Uvod

Ukoliko se kontrola epileptičkih ataka ne postigne s jednim antiepileptikom u odgovarajućoj dozi, potrebno je dodati drugi odgovarajući lijek i to nazivamo add-on terapijom. Add-on terapija pomaže da se kod dodatnih 20 – 30% bolesnika postigne kontrola epileptičkih ataka.

Epilepsija spada u kronične neurološke poremećaje i jedno je od najučestalijih neuroloških oboljenja. Prema definiciji Internacionalne lige za borbu protiv epilepsije (International League Against Epilepsy - ILEA), epilepsija se definira kao najmanje dva neprovocirana epileptička napada u razmaku duljem od 24 sata (1).

Nakon postavljanja dijagnoze, treba započeti pravovremeno i adekvatno liječenje epilepsije. Pravovremeni odabir odgovarajućeg antiepileptika u adekvatnoj dozi može dovesti do oslobađanja od epileptičkih ataka u više od 50% bolesnika (2, 3).

Ukoliko se kontrola epileptičkih ataka ne postigne s jednim antiepileptikom u odgovarajućoj dozi, potrebno je dodati drugi odgovarajući lijek i to nazivamo add-on terapijom. Add-on terapija pomaže da se kod dodatnih 20 – 30% bolesnika postigne kontrola epileptičkih ataka. Ukoliko dva pravilno odabrana antiepileptika u odgovarajućoj dozi ne dovedu do kupiranja epileptičkih ataka u periodu od 12 mjeseci, epilepsija se definira kao farmakorezistentna (4). Da bi se to izbjeglo, vrlo je važno odabrati odgovarajući antiepileptik, kao i, prema potrebi, add-on terapiju te na vrijeme započeti s antiepileptičkom terapijom.

Rasprava

Levetiracetam je registriran kao add-on terapija u parcijalnim epileptičkim atakama sa i bez sekundarne generalizacije kao i za mioklone odnosno toničko-kloničke atake u primarno generaliziranim epilepsijama

Kada se odlučuje o odabiru antiepileptika, treba voditi računa prije svega o vrsti epileptičkih ataka, dobi i spolu bolesnika, eventualnom korištenju drugih lijekova zbog potencijalnih interakcija, prisutnim komorbiditetima, ali i o farmakokinetičkim svojstvima odabranog antiepileptika. Treba naglasiti da ne postoji antiepileptik koji bi djelovao na sve vrste epileptičkih ataka i koji bi bio potpuno siguran. Ukoliko se s dva odgovarajuća antiepileptika ne postigne kontrola epileptičkih ataka, epilepsija se može definirati kao farmakorezistentna i tada kombinacija 3 ili 4 antiepileptika može dovesti do kupiranja epileptičkih ataka u postotku manjem od 10%, a vodi većem riziku od nuspojava i negativnih interakcija među lijekovima, porastu mortaliteta te dodatnim psihijatrijskim i somatskim komorbiditetima (4 – 6). Iz tog razloga, vrlo je važan odabir kako prvog antiepileptika tako i eventualne add-on terapije. Ukoliko se uvodi dodatna terapija, treba uzeti u obzir mehanizam djelovanja prvog antiepileptika te odabrati lijek s drugačijim mehanizmom djelovanja.

Levetiracetam (LEV) djeluje tako što se veže na SV2A sinaptički protein koji sudjeluje u egzocitozi i presinaptičkom oslobađanju neurotransmitera, te ima jedinstven mehanizam djelovanja među antiepilepticima. Potpuni mehanizam antiepileptičkog djelovanja nije u cijelosti poznat, ali se pretpostavlja da inhibira oslobađanje kalcija (Ca) iz intraneuronalnih rezervoara, blokira inhibitore GABA-e te inhibira N-tip Ca kanala (7).

LEV je registriran kao add-on terapija u parcijalnim epileptičkim atakama sa i bez sekundarne generalizacije kao i za mioklone odnosno toničko-kloničke atake u primarno generaliziranim epilepsijama (8).

Učinkovitost LEV-a u add-on terapiji ispitivana je u nekoliko studija. Tri randomizirane dvostruko slijepe studije pokazale su redukciju epileptičkih ataka za 28 – 41% u bolesnika s parcijalnim epileptičkim atakama uz korištenje LEV-a u add-on terapiji, dok je studija provedena na 1422 bolesnika pokazala redukciju ataka za 39,6% dodatnim korištenjem LEV-a. Također, pokazana je posebna učinkovitost LEV-a kao add-on terapije u bolesnika s parcijalnom refraktornom epilepsijom (9 – 11). U bolesnika s idiopatskom generaliziranom epilepsijom i mioklonim atakama pokazalo se da je LEV reducirao navedene atake za više od 50% u najmanje 58,3% bolesnika u odnosu na 23,3% bolesnika koji su primali placebo (12). Uz ove podatke koji nedvojbeno pokazuju učinkovitost LEV-a kao add-on terapije u liječenju bolesnika s parcijalnom kao i s primarnom generaliziranom epilepsijom, bitno je istaknuti i njegove nuspojave. LEV se općenito dobro podnosi i ima dobar sigurnosni profil. Glavne nuspojave su somnolencija, astenija, glavobolje, omaglice, sklonost infekcijama, razdražljivost i dr. Navedene nuspojave su obično prolazne i ponekad se mogu kupirati smanjenjem doze. LEV ne utječe na kognitivne sposobnosti (8, 13). Hipersenzitivnost i kožne reakcije su veoma rijetke, a nisu opisane ozbiljne idiosinkratske nuspojave (6, 7).

Kada se jedan antiepileptik koristi kao add-on terapija potrebno je voditi računa o njegovim potencijalnim interakcijama s drugim lijekovima. LEV nema utjecaja na farmakokinetiku drugih lijekova, dok kombiniranje LEV-a s antiepilepticima koji su induktori enzima može povećati klirens LEV-a za 20 – 30%, ali uglavnom bez potrebe za korekcijom doze LEV-a (14). Stoga se može reći da se LEV može dosta lako kombinirati s drugim antiepilepticima te da je iz tog razloga poželjan i jednostavno primjenjiv kao add-on terapija. Također, bitno je naglasiti da LEV ima mogućnost brze titracije i uvođenja pune doze (1000 – 3000 mg), bez potrebe za praćenjem njegove koncentracije u plazmi.

Koliko je do sada poznato, kada se LEV koristio kao monoterapija nije imao teratogeni učinak. U jednoj studiji je opisano javljanje velikih malformacija ploda u 2,7% trudnoća, ali isključivo kada se LEV koristio u politerapiji (15, 16). U dokumentaciji o lijeku je navedeno da se LEV ne bi trebao koristiti tijekom trudnoće osim ako to nije neophodno.

Obzirom da LEV nema neželjenog utjecaja na kognitivne funkcije te su studije pokazale njegov povoljan učinak kod starijih bolesnika s parcijalnom epilepsijom, LEV je poželjan kao add-on terapija u toj skupini bolesnika (13).

Zaključak

Levetiracetam ima dobar sigurnosni profil, može se kombinirati s drugim antiepilepticima, te se relativno brzo i jednostavno titrira.

Iako za liječenje epilepsije imamo cijeli niz antiepileptika, kao i druge, poglavito neurokirurške metode, još uvijek imamo i do 30% bolesnika koje možemo svrstati u skupinu farmakorezistentnih bolesnika. Ako prvi odgovarajuće odabrani antiepileptik ne kupira u cijelosti epileptičke atake potrebno je dodati drugi antiepileptik odnosno prijeći na add-on terapiju. U odabiru antiepileptika za add-on terapiju treba voditi računa prije svega o njegovoj učinkovitosti, mehanizmu djelovanja, nuspojavama, interakcijama s drugim lijekovima, kao i o nekim drugim osobinama odabranog antiepileptika. LEV se pokazao učinkovit u liječenju bolesnika s primarno generaliziranim epilepsijama, kao i s parcijalnim epileptičkim atakama sa i bez sekundarne generalizacije. Ima dobar sigurnosni profil, može se kombinirati s drugim antiepilepticima, te se relativno brzo i jednostavno titrira. Stoga, LEV spada među poželjnije antiepileptike u odabiru dodatne, odnosno add-on terapije.

Literatura

1. Fischer RS, Acevedo C, Arzimanoglou A i sur. ILAE official report: a practical clinical definition of epilepsy. Epilepsia 2014;55:475–82.
2. Cockerell OC, Johnson AL, Sander JW, Shorvon SD. Prognosis of epilepsy: a review and futher analysis of the first nine years of the British National General Practice Study of Epilepsy, a prospective population-based study. Epilepsia 1997;38:31–46.
3. Silanpää M, Schmidt D. Natural history of treated childhood-onset epilepsy: prospective, long-term population-based study. Brain 2006;129:617–24.
4. Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT i sur. Definition of drug resistant epilepsy: consensus proprosal by ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia 2010;51:1069–77.
5. Perucca E, Tomson T. The pharmacological treatment of epilepsy in adults. Lancent Neurol 2011;10:446–56.
6. Gaitatzis A, Sander JW. The long-term safety of antiepileptic drugs. CNS Drugs 2013;27: 435–55.
7. Shorvon SD. Handbook of Epilepsy Treatment. Oxford: Blackwell Publishing Ltd.; 2010.
8. Lyseng-Williamson KA. Levetiracetam: a review of its use in epilepsy. Drugs 2011; 71:489–514.
9. Abou-Khalil B, Hemdal P, Privitera MD. An open-label study of levetiracetam at individualised doses between 1000 and 3000 mg/day in adult patients with refractory epilepsy. Seizure 2003;12:141–9.
10. Pinto A, Sander JW. Levetiracetam: a new therapeutic option for refractory epilepsy. Int J Clin Pract 2003;57:616–21.
11. Chaisewikul R, Privitera MD, Hutton JL, Marson AG. Levetiracetam add-on for drug-resistant localization related (partial) epilepsy. Cochrane Datebase Syst Rev 2001;(1):CD001901.
12. Noachtar S, Andermann E, Meyvisch P, Andermann F, Gough WB, Schiemann-Delgado J. Levetiracetam for the treatment of idiopathic generalized epilepsy with myoclonic seizures. Neurology 2008;70:607–16.
13. Yamauchi T, Kanemoto K, Kawai K i sur. Adjunctive Therapy with Levetiracetam for Elderly Japanese with Partial Epilepsy: Effectiveness of Levetiracetam in Seizure Management of Epilepsy Patients with Advanced-age Onset in a Practical Setting. Brain Nerve 2015;67:749–58.
14. Harden C. Safety profile of levetiracetam. Epilepsia 2001;42Suppl $:36–9.
15. Battino D, Tomson T, Bonizzoni E i sur. Seizure control and treatment changes in pregnancy: observation from the EURAP epilepsy pregnancy registry. Epilepsia 2013;54:1621–7.
16. Reisinger TL, Newman M, Loring DW, Pennell PB, Meador KJ. Antiepileptic drug clearance and seizure frequency during pregnancy in women with epilepsy. Epilepsy Behav 2013;29:13–8.