavno na tržištu (manje od 5 godina),
• na sve ozbiljne štetne događaje koje primijetite tijekom terapije lijekovima koji su dugo na tržištu, a nisu očekivani uz tu terapiju i tipični za tu skupinu bolesnika,
• eventualni porast učestalosti već poznatih reakcija,
• interakcije među lijekovima, hranom ili dodacima prehrani,
• moguće nuspojave u skupinama posebnog interesa (tijekom korištenja lijeka za vrijeme trudnoće ili dojenja, pedijatrijskoj i starijoj populaciji, u pacijenata s oštećenjem bubrega ili jetre),
• pojavu reakcija sustezanja nakon prestanka uzimanja lijeka (reakcije sustezanja, glavobolja nakon prestanka uzimanja analgetika, nagla hipertenzija i tahikardija nakon prestanka terapije beta-blokatorima),
• reakcije koje bi mogle biti posljedica predoziranja, zlouporabe lijekova, ili medikacijske pogreške (depresija disanja i koma nakon predoziranja opioidima, pogoršanje gihta zbog korištenja diuretika kao antihipertenziva),
• štetne događaje zbog nedjelotvornosti lijeka ili neispravnosti u kakvoći (kod cjepiva i bioloških lijekova bitno je uvijek prijaviti i serijski broj).

Minimalni kriteriji za prijavu nuspojave

Kako bi prijava bila valjana, 4 su potrebna kriterija da se taj uvjet zadovolji. Podatci o:

• prijavitelju nuspojave kojeg je moguće identificirati/kontaktirati,
• pacijentu (napomena: puno ime i prezime nije potrebno, već inicijali i osnovni demografski podatci, datum rođenja, dob, dobna skupina, spol),
• lijeku na koji se sumnja da je uzrokovao prijavljenu nuspojavu,
• te reakciji koju prijavljujemo.

Navedene informacije su nužne kako bi prijava nuspojave bila valjana. Međutim, kvalitetna prijava nuspojave trebala bi sadržavati što detaljnije relevantne informacije o pacijentu (tjelesnoj težini, bitnim ranijim i trenutnim bolestima, podaci o drugim lijekovima, biljnim lijekovima i dodatcima prehrani, te relevantni laboratorijski nalazi); lijeku (doza, put primjene, datumi primjene, proizvođač i broj serije - posebno ako se radi o biološkom lijeku); te samoj reakciji (navesti što više detalja o vremenu od uzimanja lijeka do nastanka nuspojave, dechallenge, rechallenge). Primjerice, informacija „pacijent muškog spola star 45 godina doživio je kožnu reakciju za vrijeme terapije ibuprofenom“ dovoljna je za prijavu nuspojave. Istovremeno, mnogo podataka u ovom slučaju nedostaje da bismo sa sigurnošću mogli utvrditi uzročno-posljedičnu povezanost između lijeka i nuspojave.

Primjer prijave nuspojave

Obrazac za prijavu nuspojava sadrži i polje koje treba označiti sumnja li se na interakciju lijekova, medikacijsku pogrešku ili nedjelotvornost lijeka.

Kako bismo pobliže pojasnili na što sve treba obratiti pažnju prilikom prijave nuspojave navest ćemo jedan primjer.

Pacijent S. L. (59, muškarac) stalni je pacijent vaše ljekarne te dolazi po svoju terapiju. Osim alopurinola koji koristi u terapiji gihta već dva tjedna, pacijent redovno podiže i svoju stalnu terapiju. Terapija za hipertenziju uključuje enalapril u kombinaciji s hidroklorotiazidom, te bisoprolol. Pacijent ima umjereno oštećenje funkcije bubrega. Nakon što se požalio liječniku da ga bole zglobovi, analizom krvi utvrđen je giht i propisan alopurinol u početnoj dozi od 200 mg na dan. Alopurinol je lijek izbora, naročito kod pacijenata s oštećenom funkcijom bubrega ili uratnim kamencima gdje su urikozurici kontraindicirani. Nakon dva tjedna pacijent moli ljekarnika za preporuku kreme koja bi mu smanjila osip i svrbež koji se nedavno pojavio. Pacijent navodi da su mu se slični simptomi javili kada je prije nekoliko mjeseci primao amoksicilin. Pacijent na upit negira druge alergije na lijekove ili hranu, negira pušenje i konzumaciju alkohola. Ljekarnik izdaje OTC pripravak uz napomenu da se javi liječniku ukoliko se simptomi ne povuku. Tri tjedna kasnije, pacijent dolazi liječniku s generaliziranim osipom, egzantemom i djelomičnom formacijom čvorića, te kaže da mu se bol u zglobovima pogoršala. Pacijent je primio oralni antihistaminik i jednokratni intravenozni kortikosteroid. Biopsija kože pokazala je kroničnu upalu dermisa i vaskulitis, a krvna pretraga eozinofiliju. Dijagnosticiran je sindrom preosjetljivosti (DRESS) i terapija alopurinolom je prekinuta. Pacijent se oporavio nakon dva tjedna.

Kako postupiti u navedenom slučaju?

• Pacijent koji se javlja s kožnom reakcijom na dugotrajnoj je terapiji antihipertenzivima te bi zdravstveni djelatnik, u ovom slučaju ljekarnik, mogao posumnjati na nuspojavu izazvanu novouvedenim lijekom.
• Uočiti vremensku povezanost između uvođenja alopurinola u terapiju i nastupanja reakcije. Vremenski je slijed u ovom slučaju logičan.
• Prijaviti sumnju na nuspojavu: Sumnja na moguću uzročno-posljedičnu povezanost između primjene lijeka i nuspojave dovoljan je razlog za prijavljivanje.
  
• Pratiti pacijenta i prijaviti svaku značajnu novu informaciju (engl. follow up).

Obrazac za prijavu nuspojava sadrži i polje koje treba označiti sumnja li se na interakciju lijekova, medikacijsku pogrešku ili nedjelotvornost lijeka. U ovom slučaju opravdana je sumnja na medikacijsku pogrešku. Naime, primjena tiazidnog diuretika može pogoršati giht, a ovisno o stupnju bubrežnog zatajenja postoje preporuke za doziranje alopurinola. Također, istovremena primjena s ACE inhibitorima može povećati rizik od leukopenije, posebice u bolesnika sa oštećenjem funkcije bubrega.

Nove informacije (pogoršanje stanja) treba prijaviti kao „follow up“ već postojeće prijave. Primjer prijave prikazan je na slici 2. Definicije osnovnih pojmova prikazane su u tablici 1.

Tablica 1. Osnovni pojmovi u farmakovigilanciji

Pojam	Definicija
Nuspojava	Svaka štetna i neželjena reakcija na lijek. To uključuje nuspojave koje nastaju uz primjenu lijeka unutar odobrenih uvjeta, nuspojave koje nastaju uz primjenu lijeka izvan odobrenih uvjeta (uključujući predoziranje (eng. overdose), primjenu izvan odobrene indikacije (eng. off-label use), pogrešan način primjene (eng. misuse), zloporabu (eng. abuse) i medikacijske pogreške (eng. medication errors)) te nuspojave koje nastaju zbog profesionalne izloženosti.
Štetan događaj	Svaki štetan i neželjen znak, simptom ili bolest (uključujući i odstupanja u laboratorijskim nalazima) vremenski povezan s primjenom lijeka, a koji uzročno-posljedično ne mora biti povezan s primjenom lijeka.
Neočekivana nuspojava	Svaka nuspojava čija priroda, težina ili ishod nisu u skladu s navedenim u odobrenom sažetku opisa svojstava lijeka, odnosno u uputi za ispitivača za lijekove koji su u kliničkim ispitivanjima.
Sažetak opisa svojstava lijeka (SPC)	Sažetak opisa svojstava lijeka: sažetak stručnih informacija o lijeku odobrenih u postupku davanja odobrenja, namijenjen zdravstvenim radnicima.
Uputa o lijeku	Uputa s informacijama o lijeku za korisnike koja je priložena lijeku.
Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet	Fizička ili pravna osoba sa sjedištem u Europskoj uniji koja ima odobrenje Agencije za lijekove i medicinske proizvode ili Europske komisije za stavljanje lijeka u promet i odgovorna je za stavljanje lijeka u promet.
PSUR	Periodičko izvješće o neškodljivosti lijeka (PSUR) je izvješće o sigurnosti lijeka koje sadrži sveobuhvatnu i kritičku analizu omjera rizika i koristi primjene lijeka uzimajući u obzir sve dostupne podatke, a predaje ga nositelj odobrenja agencijama za lijekove u određenim vremenskim razmacima nakon dobivanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet.
Spontana prijava	Svaka prijava nuspojave dobivena nepoticanom komunikacijom prijavitelja s nadležnim tijelom, nositeljem odobrenja za stavljanje lijeka u promet ili drugom organizacijom u kojoj se opisuje nuspojava kod pacijenta koji prima jedan ili više lijekova i koja ne proizlazi iz ispitivanja ili bilo kojeg drugog oblika organiziranog prikupljanja podataka.
Poticana prijava	Svaka prijava nuspojave dobivena organiziranim prikupljanjem podataka (klinička ispitivanja, ispitivanje lijeka nakon stavljanja lijeka u promet, registri, ankete bolesnika i zdravstvenih radnika i sl.). Poticane prijave moraju sadržavati ocjenu uzročno-posljedične veze primjene lijeka i razvoja nuspojave od strane prijavitelja ili nositelja odobrenja.

Zaključak

Svaka prijava nuspojave je važna, a zdravstveni djelatnici posebice liječnici i ljekarnici, u idealnoj su prilici uočiti, a potom i prijaviti svaku sumnju na nuspojavu.

Prepoznavanje i prijava nuspojava od velike su važnosti i stoga su strogo zakonski regulirana očekivanja od pojedinaca i organizacija uključenih u proces korištenja lijekova i medicinskih proizvoda. O tome koliko prikupljanje i analiza prijava nuspojava doprinosi znanju o lijekovima pokazuje stalno i kontinuirano revidiranje / dopunjavanje Sažetaka opisa svojstava lijekova i Uputa o lijekovima. Saznanja o novim nuspojavama, uvođenje novih kontraindikacija ili upozorenja pri primjeni lijeka, te dobivanje novih podataka o učinku lijekova na posebne populacije rezultat su neprestanog praćenja lijeka nakon dobivanja odobrenja za njegovo stavljanje u promet. Iako se za svaki lijek mora dokazati njegova djelotvornost i sigurnost da bi se mogao staviti u promet, u životnom ciklusu lijeka ponekad su potrebne i drastičnije mjere, te su brojni lijekovi povučeni s tržišta nakon što je zaključeno da je rizik primjene prevladao korist. Stoga je svaka prijava nuspojave važna, a zdravstveni djelatnici posebice liječnici i ljekarnici, u idealnoj su prilici uočiti, a potom i prijaviti svaku sumnju na nuspojavu.

Literatura

1. HALMED. Farmakovigilancija. 40 godina spontanog prijavljivanja nuspojava u Hrvatskoj. Dostupno na: http://www.halmed.hr/Farmakovigilancija/40-godina-spontanog-prijavljivanja-nuspojava-u-Hrvatskoj/Hrvatski-farmakovigilancijski-sustav-danas/ . Datum pristupa: 6. 7. 2016.

2. Pravilnik o farmakovigilanciji, 2013, Zagreb, Narodne novine, broj 83 (NN/83/13).

3. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. Guidance on adverse drug reactions. Dostupno na: https://www.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/403098/Guidance_on_adverse_drug_reactions.pdf. Datum pristupa: 17.11.2016

4. HALMED. Farmakovigilancija. Lista ozbiljnih nuspojava. Dostupno na: http://www.halmed.hr/Farmakovigilancija/Lista-ozbiljnih-nuspojava/ . Datum pristupa: 6. 7. 2016.

5. Zakon o lijekovima, 2013, Zagreb, Narodne novine, br. 76 (NN/76/13, 90/14)

6. HALMED. Središnje etičko povjerenstvo. Dostupno na: http://www.halmed.hr/fdsak3jnFsk1Kfa/ostale_stranice/Poslovnik_SEP-a.pdf. Datum pristupa: 18.11.2016.

7. European Medicines Agency (EMA) Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module VI – Management and reporting of adverse reactions to medicinal products. Dostupno na: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/09/WC500172402.pdf. Datum pristupa: 18.11.2016.

8. World Health Organization 2008, Fact Sheet 293 – Medicines: safety of medicines – adverse drug reactions. Dostupno na: http://www.wiredhealthresources.net/resources/NA/WHO-FS_MedicinesSafetyAdverseReactions.pdf. Datum pristupa: 21.11.2016.

9. Smith CM. Origin and uses of primum non nocere--above all, do no harm! J Clin Pharmacol 2005 Apr;45(4):371-7.

10. Ferner RE, Aronson JK. Clarification of terminology in medication errors: definitions and classification. Drug Saf 2006;29(11):1011-22.

11. WHO. Reporting and learning systems for medication errors: the role of pharmacovigilance centres. Geneva 2014.

12. EMA. Human regulatory.Pharmacovigilance. Medication errors. Dostupno na: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/special_topics/general/general_content_000570.jsp. Datum pristupa: 29. 8. 2016.

13. HALMED. Dostupno na: http://www.halmed.hr/Novosti-i-edukacije/Novosti/2016/Hrvatska-medu-prve-tri-zemlje-EU-a-koje-su-uvele-mobilnu-aplikaciju-za-prijavu-nuspojava/1554. Datum pristupa: 6. 7. 2016.

14. CIOMS. About us. Dostupno na: http://www.cioms.ch/index.php/2012-06-07-19-16-08/about-us. Datum pristupa: 29. 8. 2016.

15. Waller P. An introduction to Pharmacovigilance. Chichester: Wiley-Blackwell; 2010.

16. WHO. Safety of Medicines - A Guide to Detecting and Reporting Adverse Drug Reactions - Why Health Professionals Need to Take Action. Geneva 2002.

17. Joint Formulary Committee (2011). British National Formulary. 61th edition. London: British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. p. 692-693.

18. SPC Enap-HL 20 mg/12,5 mg tablete, datum revizije lipanj 2016. Dostupno na: http://www.halmed.hr/Lijekovi/Baza-lijekova/Enap-HL-20-mg125-mg-tablete/12752/. Datum pristupa: 2. 8. 2016.

19. SPC Alopurinol Belupo 100 mg tablete. Datum revizije: travanj 2015. Dostupno na: http://www.halmed.hr/Lijekovi/Baza-lijekova/Alopurinol-Belupo-100-mg-tablete/11194/. Datum pristupa: 2. 8. 2016.