Interakcije hormonskih kontraceptiva s drugim lijekovima su od velikog kliničkog značaja, posebno ako rezultiraju smanjenjem učinkovitosti hormonske kontracepcije.
Procjenjuje se da je otprilike 45% svih trudnoća je neplanirano, a oko polovica neplaniranih trudnoća događa se kod žena koje su zatrudnjele unatoč korištenju kontracepcije.
Neplanirana trudnoća donosi značajne emocionalne i zdravstvene posljedice.
Kombinirani oralni kontraceptivi (OK) predstavljaju raširenu metodu kontracepcije u žena reproduktivne dobi. Kombinirani OK sadrže kombinaciju estrogena i progesterona, obično u sintetskoj formi kao etinil estradiol i progestin. Etinil estradiol je najčešće korištena estrogenska komponenta kombiniranih OK. Viša stopa venske tromboembolije prijavljena je kod žena koje uzimaju kombinirane OK s višim dozama estrogena. No, od uvođenja kombiniranih OK u 1960-ima, doza etinil estradiola smanjena je s prvotno odobrenih doza od 75-50 mcg na trenutno najpropisivanije doze od 10-35 mcg kako bi se smanjio rizik od tromboembolijskih događaja. Najčešće korišteni progestini u kombiniranim OK uključuju noretindron, levonorgestrel, norgestimat i drospirenon.
Procjena potencijala lijekova za interakcije s kombiniranim OK je važna mjera u sprječavanju neplaniranih trudnoća, što donosi značajnu osobnu i javnozdravstvenu korist.
Što su interakcije lijekova?
Interakcija lijekova je fenomen u kojem se učinci jednog lijeka mijenjaju zbog prisutnosti drugog lijeka ili lijekova. Dvije glavne vrste interakcija lijekova uključuju farmakokinetičke interakcije, kod kojih se mijenjaju apsorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje lijekova te farmakodinamičke interakcije, kod kojih je promijenjen farmakološki učinak. Lijekovi također mogu stupiti u interakciju s hranom, alkoholom te biljnim i drugim pripravcima. Općenito je metabolizam najvažnije i najbolje proučeno mjesto interakcija lijekova, posebno onih posredovanih enzimima citokroma P450 (CYP). CYP enzimi u jetri i probavnom sustavu imaju važnu ulogu u metabolizmu lijekova. Njihova aktivnost se može inhibirati ili inducirati nekim lijekovima, što je važan uzrok farmakokinetičkih interakcija lijekova.
Koja se veličina promjene u farmakokinetici smatra klinički značajnom, a koja se može smatrati nevažnom?
U nedostatku farmakodinamičkih podataka koji bi sugerirali drugačije, ako 90-postotni interval pouzdanosti za farmakokinetički parametar (ekspozicija lijeku mjerena površinom ispod krivulje, AUC, od engl. Area Under the Curve) padne unutar 80-125%, kaže se da interakcije nema. Naime, promjene u koncentraciji lijeka kao posljedica interakcije s drugim lijekom koje su unutar raspona od 80% do 125% (povećanje koncentracije za 25% ili smanjenje za 20%) smatraju se klinički nevažnima jer ne utječu značajno na sigurnost i učinkovitost lijeka te obično ne zahtijevaju prilagodbu doze ili promjenu terapije.
Trenutno su sve poznate klinički relevantne interakcije koje se odnose na hormonske kontraceptive posredovane izmjenom njihovog metabolizma. Stoga je potrebno poznavati osnove farmakokinetike kontraceptivnih steroida kako bi se lakše procijenio potencijal lijekova za farmakokinetičke interakcije s hormonskim kontraceptivima.
Farmakokinetika kontraceptivnih hormona
Etinil estradiol i progestini se primarno metaboliziraju hidroksilacijom putem citokrom P450 enzima CYP3A4, a za metabolizam etinil estradiola važna je i konjugacija posredovana sulfotransferazama (SULT) i glukuronozil transferazama (UGT). Etinil estradiol je podložan enterohepatičkoj cirkulaciji, dok progestini nisu podložni enterohepatičkoj cirkulaciji u svojim aktivnim oblicima (noretisteron, levonorgestrel). Općenito je učinak inhibitora i induktora CYP3A4 na progestine manji u odnosu na etinil estradiol.
Važno je napomenuti da je velika prepreka za razumijevanje potencijala za interakcije lijekova s kombiniranim OK nedostatak informacija o relativnom doprinosu svakog metaboličkog puta u eliminaciji progestina i estrogena.
Kao rezultat farmakokinetičkih interakcija, sistemska izloženost kontraceptivnim hormonima može se značajno smanjiti ili povećati kada se koriste istodobno s lijekovima koji induciraju ili inhibiraju enzime uključene u njihov metabolizam. Smanjene koncentracije estrogena i progestina mogu dovesti do neplanirane trudnoće, a smanjena koncentracija estrogena može rezultirati nepravilnim (neplaniranim) krvarenjem, što može negativno utjecati na suradljivosti žena u uzimanju kombinirnih OK. Nasuprot tome, povećane koncentracije estrogena ili određenih progestina mogu povećati rizik od ozbiljnih nuspojava, poput venske tromboembolije.
Interakcije na razini CYP enzima mogu rezultirati smanjenom učinkovitošću svih kombiniranih OK, svih kontraceptiva koji sadrže samo progestin, implantata etonogesterela te hitne oralne kontracepcije. Učinkovitost progestinskih injekcija (koje dostižu visoke serumske koncentracije progestina), lokalno djelujućih intrauterinih sustava koji otpuštaju levonorgestrel ili bakar nije ugrožena primjenom lijekova koji induciraju CYP enzime.
Nekoliko je često propisivanih lijekova koji mogu utjecati na učinkovitost i sigurnost primjene hormonske kontracepcije, a hormonska kontracepcija može utjecati na i na učinkovitost i sigurnost drugih lijekova. Poznavanje klinički značajnih interakcija hormonske kontracepcije s drugim lijekovima, omogućiti će optimalno propisivanje te izbjegavanje neplanirane trudnoće. To je posebno važno kada je žena reproduktivne dobi na terapiji teratogenim lijekom ili lijekom s potencijanim teratogenim učinkom. Kod propisivanja potencijalno teratogenih lijekova ženama na kombiniranim OK, potrebno je provjeriti postoji li mogućnost klinički značajne interakcije koja bi mogla utjecati na učinkovitost hormonske kontracepcije te razmotriti potrebu za korištenjem dodatne metode kontracepcije.
