Uvod

U Hrvatskoj oko 40.000 stanovnika boluje od epilepsije.

Epilepsija je najčešća kronična neurološka bolest. Prema podacima Svjetske zdravstvene organizacije, smatra se da u svijetu živi preko 65 milijuna ljudi s epilepsijom. U općoj populaciji aktivnu epilepsiju ima 5 – 10 osoba na 1000 stanovnika, a dijagnozu epilepsije dobije oko 2,4 milijuna ljudi godišnje. Prema procjenama, u Hrvatskoj oko 40.000 stanovnika boluje od epilepsije. Prema definiciji Internacionalne lige za borbu protiv epilepsije (engl. International League Against Epilepsy - ILEA), epilepsija se definira kao najmanje dva neprovocirana (ili refleksna) epileptička napada koja su se dogodila u vremenskom razmaku duljem od 24h. Određeni bolesnici zadovoljavaju kriterije za dijagnozu epilepsije i nakon prvog epileptičkog napadaja ako postoji veliki rizik od ponavljanja napadaja.Takav rizik prisutan je u bolesnika koji imaju epileptiformnu aktivnost u EEG-u ili potencijalnu epileptogenu abnormalnost u nalazima neuroradiološke obrade (preboljeli moždani udar, infekcija središnjeg živčanog sustava, tumori mozga, kongenitalne malformacije kortikalnoga razvoja, itd.). Epilepsija je neurološka bolest koja se lijekovima može u potpunosti staviti pod kontrolu, odnosno uvesti u dugotrajnu ili trajnu remisiju. Općenito, bolest se smatra uvedenom u trajnu remisiju ako je bolesnik bez napadaja 10 godina ili je 5 godina bez antiepileptičke terapije, smatramo da je bolest riješena (engl. solve), što implicira da osoba više nema epilepsiju, ali se ne može sa sigurnošću potvrditi da se bolest neće vratiti (1).

Rasprava

Kombinacija 3 ili 4 AEL (tzv. politerapija) može dovesti do kupiranja epileptičkih ataka u postotku manjem od 10%, te se u principu ne preporučuje, obzirom na niz mogućih nepovoljnih interakcija, potenciranja nuspojava i toksičnosti

Nakon što je postavljena dijagnoza epilepsije, potrebno je prepoznati vrstu napadaja, odnosno postaviti ispravnu dijagnozu epilepsije (žarišna ili generalizirana epilepsija) ili epilepsijskog sindroma. U 50% bolesnika postiže se remisija bolesti primjenom prvog antiepileptika (AEL). U sljedećih 20% bolesnika remisija se postiže zamjenskom monoterapijom ili kombinacijskom terapijom (primjenom dva AEL). Dodavanje drugog AEL nazivamo add-on terapija. Bolesnici kojima najmanje dva optimalno odabrana AEL (u monoterapiji ili dualnoj terapiji) u adekvatnim dozama nisu doveli do remisije bolesti, zadovoljavaju ILAE kriterije za farmakorezistentnu epilepsiju. Kombinacija 3 ili 4 AEL (tzv. politerapija) može dovesti do kupiranja epileptičkih ataka u postotku manjem od 10%, te se u principu ne preporučuje, obzirom na niz mogućih nepovoljnih interakcija, potenciranja nuspojava i toksičnosti. Kao mogući mehanizmi nastanka farmakorezistencije, pretpostavljaju se mehanizmi vezani uz bolest (poglavito strukturne lezije mozga), mehanizmi vezani uz lijek te farmakogenetički mehanizmi (2).

Odluka o AEL ovisi o vrsti napadaja i individualnim karakteristikama bolesnika (Tablica 1).

Tablica 1. Čimbenici bitni za individualni odabir adekvatnog antiepileptika.

LIJEK	BOLESNIK
- vrsta napadaja ili epileptičkog sindroma	- spol
- učinkovitost	- dob
- nuspojave ovisne o dozi	- genetska pozadina
- teratogenost	- komedikacija
- potencijalne interakcije s drugim lijekovima	- komorbiditeti
- kronična toksičnost	- relativno opće stanje
- idiosinkratske nuspojave	- sposobnost gutanja
-        mehanizam djelovanja
-        karcinogeni potencijal

Ako prvi lijek nije učinkovit ili ga bolesnik ne podnosi, preporučuje se zamjenska monoterapija koristeći alternativni antiepileptik iz prve linije ili eventualno antiepileptik druge linije za dijagnosticirani oblik bolesti. Uvođenje mora biti postupno i sporo, a dinamika ukidanja neučinkovitog antiepileptika ovisi o razlogu zamjene (neučinkovitost ili nuspojave) te o farmakološkim profilima oba antiepileptika (moguće interakcije, potenciranje nuspojava, toksičnost i sl.). Ako je moguće, preporučuje se postupno povišenje doze zamjenskog AEL do učinkovite ili maksimalne tolerabilne doze, a potom postupno ukidanje prvog antiepileptika. Tijekom zamjene AEL potreban je poseban oprez zbog moguće agravacije napadaja ili javljanja nuspojava. Ako se odlučimo za uvođenje dodatnog AEL, čijim uvođenjem je postignuta potpuna kontrola bolesti, a nakon ukidanja inicijalnog AEL dolazi do ponovnog javljanja napadaja, tada je racionalno ponovno vratiti u terapiju ukinuti AEL i postupno ga titrirati do najniže učinkovite doze (2). Preporučuje se add on terapija s AEL koji ima drugačiji mehanizam djelovanja. 

Levetiracetam

LEV ima jedinstveni mehanizam djelovanja od AEL koji su dostupni u Republici Hrvatskoj.

Levetiracetam (LEV) djeluje tako što se veže na SV2A sinaptički protein mjehurića koji sudjeluju u egzocitozi neurotransmitera na presinaptičkoj membrani. Nakon otpuštanja neurotransmitera iz mjehurića, oslobađa se mjesto za vezivanje lijeka na SV2A sinaptički protein i na taj način selektivno se akumuliraju mjehurići unutar neurona te se inhibiraju neuroni koji ekscesivno izbijaju (epileptički napadaj). Potpuni mehanizam antiepileptičkog djelovanja nije u cijelosti poznat, ali brojne studije pokazuju da, osim navedenog, inhibira oslobađanje kalcija (Ca) iz intraneuronalnih rezervoara, blokira inhibitore GABA-e te inhibira N-tip Ca kanala (3). LEV ima jedinstveni mehanizam djelovanja od svih AEL koji su dostupni u Republici Hrvatskoj.

LEV je antiepileptik širokog spektra s dokazanom učinkovitošću kod generaliziranih i žarišnih napadaja što uvelike olakšava odluku u situacijama kada nismo sigurni radi li se o generaliziranom napadaju ili o žarišnom napadaju s prelaskom u bilateralne toničko kloničke napadaje. LEV je lijek prvog izbora za liječenje napadaja sa žarišnim početkom, alternativni antiepileptik prvog izbora te lijek prvog izbora kod žena u generativnoj dobi za generalizirane napadaje s toničko-kloničkim početkom i antiepileptik drugog izbora za apsans i mioklone napadaje. Kod djece s benignom epilepsijom s centrotemporalnim šiljcima te kod benigne epilepsije dječje dobi s okcipitalnim paroksizmima, koja imaju rijetke napadaje, povremeno se može izbjeći korištenje antiepileptika, ali se s obzirom na siguran farmakološki profil sugerira korištenje LEV kao lijeka prvog izbora (2).

Učinkovitost levetiracetama

Preporučuje se add on terapija s AEL koji ima drugačiji mehanizam djelovanja od prvog antiepileptika.

Učinkovitost LEV-a u add-on terapiji ispitivana je u nekoliko studija. U Cochrane Database of Systematic Reviews, 2012. godine objavljena je metaanaliza ukupno jedanaest randomiziranih, placebom kontroliranih studija. Od navedenih 11 studija, 9 studija (1861 sudionika) provedeno je na odrasloj populaciji a 2 studije na dječjoj populaciji (296 sudionika). Rezultati su pokazali 50% ili veću redukciju u broju napadaja kod bolesnika sa žarišnom epilepsijom koji su imali farmakorezistentnu epilepsiju koristeći LEV kao add on terapiju. Regresijska analiza doze lijeka pokazala je da se povećanjem doze LEV, povećava njegova učinkovitost u redukciji napadaja, a na dozi lijeka od 2000 mg/dan, LEV je bio četiri puta efikasniji nego placebo (u odrasloj populaciji). Najčešće nuspojave povezane s LEV bile su somnolencija (RR 1.51; 99% CI 1.06-2.17) i infekcija (RR1.76;99% CI 1.03-3.02). Promjene u ponašanju bile su prisutne u 1% ispitanika u odrasloj populaciji (RR 1.79; 99% CI 0.59-5.41), dok su u dječjoj populaciji promjene u ponašanju bile signifikantne, 23% ispitanika (RR1.90; 99% CI 1.16-3.11). LEV je imao pozitivan učinak na kognitivne funkcije i na kvalitetu života (QoL), dok u dječjoj populaciji nije pokazao učinka na kognitivne funkcije (4).

Ne postoje specifični kriteriji za izbor kombinacije AEL, ali tijekom odabira AEL vodimo računa o karakteristikama bolesnika, komorbiditetima, farmakokinetici i tolerabilnosti. Cilj je postići maksimalnu učinkovitost uz što manje nuspojava. Koristimo dva lijeka koji imaju različite mehanizme djelovanja kako bi postigli veću učinkovitost i smanjili mogućnost nastanka nuspojava (5).

Prednosti levetiracetama

Levetiracetam nema utjecaja na farmakokinetiku drugih lijekova. Preporučuje se monitorirati koncentraciju lijeka LEV u plazmi u svakom trimestru trudnoće. Levetiracetam nema neželjenog utjecaja na kognitivne funkcije.

Prednost LEV kao add on terapije, osim opisane učinkovitosti, leži u činjenici da LEV nema utjecaja na farmakokinetiku drugih lijekova, dok kombiniranje LEV-a s antiepilepticima koji su induktori enzima može povećati klirens LEV-a za 20 – 30%, ali uglavnom bez potrebe za korekcijom doze LEV-a. LEV se metabolizira putem bubrega, a kod oslabljene bubrežne funkcije potrebno je dozu korigirati ovisno o klirensu kreatinina. LEV je dostupan i u parenteralnom obliku te je kao takav dostupan za terapiju epileptičkog statusa. Ima mogućnost brze titracije i uvođenja pune doze (1000 mg – 3000 mg), bez potrebe za praćenjem njegove koncentracije u plazmi.

Djeca, žene generativne dobi i stariji bolesnici zahtijevaju posebnu pozornost tijekom izbora AEL. Koliko je do sada poznato, kada se LEV koristio kao monoterapija nije imao teratogeni učinak. U dokumentaciji o lijeku je navedeno da se LEV ne bi trebao koristiti tijekom trudnoće, osim ako to nije neophodno. Preporuka je da se u trudnoći nikako ne ukida AEL, a LEV je sigurni lijek za trudnice te se preporučuje kao AEL u žena generativne dobi. Tijekom trudnoće prati se pad koncentracije LEV u plazmi za 40% − 60% u usporedbi s vrijednostima na početku trudnoće. Nije poznato je li taj pad posljedica smanjene koncentracije u serumu ili pojačane eliminacije lijeka, ali je vidljiv već u prvom trimestru trudnoće. Preporučuje se monitorirati koncentraciju lijeka LEV u plazmi u svakom trimestru trudnoće te korigirati (povećati) dozu lijeka tijekom trudnoće ovisno o vrijednostima koncentracije lijeka (6). Dojenje se preporučuje kod bolesnica koje uzimaju LEV. 

LEV nema neželjenog utjecaja na kognitivne funkcije te su studije pokazale njegov povoljan učinak kod starijih bolesnika sa žarišnom epilepsijom te je poželjan kao add-on terapija u toj skupini bolesnika (7). Bolesnici starije životne dobi češće imaju druge komorbiditete te je prednost LEV što nema utjecaja na farmakokinetiku drugih lijekova.

LEV ima dobar sigurnosni profil što je važno kod bolesnika kod kojih je jako bitna kontinuirana koncentracija drugih lijekova, npr. kod transplantiranih, na imunosupresivnoj terapiji, antikoagulantnoj terapiji ili kemoterapiji. LEV ima posebnu učinkovitost kod bolesnika s tumorom mozga, poglavito glioblastoma tj. bolesnika kojima je indicirano liječenje temozolomidom. Istraživanja su pokazala da LEV inhibira histonsku deacetilazu te se na taj način povećava učinkovitost temozolomida. Pokazalo se da LEV ima neuroprotektivnu ulogu tako što otklanja slobodne radikale, smanjuje upalu i neuronsku smrt. Svi navedeni učinci djeluju protektivno prema oštećenju neurona uzrokovanom radioterapijom (8).

Više studija utvrdilo je učinkovitost LEV kod bolesnika s epizodnom migrenom i kroničnom migrenom, a ranije profilaktičke AEL nisu podnosili. Profilaktičko liječenje s LEV rezultiralo je redukcijom frekvencije glavobolja za oko 50 % ili više (9).

Nuspojave levetiracetama

LEV se općenito dobro podnosi, ima dobru učinkovitost i odlične farmakokinetičke karakteristike te je jedan od učestalije propisivanih antiepileptika. Bitno je dobro poznavati njegove nuspojave. Metaanaliza 10 studija bolesnika na terapiji LEV (1831 bolesnik) pokazala je da su jedine signifikantne nuspojave bile somnolencija i infekcija, a od ostalih nuspojava (po učestalosti) navedene su: glavobolja, astenija, slučajne ozljede, omaglica, faringitis, bol, rinitis, bol u trbuhu, simptomi nalik prehladi, povraćanje, proljev, mučnina, kašalj, anoreksija, razdražljivost, poremećaj ličnosti, infekcija mokraćnih putova, depresija, agresija, bol u leđima, agitacija, emocionalno labilnost, psihomotorna hiperaktivnost, pireksija, svrbež, abnormalnosti u EKG-u, smanjen apetit, abnormalno ponašanje, epistaksa, insomnija, poremećaj raspoloženja, anksioznost, dvoslike, disocijacija, iritabilnost itd (10). Navedene nuspojave su obično prolazne i ponekad se mogu kupirati smanjenjem doze. Hipersenzitivnost i kožne reakcije su veoma rijetke, a ozbiljne idiosinkratske nuspojave nisu opisane (11). Ustanovljeno je da su psihijatrijske nuspojave na LEV koje je su na kraju dovele do ukidanja lijeka iz terapije, bile prisutne u 16% bolesnika (12 − 14). Učinjena je detaljna analiza karakteristika bolesnika kod kojih se javljaju psihijatrijske nuspojave, rezultati koje su pokazali da su febrilne konvulzije, epileptični status, dugogodišnja epilepsija, psihijatrijski komorbiditeti, poremećaj ponašanja i kognitivni poremećaj, povezani s psihijatrijskim nuspojavama LEV. Na ukupnom broju od 11.194.182 bolesnika, izdvojeno je 7400 slučajeva bolesnika, tijekom 12 godina, koji su imali psihijatrijsku nuspojavu na LEV, što je iznosilo približno 16%. Srednja dob bolesnika bila je 39 godina (IQR 25 − 56 godina), medijan vremena utvrđivanja psihijatrijske nuspojave bio je 5,7 mjeseci (IQR 2 − 11 mjeseci). Najčešće se radilo o depresiji i ponašajnim problemima. Statistički značajne karakteristike bolesnika koji su imali psihijatrijske nuspojave su: ženski spol (58,8%, P=.02), niži socioekonomski status prema Townsend Index of Social Deprivation (median 3, P=.002), ranije utvrđena depresija (42,4%, P<.001), anksioznost (25,5%, P<.001), poremećaj ličnosti (6,1%, P<.001), suicidalne ideje ili namjere (7,3%, P=.002), rekreacijski konzument droga (18,2%, P<.001), uzimaju psihotropnu terapiju (26,1%, P=.008). Multivarijatnom analizom varijance utvrđene su sljedeće karakteristike kao najznačajnije: ženski spol, socijalna deprivacija, depresija, anksioznost, rekreativno konzumiranje droga (14).

Zaključak

Sve do sada navedeno postavilo je LEV kao dobar lijek izbora za bolesnike s epilepsijom. Tome je pridonijela njegova dobra učinkovitost, širok spektar djelovanja, niski rizik za idiosinkrazijske reakcije ili po život opasne nuspojave, činjenica da se radi o sigurnom lijeku za trudnice, dojilje, djecu i starije, te činjenice da LEV nema farmakoloških interakcija s drugim lijekovima. Moguća je brza titracija lijeka te je dostupan u parenteralnom obliku.

Literatura

1. Petelin Gadže i sur., Epilepsija dijagnostički i terapijski pristup. Medicinska naklada;2019
2. Bašić S, Radna skupina Hrvatske lige protiv epilepsije.; Hrvatske smjernice za farmakološko liječenje epilepsije 2020., mrežna stranica Hrvatskog neurološkog društva, neuro-hr.org
3. Rafal M. Kaminski et al.  Targeting SV2A for Discovery of Antiepileptic Drugs, In: Jasper's Basic Mechanisms of the Epilepsies, 4th edition: National Center for Biotechnology Information NCBI (US); 2012
4. Mbizvo GK., et al.Levetiracetam add-on for drug-resistant focal epilepsy:an updated Cochrane Reviev (Review), Cochrane Database of Systematic Reviews, 2012
5. Verrotti A. et al. The role of polytherapy in the management of epilepsy:suggestions for rational antiepileptic drug selection. Expert Review of Neurotherapeutics, 2020
6. Battino D., Tomson T. et.al.Seizure control and treatment changes in pregnancy: Observations from the EURAP epilepsy pregnancy registry. Epilepsia, 2013
7. Yamauchi T. et al. Adjunctive Therapy with Levetiracetam for Elderly Japanese with Partial Epilepsy: Effectiveness of Levetiracetam in Seizure Management of Epilepsy Patients with Advanced-age Onset in a Practical Setting. Brain Nerve 2015
8. Fonkem E.et al. The Role of Levetiracetam in Treatment of Seizures in Brain Tumor Patients. Front Neurol.2013
9. Watkins AK, Gee ME, Brown JN. Efficacy and safety of levetiracetam for migraine prophylaxis: A systematic review. [published online May 20, 2018]. J Clin Pharm Ther.
10. Mbizvo Gashirai et al.The adverse effect profile of levetiracetam in epilepsy: a more detailed look. International Journal od Neuroscience, 2014
11. Gaitatzis A., Sander JW. The long-term safety of antiepileptic drugs. CNS Drugs 2013
12. Weintraub D. et al. Psychiatric and behavioural side effects of the newer antiepileptic drugs in adults with epilepsy. Epilepsy Behav.2007
13. Chen Z. et.al. Psychotic disorders induced by antiepileptic drugs in people with epilepsy. Brain. 2016
14. Josephson Colin B. et al. Prediction Tools for Psychiatric Adverse Effects After Levetiracetam Prescription. JAMA Neurol. 2019