Uvod

Osnovna načela u liječenju osoba s epilepsijom zahtijevaju od epileptologa prepoznavanje epileptičkih napadaja, odnosno postavljanje točne dijagnoze, izbor najprikladnije farmakoterapije s ciljem dobre ili potpune kontrole napadaja, praćenje nuspojava i interakcija s drugim lijekovima uz prevenciju od mogućih posljedica dugotrajnog liječenja epilepsije.

Uz primjenu osnovnih načela liječenja epilepsije, vezano prvenstveno za djelovanje same epilepsije i antiepileptika na hormonalni status i obrnuto, kod žena generativne dobi s epilepsijom primjenjuju se i specifična načela liječenja prilagođena sljedećim funkcionalnim stanjima:

1. Fertilitet

2. Primjena kontracepcije

3. Katamenijalna epilepsija

4. Trudnoća i teratogenost

5. Laktacija i perinatalni razvoj novorođenčeta. 

Epidemiologija

Najveći broj statističkih istraživanja incidencije i prevalencije epilepsija muškaraca i žena temeljene su kriterijima klasifikacije epilepsija ILAE od 1989. godine. U području Europe većina studija nalazi podjednaku incidenciju i prevalenciju epilepsije obzirom na spol. Jedna od većih studija, provedena u Danskoj od početka 1977. godine do kraja 2002. godine na populaciji od preko 6 milijuna ljudi, nalazi kod žena značajno veću zastupljenost idiopatskih generaliziranih epilepsija, naročito u dobi od 15 do 39 godina, dok su fokalne simptomatske epilepsije zastupljenije u muškaraca srednje i starije životne dobi (1). Reproduktivne disfunkcije i neplodnost kod žena generativne dobi s epilepsijom su 2 do 3 puta češći nego kod žena opće populacije (2, 4).

Utjecaj epilepsije i antiepileptika na fertilitet kod žena generativne dobi

Oko 50% žena s epilepsijom ima menstrualne probleme i veću učestalost anovulacijskih ciklusa.

Neplodnost je kod osoba s epilepsijom multifaktorijalna, a korelira s tipom epileptičkih napadaja, frekvencijom napadaja, antiepileptičkom terapijom, dobi, pa čak i naobrazbom.

Najčešće je rezultat disfunkcije endokrinološkog sustava uvjetovane epileptičkim pražnjenjima ili utjecajem samih antiepileptika na funkciju hipotalamusa i hipofize, poremećajem menstrualnih ciklusa, nastankom bezovulatornih ciklusa i policističnih jajnika. Sami napadaji često dovode do povećanja razine serumskog prolaktina, oscilacije otpuštanja luteinizirajućeg hormona (LH) i folikul-stimulirajućeg hormona (FSH). Oko 50% žena s epilepsijom ima menstrualne probleme i veću učestalost anovulacijskih ciklusa. Učestalost anovulacijskih ciklusa je znatno češća u epilepsijama s fokusom lijevog temporalnog režnja, dok je hipogonadotropni hipogonadizam znatno učestaliji kod žena s epileptičkim fokusom na desnoj strani (2). Incidencija policističnih jajnika je znatno veća kod žena s idiopatskom generaliziranom epilepsijom i obuhvaća čak 41%, naročito onih koje su tretirane Na-valproatom, dok u žena s fokalnom epilepsijom iznosi do 26% (2, 3). U žena generativne dobi iznad 30 godina sa slabijom naobrazbom, liječene antiepileptičkom politerapijom, neplodnost može biti veća od 38%, a poseban rizik za neplodnost predstavlja fenobarbiton (4).

Hiposeksualnost i seksualne disfunkcije kod žena generativne dobi s fokalnom epilepsijom mogu biti zastupljeni i do 64% dok su znatno manje izraženi kod žena s generaliziranom epilepsijom (8%). Visok postotak depresija osoba s epilepsijom, koji pogađa podjednako oba spola, značajno povećava postotak hiposeksualnosti i neplodnosti (8).

Levetiracetam nema utjecaj na fertilitet žena!

Primjena kontracepcije i antiepileptika kod žena generativne dobi

Antiepileptici, induktori jetrenih enzima (karbamazepin, okskarbazepin, eslikarbazepin, fenitoin, fenobarbital, primidon, etosuksimid, troglitazon i felbamat, a djelomično topiramat i rufinamid kada se primjenjuju u višim terapijskim dozama) smanjuju razinu i učinkovitost kontracepcijske pilule i do 40 %, čime se povećava rizik od neplanirane trudnoće.

Gotovo tri desetljeća brojni istraživači su pokušali razotkriti koliki je utjecaj samog estrogena, kao i kontraceptiva s različitim omjerima estrogena i progesterona, na učestalost generaliziranih napadaja, prvenstveno kod katamenijalne epilepsije. Danas ne postoje sigurni dokazi da kombinirani oralni kontraceptivi povećavaju rizik od napadaja kod žena s epilepsijom. Za progesteron je nedvojbeno da ima antikovulzivni učinak, no za estrogen su provedene brojne studije ispitivanja učinka na epileptičke napadaje. Većina studija objavila je da kratkotrajne primjene estrogena mogu biti prokonvulzivne, a dugotrajne mogu imati i antikonvulzivni učinak, kako u različitim ovulatornim stadijima tako i kod žena u menopauzi. Upravo ova saznanja potaknula su primjenu kontraceptiva kod katamenijalne epilepsije. (5, 6, 11).

Kontraceptivi ipak mogu neizravno povećati rizik od napadaja mijenjajući koncentraciju antiepileptika, najčešće izazivajući pad koncentracije antiepileptika, prvenstveno kod lamotrigina 40- 60% (14). Jedno od rješenja tog problema je korekcija (povećanje) doza navedenih antiepileptika sukladno koncentraciji antiepileptika u krvi (EMIT) i izbor kontraceptiva s većim udjelom progestogena.

Znatno veći je utjecaj antiepileptika na kontracepciju! Antiepileptici, induktori jetrenih enzima (karbamazepin, okskarbazepin, eslikarbazepin, fenitoin, fenobarbital, primidon, etosuksimid, troglitazon i felbamat, a djelomično topiramat i rufinamid kada se primjenjuju u višim terapijskim dozama) smanjuju razinu i učinkovitost kontracepcijske pilule i do 40 %, čime se povećava rizik od neplanirane trudnoće (15).

Levetiracetam, Na-valproat, klobazam, klonazepam, etosuksimid, gabapentin, pregabalin, tiagabin, vigabatrin, zonisamid nemaju ili imaju vrlo slab utjecaj na kontracepciju (16-22).

Upravo ova saznanja o uzajamnim utjecajima kontraceptiva i antiepleptika može stvoriti i poteškoće u odabiru učinkovitog antiepileptika i kontraceptiva te problem treba prezentirati i samim bolesnicama prije započinjanja terapije. Jedno od rješenja je i primjena nehormonalne kontracepcije. 

Primjena antiepileptika kod katamenijalne epilepsije

Katamenijalna epilepsija definira se kao povećana učestalost napadaja u najmanje dva od tri uzastopna menstrualna ciklusa, neovisno o vrsti napadaja ili tipu epilepsije. Napadaji su učestaliji u jednom od tri stadija menstrualnog ciklusa: perimenstrualni (najčešće predmenstrualni), periovulatorni (vezan za sazrijevanje i izbacivanje jajašca iz Graafovog folikula) te luteinski stadij (stvaranje i dominacija žutog tijela) za vrijeme kojeg dolazi do relativnog sniženja razine progesterona. Prema novijim studijama katamenijalnom epilepsijom zahvaćeno je 39 do 60% žena s epilepsijom (8 − 10).

Klobazam se pokazao najučinkovitiji u kontroli napadaja kod katamenijalnih epilepsija. Acetazolamid se primjenjuje predmenstrualno, a u novije vrijeme se i lamotrigin pokazao učinkovit u nekim oblicima katamenijalne epilepsije. Fenitoin se ne preporuča.

Utjecaj epilepsije i antiepileptika na trudnoću

Dobro je poznato da su epileptički napadaji, pogotovo generalizirani, vrlo rizični za plod jer mogu značajno usporiti fetalne otkucaje srca, čak do aresta, izazvati cerebralna hipoksemijska oštećenja, odvajanje posteljice i prijevremeni porod. Mayo Clinic naglašava da je višestruko veći rizik za fetus od generaliziranih napadaja kod neliječenih ili neadekvatno liječenih trudnica u odnosu na moguće teratogene posljedice antiepileptika kod dobro kontroliranih napadaja (12).

Žene generativne dobi s epilepsijom, koje planiraju trudnoću, često se nalaze u dilemama treba li uzimati antiepileptike u vrijeme trudnoće ili treba li već postojeću dozu reducirati!? Ovakve dileme su potpuno razumljive jer se zna da velik broj antiepileptika ima teratogena svojstva i predstavljaju povećan rizik za normalan razvoj ploda kao i za rano postnatalno razdoblje. Izbor antiepileptika za žene generativne dobi s epilepsijom neobično je važan već prekoncepcijski, a vrlo važna je suradna uloga kliničkog farmakologa i genetičara.

FDA (engl. Food and Drug Administration), kao i EMA (engl. European Medicines Agency), kategorizirala je antiepileptike prema stupnju neželjenog djelovanja na trudnice i plod u odnosu na korisne učinke u kategorije A, B, C, D, X, N. Posljednje dvije skupine lijekova imaju izrazito visoku teratogenost te se ne primjenjuju u trudnoći. Većina antiepileptika je u skupinama C i D koji predstavljaju manji ili veći teratogeni rizik, bilo da su moguće posljedice već poznate ili da su nedovoljno istražene.

Prema posljednjim preporukama ILAE, Na-valproat (i ostali derivati valproične kiseline) se ne propisuje kod žena s epilepsijom u generativnoj dobi jer pripada najrizičnijoj skupini antiepileptika s mogućim višestrukim neželjenim, težim i trajnim posljedicama, naročito kod trudnica zbog teratogenih utjecaja na plod u intrauterinom i postnatalnom razdoblju (13).

Prema preporukama American Academy of Neurology and American Epilepsy Society profilaksa folnom kiselinom započinje već prekoncepcijski u dozi 0,4 do 0,8 mg dnevno, osim u slučaju upotrebe karbamazepina i valproata kada se preporuča doza od 4 mg dnevno.

U profilaksi od mogućih krvarenja za vrijeme trudnoće vitamin K u dozi 10-20 mg peroralno je indiciran u posljednjem mjesecu trudnoće jedino kod primjene nekih antiepileptika, induktora jetrenih enzima (fenobarbiton, fenitoin, karbamazepin, okskarbazepin) (23). 

Antiepileptici i laktacija

FDA i EMA preporučuju dojenje i kod majki s antiepileptičkom terapijom jer su pozitivni učinci laktacije znatno veći od štetnih utjecaja AED antiepileptičke terapije i to posebno u prva dva mjeseca života dojenčeta.

Podjela antiepileptika temeljena laktacijskom riziku za dojenčad:

1. Antiepileptici sigurni za korištenje: karbamazepin, valproat i fenitoin su kompatibilni, a fenobarbital i primidon su kompatibilni uz potrebu veće pozornosti na dojenčad i uz praćenje EMIT–a.

2. Antiepileptici sa slabije dokumentiranim sigurnosnim profilom („umjereno sigurni“): gabapentin, lamotrigin, levetiracetam, okskarbazepin, pregabalin i vigabatrin mogu se koristiti tijekom laktacije, ali trebaju biti propisani u najnižoj djelotvornoj terapijskoj dozi, a dojenčad treba pomno pratiti uz EMIT. Kod primjene lamotrigina potrebno je provjeravati povremeno razinu trombocita. Iako nema mnogo dostupnih podataka, tiagabin i topiramat se smatraju kompatibilnim s dojenjem.

3. Antiepileptici koji se ne preporučuju tijekom laktacije: etosuksimid se može koristiti samo kada nema alternative i to nakon dobivenog potpisanog pristanka majke, a zonisamid te kronična primjena diazepama ili klonazepama se uopće ne preporučaju (24).

Zaključak

Prema današnjim saznanjima i iskustvima kod žena generativne dobi s epilepsijom, levetiracetam i lamotrigin su u užem izboru antiepileptika, a kod odabira drugih efikasnih antiepileptika treba težiti monoterapiji.

Izbor antiepileptika kod žena generativne dobi zahtjeva primjenu osnovnih i specifičnih načela liječenja s ciljem efikasnog liječenja epilepsije, a minimalizacijom neželjenog učinka same farmakoterapije. Pri izboru antiepileptika treba unaprijed prilagoditi terapiju funkcionalnim promjenama žena u reproduktivnoj dobi kao i mogućoj teratogenosti prije planiranja trudnoće. Prema današnjim saznanjima i iskustvima kod žena generativne dobi s epilepsijom, levetiracetam i lamotrigin su u užem izboru antiepileptika, a kod odabira drugih efikasnih antiepileptika treba težiti monoterapiji. Stariju generaciju antiepileptika (prvenstveno fenobarbiton, metilfenobarbiton i fenitoin) poželjno bi bilo izbjeći u dugotrajnom liječenju epilepsija, a Na-valproat se ne preporuča primjenjivati kod žena generativne dobi s epilepsijom, pogotovo ne u politerapiji. 

Literatura

1. Christensen J,^, Vestergaard M,  Pedersen MG i sur. Incidence and prevalence of epilepsy in Denmark. Epilepsy research 2007;76, 60-65.

2. Mukherjee A. Women with epilepsy. In: Rajshekhar V, Bhattacharyya KB, editors. Progress in clinical neurosciences. 23. New Delhi: Indraprastha Press; 2009. pp. 171–9.

3. Isojarvi JI, Laatikainen TJ, Pakarinen AJ i sur. Polycystic ovaries and hyperandrogenism in women taking valproate for epilepsy. N Engl J Med. 1993;329:1383–8.

4. Sukumaran SC, Sarma PS, Thomas SV. Polytherapy increases the risk of infertility in women with epilepsy. Neurology. 2010;75:1351–5.

5. Jacono JJ, Robertson JMD. The effects of estrogen, progesterone, and ionized calcium on seizures during the menstrual cycle of epileptic women. Epilepsia. 1987;28:571–7. [PubMed]

6. Peebles CT, McAuley JW, Moore JL i sur. Hormone replacement therapy in a postmenopausal woman with epilepsy. Ann Pharmacother. 2000;34:1028–31. [PubMed] 

7. Shukla GD, Srivastava ON, Katiyar BC, Joshi V, Mohan PK. Psychiatric manifestations in temporal lobe epilepsy: A controlled study. Br J Psychiatry. 1979;135:411–7. [PubMed]

8. Herzog AG, Klein P, Rand BJ. Three patterns of catamenial epilepsy. Epilepsia. 1997;38:1082–8. [PubMed]

9. Herzog AG, Harden CL, Liporace J, i sur. Frequency of catamenial seizure exacerbation in women with localization related epilepsy. Ann Neurol. 2004;56:431–4. [PubMed]

10. Bazan AC, Montenegro MA, Cendes F, Min LL, Guerreiro CA. Menstrual cycle worsening of epileptic seizures in women with symptomatic focal epilepsy. Arg Neuropsiguiatr. 2005;63:751–6. [PubMed]

11. Harden CL, Leppik I. Optimizing therapy of seizures in women who use oral contraceptives. Neurology. 2006;67(Suppl. 4):S56–S58. [PubMed]

12. Epilepsy and pregnancy: What you need to know, dostupno na http://www.mayoclinic.org/healthy-lifestyle/pregnancy-week-by-week/in-depth/pregnancy/art-20048417, 11.4.2016.

13. TomsonT, Marson A., Boon P. i surl. Valproate in the treatment of epilepsy in girls and women of childbearing potential. Epilepsia. 2015;56(7):1006-19. doi: 10.1111/epi.13021.

14. O’Brien MD, Guillebaud J. Contraception for women with epilepsy. Epilepsia. 2006;47:1419–22. [PubMed]

15. Doose DR, Wang SS, Padmanabhan M i sur. Effect of topirimate or carbamazepine on the pharmacokinetics of an oal contraceptive containing norethindrone and ethinyl estradiol in healthy obese and nonobese female subjects. Epilepsia 2003; 44: 540–9.

16. Ragueneau-Majlessi I, Levy RH, Janik F. Levetiracetam does not alter the pharmacokinetics of an oral contraceptive in healthy women. Epilepsia. 2002;43:697–702.

17. Bockbrader HN, Posvar EL, Hunt T, Randinitis EJ. Pharmacokinetics of pregabalin and a concomitantly administered oral contraceptive show no drug-drug interaction. Epilepsia 2004; 45: 153.

18. Griffith SG, Dai Y. Effect of zonisamide on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of a combination ethinyl estradiol-norethindrone oral contraceptive in healthy women. Clin Ther 2004; 26: 2056–65.

19. Bartoli A, Gatti G, Cipolla G i sur. A double-blind, placebo-controlled study on the effect of vigabatrin on in vivo parameters of hepatic microsomal enzyme induction and on the kinetics of steroid oral contraceptives in healthy female volunteers. Epilepsia 1997; 38: 702–7.

20. Eldon MA, Underwood BA, Randinitis EJ i sur. Gabapentin does not interact with a contraceptive regimen of norethindrone acetate and ethinyl estradiol. Neurology 1998; 50: 1146–8.

21. Crawford P, Chadwick D, Cleland P. i sur. The lack of effect of sodium valproate on the pharmacokinetics of oral contraceptive steroids. Contraception 1986; 33: 23–29.

22. Mengel HB, Houston A, Back DJ. An evaluation of the interaction between tiagabine and oral contraceptives in female volunteers. J Pharm Med 1994; 4: 141–50.

23. Harden CL, Pennell PB, Koppel BS, i sur. Practice parameter update: management issues for women with epilepsy-focus on pregnancy (an evidence-based review): vitamin K, folic acid, blood levels, and breastfeeding: report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy Society. Neurology 2009; 73:142.

24. Davanzo R, Dal Bo S, Bua J. i sur. Antiepileptic drugs and breastfeeding. Ital J Pediatr. 2013;39:50. doi: 10.1186/1824-7288-39-50.