Uvod

Epilepsija se pored demencije i multiple skleroze ubraja među najčešće kronične neurološke bolesti. Simptomatska epilepsija, koja prati kraniocerebralne povrede, metastatski kao i primarni tumori mozga, ali i produživanje životnog vijeka, sve je brojnija i značajnija, a liječenje predstavlja terapijski izazov.

Levetiracetam zbog svoje dobre podnošljivosti i minimalnih interakcija s drugim lijekovima koje proizlaze iz specifične farmakologije u kojoj je metabolizam neovisan o enzimskom sustavu citokroma P 450, pruža bolje mogućnosti liječenja i poboljšava kvalitetu života bolesnika.

Prikaz slučaja

Bolesnica, 51 godina stara, primljena je na odjel zbog daljnje obrade stereotipnih osjetnih senzacija koje afirmira zadnjih dvadesetak dana pred prijem.

Iste opisuje kao osjećaj “vrućine” u nosu, te potom isti osjećaj koji se ascedentno širi iz obje noge prema glavi, mora zastati zbog prijetećeg gubitka ravnoteže i mogućnosti pada. Tegobe traju oko 1-2 min, prosječno jedan puta na dan. Nije do sada gubila svijest, tegobe ne može kontrolirati, nisu povezane s određenim radnjama. Navodi i povremene glavobolje poput pritiska u području čela i u zatiljku.

Iz osobne anamneze se doznaje da je kao dijete bila zdrava. Hereditet negativan, nije imala febrilne konvulzije kao dijete, infektivne bolesti središnjeg živčanog sustava ili veće traume glave. U dobi od 19 godina u prometnoj nezgodi udarila je glavom u staklo, ali nije gubila svijest. Nakon poroda javljaju se povremene vertiginozne senzacije te je krajem 2011. obrađivana na Neurologiji u općoj bolnici. Tadašnji nalazi su pokazivali sljedeće vrijednosti: EEG je bio žarišno promijenjen lijevo sprijeda postranično, CT mozga je pokazao fokalnu atrofiju frontoparijetalno desno i frontalno lijevo, vaskularna obrada bila je u granicama normale. Od ostalih bolesti navodi da je operirala fibroadenom desne dojke prije pet godina, te kronične boli u vratnom dijelu kralježnice s iradijacijom niz obje ruke.

U neurološkom statusu kod prijema je bez žarišnog ispada. U somatskom statusu afebrilna, kardiopulmonalno kompenzirana. Učinjeni EEG bio je dizritmički promijenjen s fokusom lijevo frontotemporalno, vulnerabilan na metode provokacije. Učinjena neuroradiološka obrada - MR mozga nativno i postkontrastno pokazala je lijevo intraaksijalno infiltrativnu ekspanzivnu T2 i FLAIR hiperintenznu leziju temporoapikalno lijevo koja zahvaća donji temporalni girus, parahipokampalni girus, unkus i glavu hipokampusa te prednju polovicu hipokampalne formacije kao prednje dvije trećine inzule unutar koje se nalaze okruglaste i prstenaste zone postkontrastne imbibicije bijele tvari temporoapikalno promjera 13 mm, 8 mm te inzularno promjera 9 mm. Zone imbibicije pokazivale su blago ograničenje difuzije i odgovaraju hipercelularnim zonama. Blagi vazogeni edem bijele tvari prednjeg dijela temporalnog režnja i inzule s kompresivnim učinkom na temporalni rog, cellu mediju i frontalni rog lijeve postranične komore te lijeve cisterne ambiens s lučnom kompresijom lijevog cerebralnog pedunkla. Nalaz je diferencijalno dijagnostički uključivao prvenstveno difuzni astrocitom s malignom degeneracijom (gliomski tumor gradus II, IV ), manje vjerojatno cerebritis. Tijekom hospitalizacije učinjena je lumbalna punkcija kojim se isključila upalna etiolgija. Ordinirana je antiedematozna terapija i gastroprotekcija uz postupno uvođenje i antiepileptičke terapije – karbamazepina (CBZ). Laboratorijski nalazi, uključujući i nalaze hepatograma bili su u granicama normale. Bolesnica je upućena na Kliniku za neurokirurgiju gdje je operirana (PHD Glioblastoma gr IV ). Nakon kraćeg vremena je reoperirana zbog dehiscijencije rane, a uvedena je i antibiotska terapija. Tada je i dalje uzimala CBZ a 400mg ½ +0+ ½, a nalazi hepatograma  bili su u granicama normale. Desetak dana nakon demisije bolesnica se javlja na kontrolni pregled zbog umora, te učestalijih epi ataka unatoč uzetoj terapiji. Učinjenom kontrolnom obradom verificiraju se elevirani nalazi hepatograma: AST= 90(U/L); ALT= 205(U/L); ɣGT =191(U/L). Učinjen UZV abdomena bio je u granicama normale. U terapiju se uvodi levetiracetam(LEV) uz postupno isključivanje CBZ kroz dva tjedna.

Na kontrolnom pregledu za dva tjedna bolesnica navodi da se osjeća dobro, nije imala epileptičkih napadaja, ne navodi nuspojave prilikom zamjene terapije, kontrolni nalazi hepatograma bili su: AST= 104(U/L); ALT=155(U/L); ɣGT= 123(U/L). Potom je bolesnica započela onkološko liječenje - radioterapija i kemoterapija temozolomidom.

Kontrolni laboratorijski nalazi su u značajnom padu u odnosu na ranije; AST =26(U/L); ALT= 44(U/L); ɣGT= 46 (U/L).

Od tada je bolesnica uz terapiju levetiracetama bez epileptičkih napadaja uz uredne nalaze laboratorija i hepatograma.

Dobro je podnijela kemoterapiju i radioterapiju.

Rasprava

Zadnjih desetak godina brojne studije pokazuju prednosti levetiracetama u mono i adjuvantnoj terapiji koje uključuju učinkovitost i sigurnost primjene u liječenju epileptičkih napada u bolesnika s tumorom na mozgu.

Tumore mozga možemo podijeliti na benigne i maligne. Mogu razvijati različitu kliničku sliku što ovisi o položaju i prirodi samog tumora. Predmet ovog izlaganja su maligni – gliomski tumori.

Osim navedenih primarnih tumora na mozgu, karcinomi pluća, melanom, rak dojke, bubrega, mjehura, genitalnih organa i prostate često metastaziraju u moždano tkivo.

Opći simptomi kao što su glavobolje (naročito jutarnje) uz mučnine, povraćanje te lezija šestog kranijskog živca posljedica su povećanog intrakranijskog tlaka. Fokalni simptomi, kao što su npr. hemipareze ili afazije, povezani su sa smještajem tumora.

Epileptički napadaji su u 30 - 50% slučajeva prvi i prezentirajući simptomi tumora na mozgu, a 10 - 30% tih bolesnika imat će ponavljajuće epileptičke napadaje tijekom bolesti. Epileptički napadaji  ovise i o tipu tumora. Češće se javljaju kod gliomskih procesa („low grade“), u 65 - 90% slučajeva, te u 40% kod meningioma.

Klinička prezentacija epiletičkih napadaja ovisit će o zahvaćenoj regiji mozga. Najčešće su parcijalni elementarni ili kompleksni epileptički napadaji sa ili bez sekundarne generalizacije.

Obzirom na multidisiplinarni pristup, liječenje ovakvih bolesnika predstavlja terapijski izazov.

Prema važećim smjernicama, svi bolesnici s tumorom mozga moraju se liječiti antiepilepticima (antiepileptička terapija, AET).

Iste smjernice u prvoj liniji antiepileptika uključuju karbamazepin, fenitoin ili valproate. Nuspojave koje se javljaju tijekom liječenja ovakvih kompleksnih bolesnika čak su učestalije u usporedbi s ukupnim brojem liječenih bolesnika s epilepsijom. Međutim, uz kemoterapiju koja se najčešće koristi kod ovakvih bolesnika javljaju se velike nuspojave i opasne interakcije lijekova. Najčešće nuspojave su kognitivna oštećenja, supresija koštane srži, disfunkcija jetrenih enzima i dermatološki simptomi.

Interakcije AET i onkološke terapije mogu dovesti do neadekvatne kontrole epileptičkih napadaja ili sub terapijskog liječenja tumora. Razlog tomu je i to što najčešće korišteni AET starije generacije induciraju enzime citokroma P 450 uzrokujući brži metabolizam i niže koncentracije kemoterapeutika unutar plazme. S druge strane, kortikosteroidna terapija, kao i kemoterapeutici, inducirajući enzime P 450 sustava, smanjuju koncentraciju AET u krvi.

Istraživanja AET novije generacije koja uključuju levetiracetam, lamotrigin, okskarbazepin, lakozamid, topiramat i zonisamid, pokazala su učinkovitost i bez klinički relevantne interakcije s drugim lijekovima. Zadnjih desetak godina brojne studije pokazuju prednosti levetiracetama u mono i adjuvantnoj terapiji koje uključuju učinkovitost i sigurnost primjene u liječenju epileptičkih napada u bolesnika s tumorom na mozgu.

Pored ranije spomenutih prednosti, levetiracetam se pokazao učinkovit i u kontroli epileptičkih napadaja u perioperativnoj fazi (oko 84% bolesnika su bili bez napada), primijenjen u oralnom i intravenskom obliku. Navedeno vrijeme se odnosi na 3-4 dana prije operacije, te 48 sati do 4 tjedna postoperativno.

Novija istraživanja pokazuju ulogu levetiracetama u moduliranju i  većoj  osjetljivosti na kemoterapiju (temozolomidom) povećavanjem transkripcije histon deacetilaze 1 (HDAC1) koja onda smanjuje ekspresiju metilgvanine-DNA-metiltransferaze (MGMT). Također se pokazalo da levetiracetam ima i neuroprotektivno djelovanje vezujući slobodne radikale kisika. Na taj način smanjuje upalu te oštećenja živčanih stanica.

Zaključak

Levetiracetam bi se zbog svih navedenih prednosti mogao koristiti kao lijek prvog izbora kod bolesnika s primarnim i sekundarnim neoplazmama na mozgu.

Literatura

1. WHO and MSIF. Atlas, Multiple sclerosis resources in the world, 2008.

2. DeAngelis LM. Brain tumors. N Engl J Med 2001;344:114-23.

3. Hajnšek S. Epilepsije: klasifikacija i klinička slika. Neurol Croat 2010;59:5-21.

4. Hajnšek S, Petelin Gadže Ž. Epilepsija – najnovije mogućnosti medikamentne terapije. Medix 2014;XX:162-72.

5. Fonkem E, Bricker P, Mungall D i sur. The role of levetiracetam in treatment of seizures in brain tumor patients. Front Neurol 2013;4:153. doi: 10.3389/fneur.2013.00153