Uvod

Antraciklini su široko primjenjivi citostatici koji se koriste u liječenju solidnih tumora i hematoloških malignih bolesti. Primjenjuju se u liječenju karcinoma dojke, endometrija, jajnika, štitnjače, jednjaka, želuca, jetre, pluća, mokraćnog mjehura, sarkoma, limfoma, leukemija i multiplog mijeloma. Ubrajaju se u antitumorske antibiotike, a predstavljaju prirodne produkte izolirane iz bakterije roda Stremptomyces peucetius. Njihovi prvi predstavnici su daunorubicin i doksorubicin koji su otkriveni 1960., odnosno 1970. godine. Citotoksični učinak ostvaruju ugradnjom između parova baza dvostrukih lanaca DNA, onemogućujući njezinu sintezu, inhibiraju topoizomerazu II (Top2 enzim) te dovode do oštećenja putem slobodnih radikala.

Međutim, klinička korist antraciklina je ograničena zbog kardiotoksičnosti, a rizik raste porastom kumulativne doze. Rizični faktori povećane kardiotoksičnost su kumulativna doza doksorubicina veća od 550 mg/m², konkomitantna primjena drugih kardiotoksičnih citostatika (paklitaksel, ciklofosfamid), sekvencijska primjena trastuzumaba, prethodna iradijacija medijastinuma, životna dob veća od 65 godina i anamneza kardiovaskularnih bolesti.

Akutna i kronična kardiotoksičnost

Kardiotoksičnost inducirana antraciklinima može se očitovati u obliku rane akutne/subakutne ili kasne odgođene, odnosno kronične toksičnosti.

Akutna toksičnost može se javiti u bilo kojem trenutku liječenja i unutar tjedan nakon završetka liječenja, a često se prezentira promjenama u QRS kompleksu, aritmijama (najčešće fibrilacijom atrija), AV blokom (Mobitz II, kompletnim AV blokom), hipotenzijom te rijetko perikarditis-miokarditis sindromom. Akutna toksičnost nije česta, javlja se u oko 3% slučajeva, rijetko je od kliničkog značaja, u pravilu je reverzibilna i ne zahtjeva prekid liječenja antraciklinima. Njezina pojavnost može se smanjiti primjenom sporije infuzije.    

Kronična toksičnost je najčešći tip antraciklinskog oštećenja, obično nastaje unutar jedne godine, s pikom nastajanja od 1-3 mjeseca do jedne godine nakon aplikacije lijeka. Nerijetko se može javiti i nekoliko godina po završetku liječenja. Kronična kardiomiopatija u pravilu počinje kao asimptomatska dijastolička ili sistolička disfunkcija, sa smanjenom istisnom funkcijom lijevog ventrikula - LVEF (engl. left ventricular ejection fraction) ili kliničkom slikom kongestivnog srčanog zatajenja što predstavlja najteži oblik antraciklinske kardiotoksičnosti, a u korelaciji je s kumulativnom dozom lijeka. Rizik za razvoj kronične toksičnosti je veći u pacijenata s anamnezom koronarne arterijske bolesti, hipertenzijom, dijabetesom i starijom životnom dobi.

Tablica 1. Incidencija kongestivnog srčanog zatajenja i kumulativne doze doksorubicina

Kumulativna doza doksorubicina (mg/m2)	Incidencija kongestivnog zatajenja srca %
300	1-2
400	3-5
450	5-8
500	6-20
700	18-48
Kumulativna doza epirubicina (mg/m2)
> 900	0,9-11,4
Kumulativna doza liposomalnog doksorubicina
> 900	2

Mehanizam nastanka kardiotoksičnosti

Mehanizam nastanka miokardiotoksičnosti je multifaktorijalan. Smatra se da produkcija toksičnih, oksidativnih slobodnih radikala uzrokuje lipidnu peroksidaciju membrana miocita, pri čemu dolazi do vakuolizacije, ireverzibilnog oštećenja i zamjene miocita fibroznim tkivom. U stanicama karcinoma, vežući se za Top2 enzim u formu Top2-doksorubicin–DNA, dolazi do cijepanja kompleksa i stanične smrti. Postoje dva Top2 enzima - alfa i beta. Top2-alfa je poznati marker stanične proliferacije i njegova prekomjerna ekspresija izražena je u tumorima, ali ne i u zdravim tkivima, na čemu počiva antitumorski učinak doksorubicina. Kardiomiociti pokazuju ekspresiji Top2-beta, ali ne i alfa, a doksorubicin ulazeći u interakciju s oba enzima dovodi do kardiotoksičnosti.

Kako izbjeći kardiotoksičnost?

Prevencija kardiotoksičnosti uključuje limitirajuću kumulativnu dozu, infuzijsku aplikaciju lijeka u odnosu na bolus aplikaciju, korištenje manje toksičnih antraciklinskih analoga (idarubicin, epirubicin), primjenu liposomalnog doksorubicina, upotrebu kardioprotektiva kao što je dekstrazoksan, beta blokatora i ACE inhibitora. Maksimalna kumulativna doza doksorubicina ili daunorubicina je 450-500 mg/m², a maksimalna kumulativna doza epirubicina je 800-900 mg/m². Dekstrazoksan je etilenediamintetraacilna kiselina (EDTA) koji može prevenirati antraciklinsko oštećenje vežući željezo važno za lipidnu peroksidaciju. Prema ASCO smjernicama preporučuje se primjena dekstrazoksana (nije odobren u Republici Hrvatskoj – op. aut.) u pacijenata s metastatskom bolesti koji su primili kumulativnu dozu doksorubicina ≥ 300 mg/m², kod kojih se namjerava nastavak liječenje antraciklinima. Korist od primjene beta-blokatora (karvedilol) i ACE inhibitora je nejasna, njihova profilaktička primjena moguća je kod visoko rizičnih bolesnika.

Meta analiza je pokazala da primjena liposomalnog doksorubicina u usporedbi sa standardnim signifikantno snižava rizik kliničke i subkliničke kardiotoksičnosti (relativni rizik RR 0.31). Ukoliko se primjenjuje pegilirani liposomalni doksorubicin (PLD), rutinsko praćenje LVEF nije potrebno, osim ako postoje rizični faktori. Liposomalni doksorubicin (Myocet Pliva) indiciran je u prvoj liniji liječenja metastatskog karcinoma dojke u kombinaciji s ciklofosfamidom. Preporučena doza je 60-75 mg/m². Analizom kardiotoksičnosti u više kliničkih ispitivanja pokazalo se statistički značajno smanjenje srčanih događaja u bolesnika liječenih Myocetom u usporedbi s bolesnicima liječenim standardnim doksorubicinom u istoj dozi. Meta analiza pokazala je i statistički značajnu nižu stopu kliničkog zatajenja srca (RR 0.38, p<0.0001). Kumulativna doza Myoceta je 1260 mg/m².

Praćenje pacijenata liječenih antraciklinima

Tijekom liječenja antraciklinima kardijalna funkcija mora se monitorirati prije, za vrijeme i poslije liječenja antraciklinima zbog detekcije subkliničkog kardijalnog oštećenja. Monitoring uključuje elektrokardiografiju, ehokardiografiju (LVEF), radionuklidnu angiografiju – ventrikulografiju (RVG) kojom se mjeri ostatna funkcija lijevog ventrikula koristeći prvi prolaz ili MUGA scan (equilibrium multigated blood pool imagine ) te ev. biopsiju miokarda. Prema preporukama American Heart Association/American College of Cardiology (AHA/ACC) i American Society for Nuclear Cardiology i American Society for Echocardiolography (ASE), ne postoji konsenzus treba li svim bolesnicima kojima će se primjenjivati antraciklini bazična procjena LVEF-a. Prema nekim onkolozima, u premenopauzalnih žena, bez poznatih kardijalnih rizičnih faktora, kojima je indicirana adjuvantna primjena doksorubicina u liječenju HER2 negativnog karcinoma dojke ne indicira se rutinsko određivanje LVEF-a. Pristup nije široko primjenjiv, a klinička praksa je različita. Većina kardiologa ipak predlaže bazični ehokardiogram ili RVG za sve bolesnike koji će primati antracikline, uz češće monitoriranje tijekom njihove primjene, uz sekundarnu evaluaciju LVEF pri kumulativnoj dozi doksorubicina većoj od 300 mg/m².

Kod pacijenata s normalnom bazičnom vrijednosti LVEF≥50% preporuča se sekundarna evaluacija LVEF-a poslije kumulativne doze doksorubicina od 250-300 mg/m², zatim nakon 400 mg/m² kod pacijenata s rizičnim faktorima, odnosno nakon 450 mg/m² u odsutnosti rizičnih faktora. Prekid liječenja indiciran je ukoliko je došlo do apsolutnog smanjenja u LVEF≥10% (EF jedinica), uz smanjenje razine LVEF≤50%. Kod pacijenata sa smanjenom bazičnom vrijednosti LVEF>30% i  <50%, ukoliko se primjenjuju antraciklini, evaluacija bi trebala biti prije svakog ciklusa, uz prekid liječenja ako bi došlo do pada LVEF≤30%.

Literatura

1. Singal PK, Iliskovic N. Doxorubicin-induced cardiomyopathy. 1998 Sep 24;339(13):900-5.

2. Floyd JMJ, Berg S. Cardiotoxicity of anthracycline-like chemotherapy agents. In: Drews REPD, Gottlieb SS, editors. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate; (accessed September 7, 2016)

3. European Medicines Agency. Myocet. (http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000297/human_med_000916.jsp&mid=WC0b01ac058001d124)

4. Zamarano JL, Lancellothi P, Rodriquez D, Aboyans V, et al. 2016 ESC Position Paper on cancer treatmens and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ECS Committee for Practice Guidelines: The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart Journal. 2016 Sep 21;37(36):2768-2801

5. Pfeffer B, Tziros C, Katz RJ. Current concept of Anthracycline cardiotoxicity: pathogenesis, diagnosis and prevention. Br J Cardio. 2009;16:85-89.

6. DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA. eds. Cancer Principles & Practice of Oncology. 9th ed. Philadelphia, Pennsylvania: Wolters Kluwer/ Lippincott, Williams & Wilkins; 2011.; 406-409.

7. van Dalen EC, Caron HN, Dickinson HO, Kremer LC. Cardioprotective interventions for cancer patients receiving anthracyclines. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jun 15;(6):CD003917. doi: 10.1002/14651858.CD003917.pub4.