Uvod i definicije

Primjena antiepileptičke terapije u hitnoj medicini prvenstveno podrazumijeva liječenje epileptičkog statusa (ES). Prema prethodnoj klasifikaciji epilepsija predloženoj od International legaue against epilepsy (ILAE), ES je definiran prolongiranim stanjem epileptičkog napadaja ili povezivanjem dvaju ili više napadaja bez remisije u trajanju dužem od 30 minuta.

Nova definicija ILAE je više konceptualna i naglašava da je ES zapravo neefikasnost mehanizama odgovornih za zaustavljanje napadaja koja rezultira kontinuiranom epileptičkom aktivnošću i time stvara visoki rizik od oštećenja ili smrti neurona i neuronske mreže, proporcionalno tipu i duljini trajanja ES-a. Ovim se pomiče definirana vremenska granica ES-a na svega nekoliko minuta, pogotovo kada se radi o generaliziranom konvulzivnom epileptičkom statusu kao najdramatičnijem stanju koje zahtijeva hitno i „agresivno“ interventno zbrinjavanje (1 – 3).

Podjele epileptičkog statusa

Prema elektrokliničkom razmatranju, osnovna podjela ES-a je na fokalni i generalizirani, potom na konvulzivni i nekonvulzivni, miokloni i atonički. U razmatranju ILAE je i novi dijagnostički klasifikacijski sustav temeljen na četiri bitna određenja:

1) semiologija ES-a s naglaskom na važnost motoričkih manifestacija i poremećaja svijesti

2) etiologija ES-a

3) elektroencefalografske karakteristike i dinamika

4) podjela prema dobnim skupinama; neonatalna dob, predškolska i školska dob, adolescenti i mlađa odrasla dob te starija dob (4, 5).

Epidemiologija

Većina višegodišnjih retrospektivnih studija istraživanja prevalencije, incidencije i mortaliteta usklađena je prema starijim definicijama ES-a. Učestalost ES-a u svijetu je od 7 – 41 na 100.000 osoba godišnje. Pojavnost je veća u siromašnim zemljama te zemljama s nižim standardom. Gotovo polovica ES-a su konvulzivni. Više od polovice ES-a nema ranije postavljenu dijagnozu epilepsije, a jedna trećina osoba s dijagnosticiranom epilepsijom neadekvatno primjenjuje antiepileptike (6 – 8). U djece do godine dana te osoba starijih od 60 godina incidencija ES-a je značajno veća nego u ostaloj populaciji (9). 10% osoba s epilepsijom starijih od 60 godina i 20% mlađih od godinu dana barem jednom dožive ES (10).

Etiologija

Najčešći etiološki čimbenici su akutne bolesti i poremećaji; infektivne bolesti s afekcijom ili bez afekcije živčanog sustava, kraniocerebralne ozljede, moždani udari i intrakranijska krvarenja, akutni metabolički i elektrolitski disbalansi, akutna opita stanja, hipoksije mozga i dr. Kronični etiološki poremećaji i bolesti s ili bez patološkog moždanog supstrata su: tumori mozga, hipertenzivne i tokso-metaboličke encefalopatije, etilizam te primjena lijekova koji spuštaju antikonvulzivni prag. U djece su najčešći uzroci ES-a infekcije s povišenom tjelesnom temperaturom (11). Izlaganje nepovoljnim egzogenim klimatskim uvjetima, prvenstveno velikim vrućinama, može biti neposredni rizični čimbenik za indukciju ES-a.

Terapijski postupci u liječenju epileptičkog statusa

ES zahtijeva konstantno praćenje i održavanje vitalnih funkcija (ABC - mehaničke smetnje disanja, respiracija i cirkulacija). Medikamentozno liječenje ovisi o stadijima dinamičkog razvoja ES-a: 

1. prehospitalni ili premonitorni (premonitory-early ES), 0 – 30 min

2. uznapredovali (established ES), 30 – 120 min

3. refraktorni (refractory ES), > 120 min

4. superrefraktorni (super-refractory ES), > 24 sata (12, 20). 

Prehospitalno liječenje se primarno provodi u zatečenim uvjetima te u nadležnosti hitne medicinske službe. U hospitalnim uvjetima neophodna je brza dijagnostička obrada koja zahtijeva dobro opremljen dijagnostički laboratorij, radiološki centar te stručan medicinski tim s elektroencefalografijom (EEG) i jedinicom intenzivnog liječenja. Time se maksimalno ubrzava otkrivanje i otklanjanje etiološkog čimbenika te aktivno prati postupak liječenja ES-a.

Medikamentozno liječenje ES-a u prehospitalnom razdoblju (prva razina)

Lijekovi koji se primjenjuju u inicijalnom razdoblju ES-a su benzodiazepini: diazepam, lorazepam, midazolam, klonazepam.

Benzodiazepini su primarno anksiolitici, potom miorelaksansi, a tek u višim dozama imaju antikonvulzivni učinak. Primjenjuju se najčešće u prehospitalnom razdoblju ES-a, a imaju brz i snažan učinak na primarno zaustavljanje ES-a. Diazepam, zbog svoje visoke liposolubilnosti, najbrže penetrira u tkivo središnjeg živčanog sustava (SŽS). Ne preporuča se primjena repetitivnih doza zbog slabljenja osjetljivosti ciljnih GABA-A receptora benzodiazepina i loših kumulativnih svojstava s razvojem nuspojava među kojima su najopasnije depresija centra za disanje i kardiocirkulatorna depresija. Lorazepam ima nešto slabiju liposolubilnost, primjenjuje se isključivo parenteralno, no dulje se zadržava u tkivu SŽS-a od ostalih benzodiazepina te se primjenom manjih doza postiže dulji antikonvulzivni učinak s manje nuspojava. Midazolam se zbog svoje dodatne hidrofilnosti može primjenjivati intranazalno, intrabukalno te intramuskularno s vrlo visokom učinkovitošću na primarno zaustavljanje ES-a. U hospitalnim uvjetima primjenjuje se u liječenju refraktornog ES-a intravenozno te kao spora infuzija. Velika prednost pred ostalim benzodiazepinima je odsustvo metaboličke acidoze. Klonazepam se rjeđe primjenjuje u primarnom liječenju ES-a zbog sporijeg početka djelovanja. Znatno se dulje zadržava u terapijskoj koncentraciji te je učinkovit u liječenju konvulzivnog i nekonvulzivnog ES-a i refraktornih mioklonih epilepsija, a pokazao je superiornost u kontroli posthipoksemijskih mioklonizama (Lance-Adams sindrom). U psihijatriji se primjenjuje u akutnim anksioznim i paničnim poremećajima koji ponekad mogu biti diferencijalna dijagnoza ES-a (13 – 15).

Usporedne studije primjenjivanih benzodiazepina u liječenju ES-a u prehospitalnim uvjetima pokazale su da su u praksi najčešće primjenjivane diazepamske gel klizme koje su pokazale dobru učinkovitost kao i intranazalne i bukalne aplikacije midazolama koji je u prednosti zbog manjeg broja akutnih komplikacija liječenja. Intramuskularni midazolam i intravenozni lorazepam, u odnosu na intravenozni diazepam, pokazali su veću učinkovitost u zaustavljanju napadaja te sprječavanju napredovanja ES-a, a time i smanjenje potrebe za primjenom opće anestezije. Iako postoje pokazatelji da je intramuskularno primjenjivan midazolam bio superiorniji u zbrinjavanju inicijalnog ES-a, ostaje dvojbeno (zbog insuficijentnosti podataka) odnosi li se ta prednost i na sprječavanje recidivnih napadaja. Antidot benzodiazepina je flumazenil, 0,3 mg iv., a doza se po potrebi može ponoviti nakon 60 sekundi (16, 17).

Medikamentozno liječenje ES u „uznapredovalom“ razdoblju (druga razina)

Antiepileptici koji su dostupni na tržištu u intravenoznom obliku namijenjeni za liječenje ES-a su: fenitoin, fosfenitoin, fenobarbital, levetiracetam, Na-valproat, lakozamid. Većina ostalih antiepileptika se ne primjenjuje za liječenje ES-a jer zahtijevaju postupnu prilagodbu punoj terapijskoj dozi zbog niza mogućih nuspojava. Preporučeni antiepileptici primjenjuju se kao „druga razina“ liječenja ES-a već nakon 15-ak minuta od početka statusa, a u slučajevima dobrog odgovora mogu se nastaviti primjenjivati za daljnje liječenje epilepsije. Prilagodba terapije nastavlja se tek po potpunom zaustavljanju ES-a, što se prati klinički i EEG-om. U osoba s adekvatno liječenom epilepsijom od ranije, primjena interventnih doza antiepileptika brže i učinkovitije zaustavlja ES, a mogu se primjenjivati i veće doze antiepileptika od uobičajenih. Antikonvulzivno djelovanje antiepileptika nastupa sporije od benzodiazepina, ali duljeg je trajanja. Najozbiljnije nuspojave i komplikacije su slične kao i kod primjene benzodiazepina, depresija centra za disanje i nagli pad krvnog tlaka, no ima i drugih kao što su srčana aritmija (fenitoin, fosfenitoin, lakozamid), hiperamoniemija, trombocitopenija, akutna jetrena insuficijencija, pankreatitis i dr. (3, 20).

Medikamentozno liječenje refraktornog ES-a (treća razina)

Anestezija se može započeti već nakon 60 – 120 minuta od početka statusa ukoliko se, do tada primjenjenom terapijom, ne uspostavi kontrola napadaja odnosno zaustavljanje ES-a. Uvijek se provodi u jedinicama intenzivnog liječenja zbog potrebe intubacije s anesteziološkim suportom i priključenjem na respirator, kardiorespiratornog monitoringa te EEG praćenja. Trajanje kontinuirane infuzije anesteticima provodi se najmanje 24 sata, a obustavlja se 12 – 24 sata po smirivanju elektrokliničkih pokazatelja aktivnosti ES-a te se nastavlja s antiepileptičkom terapijom druge razine liječenja (18 – 20).

Medikamentozno liječenje super-refraktornog ES-a (četvrta razina)

U liječenju super-refraktornog statusa (kada i uz primjenjenu anesteziju ne dolazi do kontrole napadaja nakon 24 sata) primjenjuju se i drugi oblici terapije: MgSO₄, piridoksin, kortikosteroidi (prednizolon, metilprednizolon), imunoglobulini i drugi imunomodulatori (ciklofosfamid, rituksimab).

U najtvrdokornijim slučajevima super-refraktornog statusa provode se i drugi postupci kao što su ketogena dijeta, hipotermija, vagusna nervna stimulacija, elektrokonvulzivna terapija (20).

Prognoza i smrtnost

Duljina trajanja ES-a višestruko povećava trajne posljedice na živčanom sustavu, kao i mortalitet. Brojne retrospektivne studije u različitim zemljama pokazale su velike razlike u smrtnosti od ES-a zbog razlika u interpretaciji dijagnoze ES-a kao bolesti koja je neposredno prouzrokovala smrt u odnosu na druge osnovne bolesti ili etiološke čimbenike koji su prouzrokovali sam ES. Tim stručnjaka koji čine Neurocritical Care Society objavio je, prema načelima evidence-base medicine, da je u općoj populaciji smrtnost od ES-a 2.8%, a u djece oko 3% (prema prospektivnim studijama). Hospitalno liječeni konvulzivni ES-i imaju smrtnost od 9 – 21%, a nekonvulzivni oko 27%, ali u slučajevima nepoznatog uzroka samo 3%. U refraktornom ES-u i super-refraktornom ES-u, mortalitet može biti i do 48%, a do 29% preživjelih ima trajne posljedice oštećenja živčanog sustava (21).

Literatura

1. Cross HJ. Setting the scene: definition of prolonged seizures, acute repetitive seizures, and status epilepticus. Do we know why seizures stop? Epileptic Disord 2014;16 Suppl 1:2–5.
2. 2.Lowenstein DH, Bleck T, Macdonald RL. It's time to revise the definition of status epilepticus. Epilepsia 1999; 40:120–2.
3. 3.Brophy GM, Bell R, Claassen Ji sur.; Neurocritical Care Society Status Epilepticus Guideline Writing Committee. Guidelines for the evaluation and management of status epilepticus. Neurocrit Care 2012;17:3–23.
4. Berg AT, Berkovic SF, Brodie MJ i sur.Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: report of the ILAE Commission on Classification and Terminology, 2005–2009. Epilepsia 2010;51:676–85.
5. Trinka E, Cock H, Hesdorffer Di sur. A definition and classification of status epilepticus - Report of the ILAE Task Force on Classification of Status Epilepticus. Epilepsia 2015;56:1515–23.
6. 6.Gastaut H, Broughton R. Epileptic seizures: clinical and electrographic features, diagnosis and treatment. Springfield, IL: Charles C Thomas; 1972, str.25–90.
7. Theodore WH, Porte RJ, Albert P i sur. The secondarily generalized tonic-clonic seizure: a videotape analysis. Neurology 1994;44:1403–7.
8. DeLorenzo RJ, Hauser WA, Towne ARi sur.A prospective, population-based epidemiologic study of status epilepticus in Richmond, Virginia.Neurology 1996;46:1029–35.
9. 9.Chin RF, Neville BG, Scott RC. A systematic review oft the epidemiology of status epilepticus. Eur J Neurol. 2004; 11:800–10.
10. Hauser WA. Status epilepticus: epidemiologic considerations. Neurology 1990;40:9–13.
11. Walker M. Status epilepticus: an evidence based guide. BMJ 2005;331:673–7.
12. Shorvon S. Tonic clonic status epilepticus. J Neurol Neurosurg Psychiatry1993;56:125–34.
13. Riss J, Cloyd J, Gates J, Collins S. Benzodiazepines in epilepsy: pharmacology and pharmacokinetics. Acta Neurol Scand 2008;118:69–86.
14. Lorazepam. Wikipedia. Dostupno na: https://en.wikipedia.org/wiki/Lorazepam#Pharmacokinetics. Datum pristupa: 25.9.2015.
15. Butler JM, Begg EJ. Free drug metabolic clearance in elderly people. Clin Pharmacokinet 2008;47:297–321.
16. Prasad M, Krishnan PR, Sequeira R, Al-Roomi K. Anticonvulsant therapy for status epilepticus. Cochrane Database Syst Rev 2014;9:CD003723.
17. Leppik IE, Derivan AT, Homan RW, Walker J, Ramsay RE, Patrick B. Double-blind study of lorazepam and diazepam in status epilepticus. JAMA1983;249:1452–4.
18. Rossetti AO, Lowenstein DH. Management of refractory status epilepticus in adults: still more questions than answers. Lancet Neurology 2011;10:922–30.
19. Rossetti AO. Which anesthetic should be used in the treatment of refractory status epilepticus? Epilepsia 2007;48 Suppl 8:52–5.
20. Shorvon S, Ferlisi M. The treatment of super-refractory status epilepticus: a critical review of available therapies and a clinical treatment protocol. Brain 2011:134;2802–18.
21. Young B, Jordan K, Doig GS. An assessment of nonconvulsive seizures in the intensive care unit using continuous EEG monitoring: an investigation of variables associated with mortality. Neurology 1996;47:83–9.