Sažetak

Nacionalne agencije putem svojih web portala pružaju zdravstvenim djelatnicima odobrene i aktualne informacije o lijekovima kao što su Sažetci opisa svojstava lijeka (engl. Summary of Product's Characteristics (SPC)), Upute o lijeku i mjere minimizacije rizika (npr. pisma zdravstvenim radnicima).

Prema preporukama Svjetske zdravstvene organizacije, agencije za lijekove osnovane su u većini država svijeta, a na tlu Europske Unije (EU) postoji i krovna Europska agencije za lijekove (engl. European Medicines Agency, EMA).

Osim za davanje odobrenja za stavljanje lijekova u promet, agencije usko surađuju s nositeljima odobrenja za stavljanje lijekova u promet i u sklopu farmakovigilancijskog sustava. Praćenje sigurnosnog profila lijekova provode i agencije i nositelji odobrenja tijekom kliničkih ispitivanja i postmarketinške faze, a informacije međusobno izmjenjuju.

Agencije i nositelji odobrenja izmjenjuju podatke o važnim pojedinačnim prijavama sumnji na nuspojave, ali i periodičke sinteze svih podataka prikupljenih u određenom vremenskom razdoblju. Nositelj odobrenja dužan je pisati i predavati periodička izvješća o neškodljivosti lijeka (engl. Periodic Safety Update Report (PSUR)) što se unutar EU odvija prema zadanom rasporedu pa su EMA-i na taj način pri ocjeni PSUR-eva dostupne sve najnovije prikupljene sigurnosne informacije o pojedinom lijeku.

Nacionalne agencije i EMA, koje predstavlja Povjerenstvo za ocjenu rizika na području farmakovigilancije (engl. Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC)), zajednički raspravljaju o signalima i sigurnosnim pitanjima vezanima uz omjer koristi i rizika primjene lijeka ili skupine lijekova, što ponekad uključuje i arbitražne postupke (referrals) koji služe usuglašavanju o nužnim mjerama koje će biti poduzete u svim zemljama članicama jednako (npr. promjena informacija o lijeku).

Nacionalne agencije putem svojih web portala pružaju zdravstvenim djelatnicima odobrene i aktualne informacije o lijekovima kao što su Sažetci opisa svojstava lijeka (engl. Summary of Product's Characteristics (SPC)), Upute o lijeku i mjere minimizacije rizika (npr. pisma zdravstvenim radnicima).

Inspekcije na području farmakovigilancije koje provode agencije nad nositeljima odobrenja inspiciraju prostore, dokumentaciju, arhivu, Glavni spis o farmakovigilancijskom sustavu (engl. Pharmacovigilance System Master File (PSMF)) i ispunjavanje obveza odgovornih osoba nositelja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet za farmakovigilanciju.

Uvod

Zakonski, i državna regulatorna tijela i nositelji odobrenja za stavljanje lijeka na tržište odgovorni su za sigurnost pacijenata, odnosno sigurnu primjenu medicinskih proizvoda. Obje strane dužne su održavati farmakovigilancijski sustav, izmjenjivati podatke, te, ukoliko je potrebno, poduzeti odgovarajuće mjere kako bi se zaštitili pacijenti. Svjetska zdravstvena organizacija (SZO, tj. engl. World Health Organization (WHO)) preporučila je da svaka država mora osnovati Agenciju za lijekove.

U daljnjem tekstu opisane su neke od djelatnosti agencija za lijekove, te međusobna suradnja agencija, kao i suradnja agencija sa zdravstvenim djelatnicima i nositeljima odobrenja koje su uspostavljene unutar Europske Unije (EU) kako bi se na što bolji način sačuvala i održala sigurnost pacijenata.

Postupci odobravanja lijekova u EU

U regulatornom okruženju EU postoje četiri postupka kojima lijek može dobiti odobrenje za stavljanje u promet:

• centralizirani postupak (CP): stručnu znanstvenu ocjenu dokumentacije o lijeku provodi Europska agencija za lijekove (engl. European Medicines Agency (EMA)), a odobrenje za stavljanje lijeka u promet daje Europska komisija (EK) te ono vrijedi za sve zemlje članice EU;
• nacionalni postupak: podnositelj zahtjeva želi lijek staviti u promet samo u jednoj državi članici;
• decentralizirani postupak (DCP): postupak davanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet istovremeno započinje u referentnoj i u drugim državama članicama EU koje sudjeluju u postupku;
• postupak međusobnog priznavanja (MRP): davanje odobrenja za stavljanje u promet lijeka započinje nakon što je lijek već odobren u referentnoj državi članici, a prema odabiru nositelja odobrenja, u postupak se uključuju i druge države članice EU.

Međuvladino tijelo Heads of Medicines Agencies (HMA) odgovorno je za regulaciju medicinskih proizvoda na području Europskog gospodarskog područja. HMA surađuje s EMA-om i Europskom komisijom (engl. European Commission (EC)). Koordinacijska grupa za postupak međusobnog priznavanja i decentralizirani postupak za humane lijekove (engl. The Co-ordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human (CMDh)) je tijelo HMA-e zaduženo za pitanja koja se odnose na davanje odobrenja za stavljanje u promet lijeka u dvije ili više država članica EU, u skladu s MRP ili DCP.

Europska agencija za lijekove

EMA (slika 1) je središnja agencija EU čija je osnovna zadaća štititi zdravlje ljudi (i životinja) u zemljama članicama EU, te u zemljama Europskog gospodarskog područja (engl. European Economic Area,EEA).

S radom je započela 1995. godine kako bi harmonizirala rad postojećih nacionalnih medicinskih regulatornih tijela. EMA je odgovorna za stvaranje zakonskih okvira i jasnih smjernica za dobru farmakovigilancijsku praksu na području EEA, znanstvenu procjenu, te nadgledanje i praćenje sigurnosti lijekova i medicinskih proizvoda koji su u prometu na području EU; ona nadgleda razvoj medicinskih proizvoda, daje odobrenje za stavljanje lijeka u promet, prati sigurnost lijekova tijekom njihovog životnog ciklusa, te zdravstvenim djelatnicima i pacijentima pruža bitne informacije o medicinskim proizvodima. U prvih 20 godina rada EMA je odobrila stavljanje na tržište EEA 975 humanih (i 188 veterinarskih) medicinskih proizvoda. Za provođenje aktivnosti vezanih uz medicinske proizvode odgovorna su povjerenstva EMA-e prikazana u tablici 1.

Tablica 1: Povjerenstva i koordinacijske grupe EMA-e

Naziv	Kratica i naziv na engleskom	Djelokrug
Povjerenstvo za ocjenu rizika na području farmakovigilancije	PRAC - Pharmacovigilance Risk assessment Committee	Procjena i praćenje sigurnosnih pitanja vezanih uz humane lijekove Donosi mišljenje u arbitražnim postupcima* te preporuke za lijekove odobrene CP-om koje potom razmatra CHMP Donosi preporuke za korištenje lijekova u zemljama članicama EU koje se potom prosljeđuju CMDh-u
Povjerenstvo za humane lijekove	CHMP - Committee for Medicinal Products for Human Use	Priprema mišljenja o pitanjima vezanim uz lijekove za primjenu kod ljudi
Povjerenstvo za lijekove za naprednu terapiju	CAT - The Committee for Advanced Therapies	Procjena kvalitete, sigurnosti i učinkovitosti lijekova za naprednu terapiju (lijek za ljude koji se temelji na genskoj terapiji, terapiji somatskim stanicama ili tkivnom inženjerstvu) Prati znanstveni razvoj lijekova za naprednu terapiju
Povjerenstvo za medicinske proizvode za rijetke i teške bolesti	COMP - Committee for Orphan Medicinal Products	Procjenjuje pripada li lijek u skupinu medicinskih proizvoda razvijenih u svrhu dijagnoze, prevencije ili liječenja rijetkih i teških bolesti (u EU bolest se definira kao rijetka ukoliko se pojavljuje u manje od 5 na 10,000 ljudi diljem EU)
Povjerenstvo za pedijatriju	PDCO - Paediatric Committee	Procjena sadržaja plana za istraživanje lijekova u djece
Povjerenstvo za biljne lijekove	HMPC - Committee on Herbal Medicinal Products	Priprema mišljenja o pitanjima vezanim uz biljne lijekove
Povjerenstvo za medicinske proizvode za veterinarsku primjenu	CVMP - Committee for Medicinal Products for Veterinary Use	Priprema mišljenja o pitanjima vezanim uz lijekove za primjenu kod životinja

*Arbitražni postupak (engl. referral) je postupak koji se pokreće na razini EU kao postupak rješavanja neslaganja država članica oko važnih pitanja vezanih uz odobrenje nekog lijeka, kao što su npr. pitanja sigurnosti ili omjera koristi i rizika lijeka.

Kako bismo pobliže objasnili jedan od načina djelovanja EMA-e, izdvajamo primjer EMA-ine preporuke za izmjenu dokumentacije o lijeku. U svibnju 2015. godine PRAC je objavio ocjenu sigurnosnog signala i preporuku za izmjenu dokumentacije o leflunomidu, lijeku indiciranom za reumatoidni artritis. Analizirajući rezultate iz kliničkih studija, te na temelju zaprimljenih nuspojava i rezultata literaturne pretrage, PRAC je procijenio da leflunomid može izazvati kolitis. PRAC-ova preporuka glasila je da u roku od 2 mjeseca svi nositelji odobrenja za stavljanje leflunomida u promet na području EU i EEA dodaju kolitis kao moguću nuspojavu u dokumentaciji o lijeku. Budući da se radi o zakonskoj akciji, a leflunomid je na području Europe stavljen u promet putem centraliziranog postupka, PRAC je o ovom zaključku obavijestio i CHMP koje se složilo s navedenom preporukom. Način donošenja odluka o sigurnosti primjene lijekova na razini EU prikazan je na slici 2.

Od svibnja 2015. godine na internetskim stranicama EMA-e objavljuju se preporuke na engleskom jeziku i prijevodi preporuka na sve službene jezike država članica EU. EMA preporuke i prijevode objavljuje otprilike tri tjedna nakon završetka sjednice PRAC-a. Hrvatski prijevod preporuka, počevši od sjednice PRAC-a iz svibnja 2015. godine, objavljuje se i na internetskim stranicama Hrvatske agencije za lijekove i medicinske proizvode (HALMED-a), istovremeno s preporukama na engleskom jeziku.

Aktivnosti kojima se EMA ne bavi uključuju: evaluiranje početnih odobrenja za stavljanje svih lijekova u promet u EU, zahtjeve za autorizacijom kliničkih studija, provođenje istraživanja ili razvoja lijekova, donošenje odluka o cijeni ili dostupnosti lijekova, razvoj smjernica za liječenje, razvijanje zakona koji se tiču lijekova, te izdavanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet.

Nacionalne agencije u EU (na primjeru HALMED-a)

Agencije su dužne javnosti učiniti dostupnima sve podatke vezane za lijekove i medicinske proizvode koji su od važnosti za javnost.

Uloga  nacionalnih agencija za lijekova u sustavu farmakovigilancije je osiguravanje da se aktivnosti provode u skladu s EU standardima. To uključuje i nadzor nad aktivnostima i sustavima sponzora kliničkih ispitivanja te nositelja odobrenja za stavljanje lijekova u promet vezanim za farmakovigilanciju, koje se provode na njihovom teritoriju. Agencije su također dužne javnosti učiniti dostupnima sve podatke vezane za lijekove i medicinske proizvode koji su od važnosti za javnost – poput novih saznanja o rizicima vezanim za neki lijek ili skupinu lijekova.

HALMED je osnovan 1. listopada 2003. godine kao pravni slijednik Hrvatskog zavoda za kontrolu lijekova i Hrvatskog zavoda za kontrolu imunobioloških preparata, ali s puno širim djelokrugom rada koji od 2005. godine obuhvaća i praćenje nuspojava (slika 3). Osnivač Agencije je Republika Hrvatska (RH), a nadzor nad zakonitošću rada Agencije obavlja Ministarstvo zdravstva.

Farmakovigilancijska djelatnost nacionalne agencije, a tako i HALMED-a, obuhvaća sljedeće aktivnosti:

• davanje stručne ocjene o kakvoći, djelotvornosti i sigurnosti primjene lijeka,
• analiziranje i ocjenjivanje nuspojava i sigurnosti dobrovoljaca u kliničkim ispitivanjima,
• praćenje nuspojava i neispravnosti lijekova u svakodnevnoj praksi,
• obavljanje poslova informiranja o lijekovima, provođenje javno edukativnih kampanja, te
• provođenje inspekcijskog nadzora nad farmakovigilancijskim sustavom.

Agencija na svojim internetskim stranicama redovno objavljuje nove podatke o sigurnoj primjeni lijekova (kao u prethodno navedenom primjeru leflunomida) te odobrene mjere minimizacije rizika i pisma zdravstvenim radnicima.

Edukativne aktivnosti o načinima provođenja dobre farmakovigilancijske prakse namijenjene zdravstvenim radnicima i/ili pacijentima također su u djelokrugu agencije. Dovoljan razlog tomu jest što se broj nuspojava lijekova, kao i njihovih smrtnih ishoda, može smanjiti ranim otkrivanjem problema vezanih uz sigurnost primjene lijekova i racionalnim propisivanjem, a krajnji je cilj osigurati dostupnost sigurnih i djelotvornih lijekova pacijentima u svakodnevnoj zdravstvenoj praksi. Tako je npr. HALMED izdao brošuru o sigurnoj primjeni lijekova koja je svojevrstan vodič, poticaj i pomoć zdravstvenim radnicima pri uključivanju u farmakovigilancijski proces.

HALMED također objavljuje godišnje izvješće o nuspojavama, statistički dokument u kojem su sažete i analizirane nuspojave zaprimljene s područja RH. Daje se pregled najvažnijih sigurnosnih regulatornih mjera poduzetih u toj godini i prikazuju sljedeći podaci:

• ukupan broj i izvori zaprimljenih nuspojava,
• porijeklo prijava prema vrsti zdravstvene prakse i županijama,
• broj nuspojava prema anatomsko-terapijsko-kemijskim (ATK) skupinama lijekova,
• spol i dob pacijenata koji su doživjeli nuspojavu,
• vrste nuspojava (očekivane ili neočekivane),
• najčešće pojedinačne prijavljene nuspojave
• te druge razne specifičnosti – dostupni podaci o genskom testiranju, prijavljenoj istovremenoj primjeni više lijekova, ozbiljnosti i ishodima nuspojava, podjeli nuspojava prema organskim sustavima.

Nacionalne agencije usko surađuju sa zdravstvenim djelatnicima, drugim Agencijama za lijekove, te s nositeljima odobrenja.

Suradnja agencija za lijekove sa zdravstvenim djelatnicima i pacijentima

Suradnja s pacijentima i korisnicima te njihovim udrugama donosi iskustvo iz stvarnog života (engl. real-life experience), pridonosi učinkovitijoj i ciljanoj komunikaciji prema pacijentima i korisnicima kako bi se podržala njihova uloga u sigurnoj i racionalnoj primjeni lijekova.

Pružanje točnih i najnovijih podataka o lijekovima putem baze lijekova i medicinskih proizvoda jedan je od ciljeva nacionalne agencije. HALMED kao hrvatska nacionalna agencija provodi komunikaciju prema zdravstvenim djelatnicima i pacijentima, a HALMED-ova internetska stranica jedan je od alata putem kojeg se ta komunikacija provodi. Dio namijenjen zdravstvenim djelatnicima sadrži bazu lijekova te bazu medicinskih proizvoda. Baza lijekova sadrži odobrene i trenutno važeće Sažetke opisa svojstava lijeka i Upute o lijeku u pdf obliku. Također, vrijedan izvor informacija predstavlja dio o novostima o sigurnoj primjeni lijekova. To uključuje novosti iz PRAC-a, najčešće najnovije podatke o arbitražnim postupcima, tzv. referralima.

U dijelu namijenjenom zdravstvenim djelatnicima nalazi se i uputa za prijavu nuspojava, popis lijekova koji su pod dodatnim praćenjem u EU, pregled odobrenih pisama zdravstvenim radnicima, te drugih mjera minimizacije rizika.

Za pacijente su objavljene i javno dostupne Upute o lijekovima, upute za prijavu nuspojava te ostale informacije i edukativni materijali o sigurnoj primjeni lijekova.

Svaka komunikacija farmaceutske industrije, tj. nositelja odobrenja za stavljanje lijeka na tržište, prema zdravstvenim djelatnicima, koja se provodi putem pisama o novim važnim sigurnosnim informacijama o lijekovima, najprije je odobrena od strane agencije. Takva ciljana komunikacija ima svrhu edukacije i smanjivanja rizika primjene lijekova. Posebno se potiče dvosmjerna komunikacija putem obrazaca za postavljanje pitanja, a postoji i mogućnost primanja obavijesti putem elektroničke pošte (newsletter).

Radionice i edukacije o regulativi lijekova i farmakovigilanciji koje HALMED kontinuirano provodi također predstavljaju bitan dio komunikacije i interakcije sa zdravstvenim radnicima. Popis edukacija i događanja može se naći na HALMED-ovoj internetskoj stranici pod rubrikom „Novosti i edukacije“.

Kolaboracija EMA-e i zdravstvenih djelatnika seže još od osnutka EMA-e, od 1995., pa sve do danas obuhvaća različite aspekte komunikacije. Glavni cilj te interakcije je dobivanje podataka iz kliničke prakse (engl. real-world experience) kako bi se osigurala što sigurnija i racionalnija primjena lijekova. Zdravstveni djelatnici sudjeluju u radu vijeća, radnih skupina te savjetodavnih tijela (engl. advisory groups). Prva radionica s organizacijama zdravstvenih djelatnika održana je 2006., a iste je godine ustanovljena radna skupina. Nekoliko godina kasnije, u prosincu 2011., EMA je objavila područje djelovanja za interakciju sa zdravstvenim djelatnicima (engl. Framework for interaction between the European Medicines Agency and healthcare professionals). Područje djelovanja opisuje način i uvjete te interakcije te teži:

• osigurati podršku Agenciji u procjeni najbolje nezavisne ekspertize vezane uz lijekove;
• učinkovitiju i ciljanu komunikaciju sa zdravstvenim djelatnicima i
• ojačati razumijevanje uloge mreže europske regulative za lijekove.

Radno tijelo za interakciju sa zdravstvenim djelatnicima (engl. Healthcare Professional Working Party, HCPWP) osnovano je 2013. i predstavlja platformu za razmjenu informacija i raspravu pitanja od zajedničkog interesa za agenciju i zdravstvene djelatnike.

Suradnja s pacijentima i korisnicima te njihovim udrugama donosi iskustvo iz stvarnog života (engl. real-life experience), pridonosi učinkovitijoj i ciljanoj komunikaciji prema pacijentima i korisnicima kako bi se podržala njihova uloga u sigurnoj i racionalnoj primjeni lijekova. Zanimljivo je napomenuti da su predstavnici zdravstvenih radnika, te predstavnici udruga pacijenata uključeni u aktivnosti radnih tijela i povjerenstava Agencije kao na primjer: Povjerenstvo za medicinske proizvode za rijetke i teške bolesti, Povjerenstvo za pedijatriju, Povjerenstvo za lijekove za naprednu terapiju te Povjerenstvo za ocjenu rizika na području farmakovigilancije.

EMA također na svojoj Internet stranici objavljuje tzv. European public assessment report (EPAR) za svaki lijek koji je dobio odobrenje za stavljanje u promet centraliziranim postupkom od strane Europske komisije, nakon ocjene dokumentacije od strane CHMP-a. EPAR sadrži javno dostupne informacije o lijekovima uključujući način kako je lijek ocjenjivan te razloge na temelju kojih je prihvaćen ili odbijen. Kao dio EPAR-a EMA objavljuje i sažetak o lijeku pisan na korisniku jasan i razumljiv način (engl. „public –friendly“) u obliku formata pitanje-odgovor.

Suradnja agencija unutar EU

Jedan od ishoda zajedničke ocjene PSUR-a može biti promjena informacija o lijeku (Sažetak opisa svojstava lijeka i Upute o lijeku) koju su dužni slijediti svi nositelji odobrenja tog lijeka.

Suradnja svih nacionalnih agencija u EU i EMA-e kojom se rješavaju sigurnosna pitanja vezana uz omjer koristi/rizika primjene lijeka ili skupine lijekova provodi se kroz arbitražni postupak (engl. referral). U referralu, dakle, EMA, odnosno PRAC, vodi znanstvenu procjenu lijeka u ime EU, a preporuke koje se donesu nakon završenog postupka predstavljaju ujednačen stav svih agencija na području EU – ishod referrala tako je usuglašen, a akcije poduzete nakon njega harmonizirane diljem EU. Ovakav arbitražni postupak može se započeti na inicijativu EK, nacionalne agencije neke zemlje članice ili nekog nositelja odobrenja. Naposljetku, EK donosi završnu odluku prema EMA-inim preporukama, a sve zemlje članice implementiraju usuglašene mjere. Postupak je sličan kao u prethodno prikazanom primjeru rješavanja sigurnosnog signala na leflunomidu.

Referral se najčešće pokreće zbog sigurnosnih pitanja koja potencijalno zahtijevaju hitne akcije, primjerice mijenjanje indikacija ili kontraindikacija lijeka, preporuka za doziranje, ili se čak razmatra i povlačenje lijeka s tržišta. Daljnji razlozi za pokretanje referrala koji su u interesu zajednice ili krajnjih korisnika, osim pitanja sigurnosti primjene lijeka ili skupine lijekova, mogu biti potaknuti i pitanjem kvalitete ili djelotvornosti lijekova. Referral se također pokreće kad se nova indikacija, novi farmaceutski oblik ili novi put primjene želi indicirati za pedijatrijsku populaciju.

Primjer suradnje agencija za lijekove predstavlja i PSUSA (od engl. PSUR Single Assessment Procedure). To je zajednička ocjena svih PSUR-eva (periodičkih izvješća o neškodljivosti lijeka) koje su podnijeli svi nositelji odobrenja za lijekove koji sadrže istu djelatnu tvar ili kombinaciju djelatnih tvari. PSUR-evi se šalju EMA-i prema sinkroniziranom rasporedu. Zajednička ocjena PSUR-eva daje se za iste lijekove različitih nositelja odobrenja odobrenih u više od jedne zemlje članice. Pomoću PSUSA-e se u okviru jednog ocjenjivanja obrađuju svi PSUR-evi koje su poslali svi nositelji odobrenja istog lijeka, te se na taj se način istovremeno analiziraju svi trenutno dostupni podaci o tom lijeku. Zajedničku ocjenu PSUR-a daje PRAC ili država članica koju imenuje CMDh. Nakon analize podataka dostavljenih od strane svih nositelja odobrenja, Europska znanstvena tijela (PRAC i CHMP) te CMDh zajedno s vodećom zemljom članicom (engl. Lead Member State) donose odluku o omjeru koristi i rizika primjene lijeka. Jedan od ishoda zajedničke ocjene PSUR-a može biti promjena informacija o lijeku (Sažetak opisa svojstava lijeka i Upute o lijeku) koju su dužni slijediti svi nositelji odobrenja tog lijeka.

Potrebno je napomenuti da suradnja agencija za lijekove nije ograničena samo na one europske; EMA na razini tijela kao što su Međunarodno vijeće za harmonizaciju (engl. International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH)) surađuje s američkom Agencijom za hranu i lijekove (engl. Food and Drug Administration (FDA)) i japanskom Agencijom za lijekove i medicinske proizvode (engl. Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA)) s ciljem harmonizacije procesa na globalnoj razini.

Komunikacija agencija i nositelja odobrenja

Inspekcije mogu doći i nenajavljeno u bilo koje vrijeme, te imaju pravo uvida u sve pohranjene podatke. Stoga sva dokumentacija mora biti dostupna, kao i podatci o tome tko ju je i kada sastavio (audit trail).

Komunikacija i interakcija nositelja odobrenja (engl. Marketing authorisation holder (MAH)) i agencija za lijekove jedna je od najbitnijih zadaća obiju strana. EMA je u redovitom kontaktu s MAH-ovima putem procesa odobrenja lijekova centralnim postupkom, davanjem stručnih savjeta vezanih za istraživanje i razvoj, te savjetovanjem o sukladnosti (engl. compliance) s Europskim regulatornim zahtjevima. Za te aktivnosti EMA (kao i nacionalne agencije) naplaćuje pristojbe, koje zatim služe za financiranje svih zemalja članica koje sudjeluju u ocjeni dokumentacije i donošenju znanstvenih zaključaka. Predstavnici industrije također su uključeni u rasprave i kreiranje novih smjernica. Ta je komunikacija bitna za obje strane: industriji kako bi razumjela regulativu, a Agenciji kako bi dobila perspektivu o razvoju i proizvodnji lijekova.

Komunikacija i razmjena informacija između MAH-ova i EMA-e ide putem nekoliko kanala:

• Agencija objavljuje na svojim stranicama dnevni red i zaključke sa sastanaka svih povjerenstava i radnih grupa;
• MAH-ovi dobivaju ocjene predanih izvješća o neškodljivosti lijekova i sličnih dokumenata u kojim Agencije mogu predložiti dodavanje novih informacija u SPC i druge aktivnosti (kao što je opisano ranije u tekstu);
• inspekcija.

Jedan od glavnih zadataka Agencija za lijekove je implementacija i provođenje legislative o lijekovima putem inspekcija, što uključuje i područje farmakovigilancije. Zakonska osnova za provođenje inspekcija u Europi je Article 57, Regulation (EC) No. 726/2004 i Direktiva 2001/83/EC, te u Hrvatskoj Zakon o lijekovima, članak 193. stavka 2. u skladu sa Smjernicom o dobroj farmakovigilancijskoj praksi (GVP) Modul III – Farmakovigilancijska inspekcija (engl. Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module III – Pharmacovigilance inspections). Prema članku 111 Direktive 2010/84/EU, nadležne agencije imaju pravo provesti inspekciju prostora, dokumentacije, arhive i Glavnog spisa o farmakovigilancijskom sustavu MAH-a (PSMF) ili bilo koje druge kompanije s kojom MAH ima ugovor o obavljanju djelatnosti (outsourcing).

Inspekcije mogu biti rutinske ili potaknute sumnjom na neispunjavanje zakonskih obveza ili sigurnosti proizvoda. Neki od razloga za pokretanje izvanredne (ne-rutinske) inspekcije su:

• promjena omjera rizika i koristi određenog proizvoda,
• nepravovremeno izvještavanje o novo-identificiranim rizicima primjene lijeka,
• nepodnošenje izvještaja o sigurnosti lijeka ili dodatnih informacija koje agencije zatraže,
• neprovođenje mjera minimizacije rizika, itd.

Kako se inspekcije ne bi nepotrebno ponavljale, nacionalne agencije i EMA dijele informacije i zajednički planiraju njihovo provođenje. Rezultati inspekcija također se dostavljaju i PRAC-u i CHMP-u. S ciljem veće transparentnosti farmakovigilancije, neki dijelovi nalaza inspekcija mogu biti i javno objavljeni.

Inspekcije mogu doći i nenajavljeno u bilo koje vrijeme, te imaju pravo uvida u sve pohranjene podatke. Stoga sva dokumentacija mora biti dostupna, kao i podatci o tome tko ju je i kada sastavio (audit trail). Pored toga, inspektori mogu imati kopije dokumenta koje im je MAH proslijedio i usporediti ih s onim što se nalazi u arhivi MAH-a. Za dokumente u elektroničkom formatu bitno je da se uvijek mogu otvoriti i čitati, čak i ako se promijeni software ili hardware.

Glavni spis o farmakovigilancijskom sustavu (engl. Pharmacovigilance System Master File (PSMF)) pruža pregled farmakovigilancijskog sustava kompanije i lociran je u nekoj od zemalja EU. Ukoliko MAH ima više od jednog sustava farmakovigilancije (npr. prilikom akvizicije druge kompanije, u podružnicama koje zasebno provode farmakovigilanciju i sl.), za svaki mora imati zaseban PSMF. Odgovorna osoba za uspostavljanje i održavanje PSMF-a je Odgovorna osoba za farmakovigilanciju u EU (engl. Qualified person for pharmacovigilance (QPPV)), a PSMF mora biti dostupan nadležnoj agenciji u roku od 7 dana od zahtjeva. PSMF među ostalim sadrži i informacije kao što su telefonski brojevi lokalno odgovorne osobe za famakovigilanciju, podatci o bazama podataka kompanije, ugovore s trećim stranama, podatke o kliničkim studijama, itd. PSMF je također predmet inspekcija, a nadležno tijelo je agencija zemlje u kojoj je lociran PSMF (mora biti u EU, u zemlji u kojoj se provodi većina farmakovigilancijskih aktivnosti ili gdje je lociran QPPV). U PSMF-u se bilježe i svi glavni zaključci i nalazi inspekcija i internih i eksternih revizija.

Farmakovigilancijska inspekcija također provjerava ispunjava li lokalno odgovorna osoba za farmakovigilanciju potrebne uvjete što se tiče edukacije i radnog iskustva.

Rezultati inspekcije dostavljaju se MAH-u, koji tada ima pravo komentirati nalaze o nedostatcima ili nepravilnostima. MAH je dužan ispraviti nedostatke i pokrenuti postupak korektivno-preventivnih akcija (engl. Corrective and Preventive Action (CAPA)), istražiti zašto je do pogreške ili propusta došlo i kako će se isti spriječiti u budućnosti.

Zaključak

Osigurati sigurnu primjenu lijekova na način da se smanji šteta od nuspojava, a posebice smrtni ishodi jedan je od zajedničkih ciljeva agencija za lijekove i nositelja odobrenja. U sustavu farmakovigilancije njihova suradnja, kao i komunikacija sa zdravstvenim djelatnicima i krajnjim korisnicima, pacijentima, opsežna je i podrazumijeva razmjenu novih sigurnosnih informacija o lijekovima, procjenu PSUR-ova, odobravanje i implementaciju svih mjera minimizacije rizika. Europske nacionalne agencije surađuju pod krovnom europskom agencijom za lijekove (EMA-om) tako da su odluke i akcije harmonizirane diljem EU. Inspekcijama farmakovigilancijskog sustava agencije osiguravaju da nositelji odobrenja u pojedinoj zemlji poštuju lokalnu legislativu i provode dobru farmakovigilancijsku praksu.

Literatura

1. WHO. Medicines regulatory support. Dostupno na: http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/regulation_legislation/en/. Datum pristupa: 30.6.2016.

2. EMA. The European Medicines Agency. Dostupno na: http://www.ema.europa.eu/ema/. Datum pristupa: 24.6.2016.

3. HMA. The Heads of Medicines Agencies. Dostupno na: http://www.hma.eu/abouthma.html. Datum pristupa: 18.11.2016.

4. EMA. ‘About us’ section of EMA’s corporate website (pdf). Dostupno na: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2016/08/WC500211862.pdf. Datum pristupa: 18.11.2016.

5. HALMED. Farmakovigilancija. Dostupno na: http://www.halmed.hr/Farmakovigilancija/. Datum pristupa: 11.7.2016.

6. Zakon o lijekovima, 2013, Zagreb, Narodne novine, broj (NN/76/13). Dostupno na: http://narodne-novine.nn.hr/clanci/sluzbeni/2013_06_76_1522.html. Datum pristupa: 2.1.2017.

7. HALMED. Novosti i edukacije. Dostupno na: http://www.halmed.hr/Novosti-i-edukacije/Strucna-i-znanstvena-dogadanja/Predavanja-radionice-i-ostala-dogadanja/. Datum pristupa: 11.7.2016.

8. Leaflet-working with HCP (healthcare professionals). Dostupno na: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/partners_and_networks/general/general_content_000233.jsp&mid=WC0b01ac05800aa3c8. Datum pristupa: 15.7.2016.

9. Revised framework for interaction between the European Medicines Agency and healthcare professionals. Dostupno na: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2016/12/WC500218303.pdf  Datum pristupa: 2.1.2017.

10. Healthcare Professional Working Party (HCPWP). Dostupno na: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/partners_and_networks/general/general_content_000233.jsp&mid=WC0b01ac05800aa3c8. Datum pristupa: 2.1.2017.

11. EMA. Patients and consumers. Dostupno na: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/partners_and_networks/general/general_content_000317.jsp&mid=WC0b01ac058003500c. Datum pristupa: 09.08.2016.

12. EMA. Healthcare professionals. Dostupno na: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/partners_and_networks/general/general_content_000233.jsp&mid=WC0b01ac05800aa3c8. Datum pristupa: 21.11.2016.

13. EMA. European public assessment reports: background and context. Dostupno na: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/general/general_content_000433.jsp&mid=WC0b01ac058067fa25. Datum pristupa: 09.08.2016.

14. PSUSA (Periodic safety update report single assessments). Dostupno na: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/psusa_search.jsp&mid=WC0b01ac0580902b8d. Datum pristupa: 2.1.2017.

15. Periodički izvještaji (PSUR od eng. Periodic safety update reports). Dostupno na: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/document_listing/document_listing_000361.jsp&mid=WC0b01ac058066f910. Datum pristupa: 15.7.2016.

16. Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module III – Pharmacovigilance inspections. Dostupno na: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2014/09/WC500172400.pdf. Datum pristupa: 20.7.2016.

17. Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP) Module II – Pharmacovigilance system master file. Dostupno na: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/06/WC500129133.pdf. Datum pristupa: 20.7.2016.