Uvod

PLIVA je ove godine održala seriju radionica pod nazivom ‘Dileme u psihijatriji’ unutar kojih su iznešeni najčešći problemi s kojima se ljekarnici susreću prilikom svakodnevnog rada, a koji su vezani uz benzodiazepine.

Benzodiazepini su najčešće propisivani anksiolitici, a ujedno jedna od najpropisivanijih skupina lijekova uopće. Imaju iznimno široko indikacijsko područje te se primjenjuju u brojnim granama medicine, a odlikuje ih i masovna potrošnja mimo liječničkih preporuka. Svjesni njihove neracionalne potrošnje, zdravstveni djelatnici diljem cijelog svijeta pokrenuli su brojne inicijative s ciljem osviještenja populacije o mogućoj šteti i opasnostima koje sa sobom nosi prekomjerno propisivanje benzodiazepina. Jedna od najznačajnijih kampanji pokrenuta je u srpnju 2017. godine pod nazivom World Benzodiazepine Awareness Day (W-BAD). Glavni cilj kampanje je naglašavanje prijeko potrebnih promjena unutar postojećeg sistema koji je, kroz više desetljeća, dozvolio neodgovorno, dugoročno propisivanje benzodiazepina uz nedostatak informacija danih pacijentu prije uvođenja benzodiazepina u terapiju. Svake godine na dan 11. srpnja obilježava se Benzodiazepine Awareness Day. U Republici Hrvatskoj isti problem prepoznat je od strane PLIVE koja je u tekućoj godini održala seriju radionica pod nazivom ‘Dileme u psihijatriji’ unutar kojih su iznešeni najčešći problemi s kojima se ljekarnici susreću prilikom svakodnevnog rada, a koji su vezani uz benzodiazepine.

Benzodiazepini od otkrića do danas

Nakon što su kliničari godinama sporadično prijavljivali slučajeve tolerancije i sustezanja kod dugotrajne primjene benzodiazepina, nekoliko kontroliranih studija u 1980.-im službeno je potvrdilo da benzodiazepini mogu uzrokovati ovisnost.

Benzodiazepini su u upotrebi više od pola stoljeća. Nakon što je 1960. godine uveden klordiazepoksid, benzodiazepini su ubrzo postali najučestaliji ‘blaži trankvilizatori’, zamijenivši starije agense kao što su bili alkohol, kloralhidrat, paraldehid i barbiturate. Benzodiazepini su smatrani lijekovima s manje nuspojava, toksičnosti i rizika zlouporabe. Za razliku od barbiturata kod kojih je letalna doza samo 10x veća od terapijske, benzodiazepini imaju terapijski indeks veći od 100. Iako su liječnici brzo shvatili da benzodiazepini nisu svojevrsna panacea koja bi riješila sve psihijatrijske bolesti, vjerovalo se da su potpuno bezopasni i da ne nose rizik ovisnosti te su stoga često propisivani na dulje vrijeme za stanja poput anksioznosti, nesanice, sustezanja, anestezije, napetosti u mišićima, psihoza, depresije pa čak i kod aritmija i infarkta miokarda. Do kraja 1970-ih benzodiazepini su bili najpropisivaniji lijekovi u svijetu.

Nažalost, potencijal zlouporabe i ovisnosti brzo je otkriven te ih je 1975. Američka agencija za hranu i lijekove, Food and Drug Administration (FDA) uvrstio na listu zabranjenih droga, što je bio odraz rasta zabrinutosti oko zlouporabe. Nakon što su kliničari godinama sporadično prijavljivali slučajeve tolerancije i sustezanja kod dugotrajne primjene benzodiazepina, nekoliko kontroliranih studija u 1980.-im službeno je potvrdilo da benzodiazepini mogu uzrokovati ovisnost. Unatoč tim spoznajama i preporukama koje govore protiv dugotrajne primjene benzodiazepina (ne dulje od 2 ─ 4 tjedna) mnogi liječnici ih i dalje propisuju mjesecima, pa čak i godinama. Propisuju se i za indikacije kod kojih nema dokaza o učinkovitosti, na dulje vrijeme od preporučenog, nerijetko i prije nego se pokuša s prvom linijom terapije za pojedinu indikaciju. Primjerice, često se koriste kao prva linija terapije anksioznosti i nesanice, iako je za anksioznost zlatni standard psihoterapija, odnosno SSRI prva linija farmakoterapije, dok su u liječenju nesanice standard psihološka i bihevioralna terapija.

Mehanizam djelovanja benzodiazepina

Učestalijim vezanjem GABA-e na njen receptor automatski dolazi do povećane frekvencije otvaranja kloridnih kanala, pojačanog ulaska negativno nabijenih kloridnih iona u stanicu te samim time i do teže podražljivosti stanice.

Benzodiazepini se vežu na GABA-A receptor koji se nalazi na membrani neurona i funkcionira kao kloridni ionski kanal, aktiviran inhibitornim neurotransmiterom GABA-om. GABA-A receptor ima strukturu pentamera sastavljenog od pet polipeptidnih podjedinica. Benzodiazepini potenciraju inhibitorni učinak GABA-e na svi razinama, uključujući hipotalamus, leđnu moždinu, hipokampus, substanciju nigru, koru velikog i koru malog mozga. Oni nemaju direktan agonistički učinak već su pozitivni alosterički modulatori GABA-A receptora što znači da se vežu na vezno mjesto na receptoru različito od onog za GABA-u i svojim vezanjem povećavaju afinitet receptora za GABA-u. Učestalijim vezanjem GABA-e na njen receptor automatski dolazi do povećane frekvencije otvaranja kloridnih kanala, pojačanog ulaska negativno nabijenih kloridnih iona u stanicu te samim time i do teže podražljivosti stanice. Svi benzodiazepini imaju isti mehanizam djelovanja, a njihove razlike potječu od razlika u farmakokinetici. 

Prednosti i nedostatci benzodiazepina

Prednosti benzodiazepina su poznat mehanizam djelovanja, velika terapijska širina, mala toksičnost, dobro podnošenje i prihvaćanje u bolesnika, brz nastup učinka i širok spektar primjene. Nedostatci su im razvoj tolerancije i ovisnosti, velik potencijal zloupotrebe, javljanje sindroma ustezanja ukoliko se primjenjuju dulje od 2 ─ 4 tjedna u kontinuitetu, dnevna sedacija i paradoksalni učinci kao agitacija i agresivnost, osobito kod starijih pacijenata. Primjena benzodiazepina je simptomatska, a ne i etiološka terapija.

Indikacije za primjenu benzodiazepina

Benzodiazepini se općenito dobro podnose, a učinkoviti su u liječenju anksioznosti i njima srodnih poremećaja. Učinkoviti su kao hipnotici pa se koriste u liječenju poremećaja spavanja. Djelotvorni su i kao miorelaksansi ili antikonvulzivi, a uvelike se koriste i za ublažavanje alkoholnog sustezanja. Imaju primjenu i kao intravenski anestetici. Bez obzira na široku primjenu benzodiazepina, njihova primarna indikacija i dalje ostaju anksiozni poremećaji i to ponajprije opći anksiozni poremećaj i panični poremećaj. Koriste se i kod pacijenata koji boluju od opsesivno-kompulzivnog poremećaja, socijalne fobije i posttraumatskog stresnog poremećaja. Ostale indikacije su epilepsija, motorički poremećaji, akutni psihotični poremećaji, shizofrenija, katatonija i manija. Prečesto se i nekritički propisuju osobama s bilo kakvim simptomima stresa, nezadovoljstva ili manjih tjelesnih tegoba. Često se uzimaju samoinicijativno za rješavanje stresnih, ali normalnih životnih situacija. Primjerice, u procesu žalovanja psihička adaptacija može biti inhibirana benzodiazepinima. Također, rutinsko propisivanje benzodiazepina u trudnoći posve je neprihvatljivo.

HALMED-ova statistika potrošnje benzodiazepina

Hrvatska agencija za lijekove i medicinske proizvode (HALMED) prati potrošnju lijekova u Republici Hrvatskoj temeljem podataka dostavljenih od strane pravnih i fizičkih osoba koje obavljaju promet na veliko ili promet na malo lijekovima. Osim izvješća za svaku godinu pojedinačno, postoje i komparativna izvješća tijekom višegodišnjeg razdoblja. Posljednje takvo objavljeno je za razdoblje od 2012. do 2017. godine.

Prema zadnjem komparativnom izvješću, među prvih 10 lijekova po potrošnji u definiranim dnevnim dozama (DDD) na 1000 stanovnika u 2017. godini nalaze se čak dva benzodiazepina, diazepam na 5. mjestu i alprazolam na 9.mjestu. Ukoliko gledamo potrošnju isključivo receptnih lijekova, diazepam se nalazi na 5. mjestu, a alprazolam na 7. mjestu.

Promatramo li za navedeno razdoblje trendove u potrošnji po terapijskim skupinama, skupina u kojoj se nalaze benzodiazepini, N05 na drugom je mjestu po potrošnji lijekova gledano u DDD/TSD te povećanje iznosi prosječno 2,6% godišnje. Gledamo li to isto povećanje potrošnje u kunama, ono iznosi prosječno 0,5%.

Promatramo li unutar skupine N05 one benzodiazepine koji se primarno koriste kao anksiolitici, odnosno skupinu N05B (alprazolam, bromazepam, diazepam, lorazepam, oksazepam), dolazimo do sljedećih podataka: u potrošnji anksiolitika (N05B) u DDD/TSD prati se stabilan rast od 1,6% godišnje tijekom posljednjih nekoliko godina (2013. do 2017.), a potrošnja čini 72% potrošnje svih psiholeptika u 2017. godini. Financijska potrošnja je vrlo stabilna i izjednačena kroz promatrane godine i iznosi prosječno godišnje 87,8 milijuna kuna. Gotovo cjelokupna potrošnja anksiolitika po DDD/TSD u 2017. godini pripada derivatima benzodiazepina, od kojih je najčešće primjenjivan diazepam (37,3 DDD/ TSD, ukupno 5. mjesto potrošnje lijekova u 2017. godini) i alprazolam (26,6 DDD/TSD, ukupno 9. mjesto potrošnje lijekova u 2017. godini).

Prema podacima iz baze podataka HALMED-a o potrošnji lijekova vidljivo je da je 76 stanovnika od 1000 svaki dan uzimalo barem jednu definiranu dnevnu dozu anksiolitika u 2017. godini, dok je taj broj u 2013. godini bio oko 71 (Slika 1.)

Trend potrošnje benzodiazepina u ostalim zemljama

U bazama podataka mogu se naći brojne studije provedene diljem svijeta na temu trendova potrošnje benzodiazepina. Navest ćemo nekoliko takvih primjera.

Studija provedena u Španjolskoj, koja je obuhvaćala 6 jedinica primarne zdravstvene zaštite, pratila je trend upotrebe benzodiazepinskih anksiolitika, hipnotika i nebenzodiazepinskih hipnotika u periodu od 2006. do 2015.godine. Tijekom tog perioda, porast potrošnje benzodiazepinskih anksiolitika iznosio je ukupno 27,1%, benzodiazepinskih hipnotika 61,9%, a potrošnja nebenzodiazepinskih hipnotika bilježi pad od 35%.

Jedna kanadska studija također je pratila promjene u trendovima uporabe benzodiazepina tijekom perioda u kojima je povećan broj dokaza o šteti povezanoj s njihovom dugotrajnom upotrebom. Očekivalo se da će potrošnja iz tog razloga biti znatno smanjena, međutim ta promjena bila je minimalna. Obzirom na pozitivnu povezanost rane uporabe benzodiazepina s njihovom kasnijom dugoročnom uporabom, ciljna populacija kampanji za smanjene potrošnje su mlađe dobne skupine od uobičajenih (<65 g).

Slična studija provedena je i u Danskoj gdje se isto tako, s obzirom na nove spoznaje o negativnim posljedicama dugoročne uporabe benzodiazepina tijekom posljednjeg desetljeća, očekivalo smanjenje potrošnje benzodiazepina, osobito za dugotrajnu upotrebu. Međutim, pokazalo se da je ukupna potrošnja u promatranom desetljeću (1992. ─ 2002.) stabilna, s visokim udjelom pacijenata na dugotrajnoj terapiji, unatoč pokušajima da se potrošnja smanji i unatoč promjeni smjernica za upotrebu.

Pregledni članak iz 2010. godine koji je uključivao literaturu na engleskom jeziku vezanu uz potrošnju benzodiazepina u Ujedinjenom Kraljevstvu, Europi i Sjevernoj Americi također navodi da je dugoročno propisivanje benzodiazepina i dalje prisutno, unatoč upozorenjima medicinskih i ostalih stručnjaka kao i regulatornih tijela o neopravdanoj dugoročnoj primjeni uslijed nedostatka dokaza o koristi.

U Italiji je provedena studija koja je pratila bolnički prijem pacijenata na odjel za odvikavanje i detoksikaciju u periodu od 2003. do 2010. godine. Osim što je uočen rast broja pacijenata na odvikavanju od benzodiazepina, primijećen je i novi trend uporabe novijeg benzodiazepina lormetazepama.

Dileme

Jedan od najistaknutijih problema je propisivanje benzodiazepina na ponovljivi recept, iako je u Registru lijekova jasno navedeno da se propisuju isključivo na neponovljivi recept.

Problem prekomjerne i dokazima nepotkrijepljene potrošnje benzodiazepina u Republici Hrvatskoj prepoznat je i od strane Plive. U 2019. godini održana je serija radionica za magistre farmacije pod nazivom ‘Dileme u psihijatriji’ čiji su ciljevi bili specijalistima psihijatrije ukazati na probleme i nedoumice s kojima se ljekarnici svakodnevno susreću, a koji su vezani uz benzodiazepine te zajednički pokušati doći do rješenja istih. Jedan od najistaknutijih problema je propisivanje benzodiazepina na ponovljivi recept, iako je u Registru lijekova jasno navedeno da se propisuju isključivo na neponovljivi recept. U takvoj situaciji dužnost ljekarnika je objasniti pacijentu da mu se lijek na takav recept može izdati samo jednom i da mora zadržati recept. Međutim, obzirom da se radi o psihijatrijskim bolesnicima, nerijetko je teško pa i nemoguće objasniti pacijentu da će mu se ‘oduzeti’ recept koji mu je liječnik propisao za višemjesečno ponavljanje. 

U ovakvim okolnostima, često se tijekom rada u ljekarni viđaju kopije recepata ili krivotvoreni recepti za benzodiazepine koji nisu uvijek prepoznati. Javlja se i problem nejednakog postupanja u ljekarnama, odnosno činjenica da ako taj isti pacijent lijek ne dobije u jednoj ljekarni, možda će u susjednoj imati više sreće. Osim ponovljivih recepata, javljaju se i slučajevi gdje liječnici propisuju više jednokratnih recepata bez datuma s napomenom da si pacijent (ili ljekarnik) sam dopiše datum kada procijeni da mu lijek treba, a u međuvremenu nema provjere zdravstvenog stanja pacijenta niti uvida u novu/dodanu terapiju.

 Tema o kojoj se raspravljalo bila je i kako objasniti istodobnu primjenu dva ili tri benzodiazepina, što viđamo gotovo svakodnevno, a za što nema literaturnih dokaza. Specijalisti psihijatrije koji su sudjelovali u radionicama uglavnom su se složili da za tako što nema opravdanja, osim u slučaju kada se radi tzv. cross titracija, odnosno kada se prelazi s jednog benzodiazepina na drugi pa se u tom prijelaznom periodu nađu oba benzodiazepina u terapiji.

Ljekarnike je zanimalo i koja je njihova uloga kada primijete da pacijent predugo uzima benzodiazepine, kako takvom pacijentu pristupiti te kako pristupiti liječniku obiteljske medicine koji lijek propisuje. Sažetak problema prikazanih u projektu 'Dileme u psihijatriji' kao i predložena rješenja bit će dostupni u Biltenu koji je u postupku izrade.

Naposljetku, najvažniji zaključak koji je izašao iz projekta je nedostatak komunikacije u lancu specijalist ─ liječnik opće prakse ─ ljekarnik te manjak zajedničkih edukacija na kojima bi svatko ukazao na probleme koji se javljaju unutar njegovog područja djelovanja, a što se naposljetku odražava na pacijenta.

Benzodiazepini su i dalje jedna od najpropisivanijih skupina lijekova. Njihova potrošnja u konstantnom je porastu kako u Republici Hrvatskoj, tako i u drugim državama. Dokazi o njihovoj koristi kod dugotrajnog liječenja i dalje su vrlo oskudni, a još uvijek su u širokoj i dugotrajnoj primjeni. Kako bi se reducirali problemi neracionalne potrošnje i posljedičnog stvaranja ovisnosti, potrebna je odrješitost i multidisciplinarni pristup svih zdravstvenih djelatnika uključenih u skrb o pacijentu.

Literatura

1. Ivančan V, Makar-Aušperger K, Bilušić M, Lovrenčić-Huzjan A, Herceg M. Živčani sustav. U: Francetić I i sur. Farmakoterapijski priručnik. Medicinska naklada; 2015, str. 665-675.
2. Katzung BG, Trevor AJ. Basic and Clinical Pharmacology. McGraw-Hill Education; 2015, str. 369-376.
3. Mimica N, Folnegović-Šmalc V, Uzun S, Rušinović M. Benzodiazepini: za i protiv. MEDICUS 2002;11:183-188.
4. Council for Evidence-Based Psychiatry (CEP): World benzodiazepine awareness day. Dostupno na: http://cepuk.org/2017/06/11/world-benzodiazepine-awareness-day-11th-july/. Pristupljeno 29.6.2019.
5. Hrvatska agencija za lijekove i medicinske proizvode (HALMED): Potrošnja lijekova u Hrvatskoj od 2013. do 2017. godine. Dostupno na: http://www.halmed.hr/fdsak3jnFsk1Kfa/publikacije/Potrosnja-lijekova-u-Hrvatskoj-2013-2017.pdf. Pristupljeno 29.6.2019.
6. Guina J, Merrill B. Benzodiazepines I: Upping the Care on Downers: The Evidence of Risks, Benefits and Alternatives. J Clin Med 2018;7(2):17.
7. Fernandez Garcia MA, Labry Lima AO, Ferrer Lopez I, Bermudez-Tamayo C. Analysis of changes in trend sin the consumption rates of benzodiazepines and benzodiazepine-related drugs. J Pharm Polici Pract 2018;11:1.
8. Cunningham CM, Hanleg GE, Morgan S. Patterns in the use of benzodiazepine in British Columbia: examining the impact of increasing research and guideline cautions agains long-term use. Health Policy, 2010;97(2-3):122-9.
9. Sonnenberg CM, Bierman EJ, Deeg DJ, Comijs HC, van Tilburg W, Beekman AT. Ten-year trends in benzodiazepine use in the Dutch population. Soc Psychiatry Psychiatry Epidemiol 2012;47(2):293-301.
10. Donoghue J, Lader M. Usage of benzodiazepines: A review. Int J Psychiatr Clin Pract 2010;14:2.
11. Faccini M, Leone R, Pajusco B i sur. Lormetazepam addiction: dana analysis from an Italian medical unit for addiction. Risk Management and Healthcare policy 2012;5:43-48.