Uvod

Hormonska kontracepcija koristi se od 1960. godine. Pola stoljeća kliničkog iskustva, dobivenog praćenjem oko 300 milijuna žena diljem svijeta, učinili su hormonsku kontracepciju najviše istraživanim medicinskim preparatom u povijesti. Zbog neupitnog utjecaja na planiranje obitelji, kao i brojnih nekontracepcijskih dobrobiti ova se metoda kontracepcije smatra jednim od najznačajnijih dostignuća 20. stoljeća u području zdravstva. Od uvođenja hormonske kontracepcije na tržište, dogodile su se značajne promjene. Smanjila se doza etinil estradiola (EE) s prvotnih 100µg na ≤ 35µg po tableti. Uporaba mestranola gotovo je u potpunosti iščezla. Uveden je prirodan 17β-estradiol kao estrogenska sastavnica u kombiniranoj kontracepciji. Povećao se izbor progestina s prvotnih 2 na >15. Trajanje primjene aktivnih tableta produljilo se s originalnih 21/7 na 24/4, 84/7 odnosno 365 dana. Uvedeni su novi načini primjene: transdermalni naljepci, vaginalni prstenovi, intrauterini sustav (IUS), implantati i injekcijska kontracepcija. Sniženje doze estrogena, kao i izbor različitih progestina, smanjilo je učestalost rizika i nuspojava, što zajedno s većim izborom načina i režima primjene omogućuje liječnicima inidividualan odabir hormonske kontracepcije. Danas na tržištu postoji stotinjak različitih hormonskih kontracepcijskih preparata koji se prodaju pod više od 500 drugačijih tvorničkih naziva. Dokazano je da u zemljama koje imaju jednostavan pristup i veliki izbor različitih hormonskih kontracepcijskih pripravaka postoji visoka učestalost korištenja istih. Na tržištu Republike Hrvatske (RH) postoji relativno dostatan izbor kontracepcijskih preparata. Unatoč tome, stopa korištenja modernih metoda kontracepcije u RH nedopustivo je niska i daleko ispod stope korištenja modernih kontracepcijskih sredstava u razvijenim zemljama (1). Taj je podatak alarmantan imajući na umu da je stopa pobačaja obrnuto proporcionalna korištenju učinkovitih metoda kontracepcije (poglavito hormonske i IUD) (2). Prepoznati su brojni razlozi niske stope korištenja učinkovitih metoda kontracepcije u zemljama u razvoju, poput krive percepcije o sigurnosti modernih kontraceptiva od strane korisnica, ali i zdravstvenih djelatnika, osnovnog neznanja o reprodukciji i metodama kontracepcije, izostanka nacionalne populacijske politike te socijalnih normi glede spolnosti (3). Međutim, treba priznati, da čak i kod žena koje prihvate hormonsku kontracepciju značajan broj njih odustaje od primjene istih zbog javljanja nuspojava. Poznato je da u razvijenim zemljama oko 20% neplaniranih trudnoća upravo nastaje zbog prestanka korištenja modernih metoda kontracepcije uzrokovanih nuspojavama (4). Uz korištenje hormonske kontracepcije, nuspojave poput nepravilnih krvarenja, glavobolja, mastalgije, zadražavanje tekućine i promjene raspoloženja javljaju se u oko 30% žena (4). Od modernih se kontraceptiva danas očekuje, ne samo da imaju visoku učinkovitost glede zaštite od neplanirane trudnoće, nego i dobru kontrolu menstruacijskog ciklusa bez intermenstruacijskih krvarenja, smanjenje dismenoreje i simptoma povezanih s viškom androgena (seboreja, akne) te ukupno poboljšanje kvalitete života uz minimalne rizike. Sve navedeno može se postići individualnim odabirom terapije. Žene često traže savjet od liječnika u odabiru preparata koji zadovoljava njene individualne potrebe i smatraju ga odgovornim za greške u procjeni i nastanku neželjenih pojava.

Izbor prikladnog hormonskog kontraceptiva ovisi o profilu metode kontracepcije te profilu korisnice. Profil metode se definira s farmako-kemijskim karakteristikama (farmakokinetika, farmakodinamika, način primjene, interakcije) i statističkim podacima (Pearl-index, rizici, nuspojave, nekontracepcijske dobrobiti). Profil pacijenatica koji je nužno analizirati prije individualnog odabira metode kontracepcije uključuje subjektivne želje korisnice, kao i objektivne parametre poput dobi, indeksa tjelesne mase (ITM), osobne i obiteljske anamneze, iskustvo s prethodno korištenom hormonskom kontracepcijom te načina spolnog ponašanja.

Analiza fizičkih i psiholoških simptoma povezanih s menstruacijskim ciklusom koji utječu na kvalitetu života, poput obilnosti krvarenja, promjena ponašanja i tjelesnog izgleda, bitni su čimbenici koji determiniraju odabir metode kontracepcije (5) (slika 1). U situaciji u RH gdje je korištenje modernih metoda kontracepcije na samom dnu europske ljestvice, bilo bi poželjno korisnicama individualno odabrati preparat koji će joj, pored zaštite od neplanirane trudnoće, omogućiti i dodatne nekontracepcijske dobrobiti kako bi se spriječilo odustajanje zbog nuspojava.

Profil kombiniranih hormonskih kontraceptiva

Oralni hormonski kontraceptivi primjenjuju se u nekoliko režima: tradicionalan, u kojem se aktivne tablete primjenjuju kroz 21 dan nakon čega slijede placebo tablete ili stanka u trajanju od 7 dana (21/7); one sa skraćenim intervalom u kojem se ne koriste aktivne tablete (engl. pill free interval) (24/4, 26/2); produljen režim (84/4) i kontinuirani režim (365 aktivnih tableta).

Kombinirana hormonska kontracepcija sastoji se od sintetskih i prirodnih estrogena i progestina. Kontracepcijskom učinku doprinose obje sastavnice. Estrogenska sastavnica inhibira sekreciju folikulostimulirajućeg hormona (FSH) na razini hipofize i tako sprječava selekciju, rast i maturaciju dominantnog folikula. Kao posljedica toga suprimiran je porast razine estradiola u sredini ciklusa koji predstavlja impuls za poticanje vršne vrijednosti luteinizirajućeg hormona (LH), a time i ovulaciju. Estrogenska sastavnica također stabilizira endometrij svodeći na minimun nepravilna krvarenja. Pojačava i učinak progestina povećavajući koncentraciju progesteronskih receptora. Spomenuti učinci omogućili su smanjenje doze progestina u «piluli». Progestinska sastavnica sprječava pojavu vrška LH i tako prevenira ovulaciju. Cervikalna sluz, pod utjecajem progestina postaje gušća, oskudnija te manje rastezljiva, što onemogućava transport i penetraciju spermija. Progestinska sastavnica također uzrokuje progresivno stanjenje i atrofiju endometrija, kao i smanjeno stvaranje glikogena u žlijezdama čime isti postaje nekvalitetan za teoretsku implantaciju. Također dovodi do redukcije vaskularizacije, smanjeno stvaranje uterotonika i vazoaktivnih prostaglandina čime se mogu objasniti oskudnija i manje bolna prijelomna krvarenja uz korištenje hormonske kontracepcije. Progestini djeluju i na motilitet uterusa, kao i perstaltiku i sekreciju unutar jajovoda, ometajući transport jajašaca i spermija. Kombinirana hormonska kontracepcija dostupna je u obliku: oralnih preparata različitih sastava, doza i režima primjene, transdermalnih naljepaka, vaginalnih prstenova i injekcijskih preparata. Oralni hormonski kontraceptivi primjenjuju se u nekoliko režima: tradicionalan, u kojem se aktivne tablete primjenjuju kroz 21 dan nakon čega slijede placebo tablete ili stanka u trajanju od 7 dana (21/7); one sa skraćenim intervalom u kojem se ne koriste aktivne tablete (engl. pill free interval) (24/4, 26/2); produljen režim (84/4) i kontinuirani režim (365 aktivnih tableta).

Estrogenska sastavnica

Etinil estradiol

Nisko dozirani preparati koji sadrže etinil estradiol u dozi od 30 i 35 µg danas se smatraju standardnom dozom. U novije su vrijeme napravljeni i ultranisko dozirani preparati koji sadrže 20 i 15 µg EE. 2010. godine na tržište izlazi najniže dozirani oralni hormonski kontraceptiv koji sadrži 10 µg EE.

Gotovo svi današnji preparati za oralnu hormonsku kontracepciju u svom sastavu imaju sintetski estrogen etinil estradiol (EE). EE se asporbira u tankom crijevu, s vrškom apsorpcije dva sata nakon ingestije. Metabolizacija EE događa se u jetri preko citokrom P450 3A4 izoenzima. EE i njegovi metaboliti izlučuju se putem žuči. Zbog efekta enterohepatičke cirkulacije, drugi vršak događa se nekoliko sati poslije. EE je u plazmi gotovo u potpunosti vezan za albumine. U organizmu EE djeluje vezanjem za estrogenski receptor, stoga je njegov učinak sličan estradiolu. Izlučuje se iz organizma fecesom i urinom kao glukuronidi i sulfati. Postoje individualne varijacije u procesu apsorpcije. Čak su moguće i razlike u jedne osobe u različitoj životnoj dobi. Zbog toga nimalo ne iznenađuje što iste doze mogu uzrokovati različite nuspojave i neželjene učinke u različitih osoba. Na proces apsorpcije mogu dodatno utjecati neki lijekovi koji utječu na enterohepatičku cirkulaciju i enzime jetre (6). Šezdesetih godina prošlog stoljeća ustanovljeno je da etinil estradiol (EE) primijenjen u visokoj dozi povisuje rizik nastanka venske (VTE) i arterijske (ATE) tromboembolije. Visoka se doza estrogena povezala i s nastankom nuspojava poput glavobolje, napetosti dojki, zadržavanja tekućine napuhnutosti i mučnine. Od tog vremena doza estrogena kontinuirano se smanjivala. Tablete koji sadrže visoku dozu ≥ 50 µg EE danas na tržištu nema. Uvođenje potentnih progestina koji primjenjeni u niskoj dozi imaju snažno gonadotropno djelovanje omogućilo je spuštanje doze EE na <50 µg. Preparati koji sadrže 50 µg danas se izuzetno rijetko koriste i to samo kod žena na određenoj antiepileptičkoj terapiji. Nisko dozirani preparati koji sadrže EE u dozi od 30 i 35 µg danas se smatraju standardnom dozom. U novije su vrijeme napravljeni i ultranisko dozirani preparati koji sadrže 20 i 15 µg EE (tablica 1). Na tržište 2010. godine izlazi najniže dozirani oralni hormonski kontraceptiv koji sadrži 10 µg EE. Smatra se da sniženje doze EE ispod 10 µg nema smisla zbog velike mogućnosti nastanka probojnih krvarenja i hipomenoreja (7).

Novije studije pokazuju da ultranisko dozirani kontraceptivi imaju manji rizik nastanka VTE od onih koji sadrže standardnu dozu (8, 9). Neke studije ukazuju da kombinirani kontraceptivi koji sadrže nižu dozu estrogena od standardne imaju upola manju učestalost subjektivnih nuspojava koji se povezuju s estrogenskom sastavnicom (napetost grudi, mučnina, zadržavanje tekućine) (10). Osim navedenih prednosti, postoje i potencijalni nedostaci ultranisko dozirane hormonske kontracepcije. Oni preparati koje koriste režim 21/7 i u svom sastavu imaju progestine starije generacije slabije suprimiraju FSH što može dovesti do rasta folikula u pill free intervalu i moguće ovulacije. Unatoč navedenom, zbog djelovanja progestinske sastavnice, ovi kontraceptivi imaju usporedivu kontracepcijsku učinkovitost kao i oni sa standardnom dozom estrogena (11). Kod ultranisko doziranih tableta koji sadrže progestine treće generacije, poput desogestrela i gestodena, nastanak ovulacije nije zamijećen (12). Nastanak ovulacije nije zamjećen niti kod novih ultranisko doziranih preprata koji imaju skraćen pill free interval i primjenjuju se u režimu 24/4 (13). Jedan od potencijalnih nedostataka ultranisko doziranih kontraceptiva je i promjena u menstruacijskom ciklusu. Točkasta (engl. spotting) i nepravilna krvarenja češći su u prvim mjesecima korištenja, potom nestaju ili se smanjuju. Uz ultranisko dozirane preparate krvarenja se uobičajeno javljaju prilikom korištenja početnih tableta u kutiji te u sredini ciklusa. Hipomenoreja također može biti posljedica korištenja ultranisko doziranih preparata. Učestalost probojnih krvarenja ovisi također i o progestinu koji se koristi u pojedinom preparatu i režimu primjene (14-16). U korisnica ultranisko doziranih preparata koji sadrže slabije potentne progestine može se javiti amenoreja, krvarenje pri uzimanju tableta pri kraju pakiranja i hipermenoreja.

Dodatno, niske vrijednosti estrogena mogu dovesti do suhoće rodnice i dispareunije te manje stimuliracije porasta globulina koji veže spolne hormone (engl. sex hormone binding globulin, SHBG) što može biti potencijalni nedostatak u liječenju akni i hirzutizma. Također je postojala bojazan da ultranisko dozirani kontraceptivi, ukoliko se primijene kod adolescenata onemogućuju postizanje vršne koštane mase. Danas je dokazano da se kontraceptivi standardne doze EE i ultranisko dozirani hormonski kontraceptivi ne razlikuju se u svom djelovanju na gustoću kosti i markere koštene pregradnje bez obzira na dob korisnice (17). Uz korištenje ultraniskih doza EE mogu prevladavati znaci dominacije progesterona kao što su umor, letargija, depresija, smanjenje libida, povećanje apetita, dobivanje na težini, vaginitis uzrokovan kandidom, regresija dojki, hipomenoreja, gubitak kose difuznog tipa, a androgeni progestini mogu uzrokovati akne, mašćenje kose i hirzutizam (tablica 2).

Još uvijek se ne zna imaju li ultranisko dozirani kontraceptivi jednako dobar učinak glede prevencije karcinoma jajnika kao oni koji koriste standardnu dozu.

Izbor između oralnih kontraceptiva koji sadrže 30 ili 20 µg EE bazira se na kliničkim znacima i anamnezi žene. Ultranisko dozirane preparate vjerojatno a priori treba dati ženama koje imaju povišene kardiovaskularne rizike koji ne predstavljaju kontraindikaciju za korištenje kombiniranih hormonskih preparata, poput onih koji puše, koji imaju umjerenu dobro kontroliranu hipertenziju te onim s dijabetesom bez vaskularnih komplikacija. Također su prikladne i za adolescentice, s obzirom da su one osjetljivije i teže podnose nuspojave povezane s estrogenima. Pogodne su i za žene u perimenopauzi s obzirom na njihove, zbog dobi, povećane kardiometaboličke rizike. Ultranisko dozirani hormonski preparati prikladni su i za žene koje i u prirodnom menstruacijskom ciklusu imaju simptome viška estrogena poput mastodinije i mučnine. Kandidati za primjenu ultranisko doziranih preparata su i žene koje imaju nuspojave za vrijeme uzimanja aktivnih tableta od 30 µg EE a, povezuju se s estrogenskom sastavnicom (mučnina, napetost dojki, retencija tekućine, glavobolja). Žene koje navedene nuspojave imaju u vrijeme pill free intervala kandidati su za produljenu ili kontinuiranu primjenu (7).

Interakcije etinilestradiola s drugim lijekovima mogu povećati ili sniziti serumsku koncetraciju etinilestradiola. Smanjenje koncentracije etinilestradiola u serumu može dovesti do povećane učestalosti probojnog krvarenja i pomerećaja ciklusa, te smanjenja kontracepcijske učinkovitosti oralnih hormonskih kontraceptiva; povišene razine etinilestradiola u serumu mogu dovesti do povećane učestalosti i intenziteta nuspojava. 

Sljedeći lijekovi mogu sniziti serumske koncetracije estradiola: 

1. Svi lijekovi koji povećavaju gastrointestinalni motilitet (npr. metoklopramid) ili remete apsorpciju (npr. aktivni ugljen). 

2. Rifampicin, rifabutin, barbiturati, antiepileptici (karbamazepin, fention, topiramat), grizeofulvin, barbeksalon, pirimidon, modafinil, neki inhibiotori proteaze (ritonavir) te gospina trava; 

3. Određeni antibiotici (npr. ampicilin, tetraciklin) u nekih žena. 

Kada oralni hormonski kontraceptivi kratkotrajno primjenjuju s tim lijekovima tijekom liječenja i prvih 7 dana nakon toga valja primjenjivati dodatne mjere mehaničke kontracepcije. Kod tvari koje induciraju hepatičke mikrosomne enzime, dodatne mehaničke mjere kontracepcije trebaju se primjenjivati do 28 dana nakon završetka liječenja.

Sljedeći lijekovi/djelatne tvari mogu povećati koncetraciju estradiola u serumu: 

1. Aksorbinska kiselina ili paracetamol; 

2. Atorvastatin; 

3. Djelatne tvari koje inhibiraju mikrosomne enzime u jetri, kao što su imadazolski antimikotici (npr. flukonazol), indinavir ili troleandomicin. 

Estradiol može negativno djelovati na metabolizam drugih tvari: 

1. Inhibiranjem hepatičkih mikrosomnih enzima, a time i povećavanjem serumske koncentracije djelatnih tvari, kao što su diazepam, ciklosporin, teofilin i prednisolon; 

2. Induciranjem glukonizacije u jetri, a time i snižavanjem serumskih koncetracije npr. klofibrata, paracetamola, morfina i lorazepama.

Prirodni estrogen

S obzirom da je poznato da prirodni estradiol (17β - estradiol, E2 ) ima kontracepcijski potencijal te vjerojatno sigurniji kardiovaskularni profil u odnosu na EE, čitav je niz godina neuspješno pokušavano koristiti prirodni estradiol u kontracepcijske svrhe. Razlozi neuspješnih pokušaja leže u činjenici da se E2 nedovoljno apsorbira ukoliko se primjeni oralnim putem što je rezultiralo slabom kontrolom ciklusa i visokom učestalosti nepravilnih krvarenja. Ti su čimbenici upravo jedan od najčešćih razloga odustajanja od terapije. Primjena E2 zahtijevala je korištenje vrlo potentnog progestina sposobnog da stabilizira endometrij. U svibnju 2009. godine u Europi je postao dostupan prvi oralni kontraceptiv koji sadrži prirodni estrogen (estradiol valerat, E2V). U ovom preparatu E2V kombiniran je s progestinom dienogestom (DNG) u 4-fazični režim kojim se najsličnije moguće pokušalo imitirati prirodni ciklus. Upravo je dinamični estrogen step-down i gestagen step up režim, proveden kroz 26 dana, omogućio dobru kontrolu ciklusa. Takav režim primjene od 26/2 osmišljen je iz dva razloga. Kontinuirana primjena hormona kroz 26 dana, s minimalnim padom estrogena na kraju ciklusa, omogućava stabilne vrijednosti estrogena u cirkulaciji, što rezultira eliminacijom premenstrualnih simptoma, glavobolje i dismenoreje. Kontinuirano uzimanje tableta, s druge strane, omogućava redovito uzimanje, bez pauze, što za posljedicu ima povećavanje suradljivost i izbjegavanje preskakanja tableta. Navedeno povećava kontracepcijsku učinkovitost i izbjegava pojavu intermenstruacijskog spottinga (7).

Kontracepcijska učinkovitost, kao i podnošljivost ovog preparata, slična je standardnim kontraceptivima koji postoje na tržištu (18). Adekvatna kontrola ciklusa (s 20% amenoreja) postignuta je prvi puta kod ovog preparata nasuprotno prethodno katastrofalnim rezultatima s drugim formulacijama koje koriste 17-β estradiol. Međutim, primjena različitih doza steroida tijekom 4-fazičnog režima primjene, s druge strane, ima negativnost, što zahtijeva relativno komplicirani postupak u slučaju pogrešnog uzimanja-preskakanja «pilula».

E2V je gotovo identičan u smislu farmakokinetike i u potpunosti identičan u farmakodinamici prirodnom estradiolu. 1 mg E2V ekvivalent je 0.76 mg E2. Za razliku od EE, uz korištenje E2V manje se stimulira sinteza proteina jetre. Klinički se to očituje smanjenom stimulacijom SHBG, anginotenzinogena i hemostatskih parametara. DNG ima protekitvan učinak na endometrij i osigurava stabilnost ciklusa u dozi od 2 i 3 mg. Uz korištenjeg ovog kontraceptiva dolazi do porasta lipoproteina visoke gustoće (engl. high density lipoprotein, HDL), dok su vrijednosti protrombinskog fragmenta 1+2 i D-dimera relativno nepromjenjene. Promjene prokoagulantnih parametera manje su izražene s ovim kontraceptivom u odnosu na one koji sadrži levonorgestrel (19). Ta spoznaja može biti poglavito privlačna za žene starije od 35 godina i one s nekompliciranim dijabetesom. Ovaj je kontracepcijski pripravak također prikladan za žene koje imaju simptome estrogenskog manjka u pill free intervalu, poput glavobolja, promjena raspoloženja, s obzirom da 20% žena uz ovaj preparat nema prijelomna krvarenja. Trajanje i intenzitet planiranog prijelomnog krvarenja je niži u odnosu na tradicionalne kontraceptive, dok je učestalost i intenzitet intracikličkih krvarenja slična tradicionalnim kontraceptivima (20). Iako se metabolički profil čini sigurnijim od kontraceptiva koji sadrže EE, dok se isto ne dokaže u dugotrajnim studijama, kontraindikacije za korištenje preparata s E2V/DNG su iste kao i za drugu oralnu kombiniranu hormonsku kontracepciju. E2V/DNG ima odobrenje za dvije indikacije: oralni kontraceptiv za liječenje menoragije i /ili hipermenoreje bez organskog uzroka kod žena koje žele kontracepciju.

U novije vrijeme napravljen je i kombinirani kontraceptiv koji sadrži 17-β estradiol 1.5 mg u kombinaciji s nomegestrol acetatom (NOMAC) u dozi od 2.5 mg. NOMAC je prvi progestin koji je zbog specifičnog farmakokinetičkog profila omogućio monofazičnu kombinaciju s E2. Sistemska bioraspoloživost NOMAC-a nakon oralne primjene vrlo je visoka (65%) što mu upravo omogućava oralnu primjenu. Vršne koncentracije u plazmi postižu se nakon 1,5-2 sata što omogućava vrlo brzo djelovanje. Postupak eliminacije NOMAC-a je duži u odnosu na ostale progestine koji se koriste u sklopu hormonske kontracepcije i iznosi 45-50 sati što omogućava dobru stabilnost endometrija i bolje zadržavanje kontracepcijske učinkovitosti u slučaju propuštanja «pilule» (21). Kontraceptiv s E /NOMAC u pakiranju ima 24 aktivne tablete i 4 tablete koje sadrže placebo. Moguće dobrobiti od skraćenja faze placeba uključuju: snažniju supresiju folikularne aktivnosti, smanjenjenje predmenstrualnih tegoba koje se često manifestiraju upravo u pill-free intervalu i bolju kontracepcijsku učinkovitost (22, 23). Studije također pokazuju da su uz primjenu oralnih hormonskih kontraceptiva sa skraćenim pill-free intervalom prijelomna krvarenja kraća u odnosu na tradicionalan režim primjene od 21/7 (22). Općenito govoreći, profil krvarenja uz E2/NOMAC karakteriziran je s manje dana krvarenja/spottinga, manjom obilnosti krvarenja te sličnom incidencijom probojnih, neplaniranih krvarenja u komparaciji s primjenom kontraceptiva koji sadrži 30 µg EE/ 3 mg drospirenona.

Pojavnost amenoreje češća je uz korištenje E2/NOMAC. Interesantno je napomenuti da žene češće odustaju od primjene kontraceptiva s E2/NOMAC u odnosu na one koje su koristile 30 µg EE/ 3 mg drospirenon, vjerojatno zbog veće učestalosti probojnih krvarenja u prvom ciklusu primjene kao i amenoreje (24, 25). Mora se napomenuti da danas žene rjeđe odustaju od primjene oralnih hormonskih kontraceptiva zbog pojave amenoreje nego što je to bilo u vrijeme započinjanja studija koje su ispitivale E2/NOMAC (26). U svakom slučaju, žene kojima se preporuča korištenje preparata s prirodnim estradiolom treba prethodno savjetovati o mogućnosti promjene načina krvarenja, odnosno amenoreje. Randomizirana studija pokazala je da nema značajne promjene u vrijednostima ukupnog kolesteroala, HDL-a, LDL-a i triglicerida uz korištenje šest ciklusa E2/NOMAC, za razliku od kontraceptiva s 30 µg EE/150 mg levonorgestrel (LNG) uz kojeg je došlo do povišenja triglicerida za 17%, smanjenja HDL za 13% i povišenja LDL za 7%. Imaju li navedeni parametri klinički značaj nije poznato (27). Dvije novije randomizirane studije uspoređivale su vrijednosti parametara hemostaze kod žena koje su koristile preparat s E2/NOMAC u odnosnu na one koje su koristile preparat s EE/LNG.

Temeljem dosadašnjih podataka vjeruje se da kontraceptivi koji sadrže LNG imaju najniži rizik nastanka venske tromboze (28). Obje su studije zaključile da korištenje E2/NOMAC dovodi do statistički značajno manjih prokoagulantih promjena u odnosu na preparate koje sadrže LNG. Među ispitanicama koje su koristile E2/NOMAC nije se dogodio niti jedan slučaj venske tromboembolije (VTE) (27, 29). Iako se pretpostavlja da preparat s E2/NOMAC vjerojatno nosi manji rizik nastanka VTE u odnosu na preparate s EE, zbog rijetkosti nastanka VTE uz oralne hormonske kontraceptive, niti jedna od navedenih studija nije imala dovoljnu snagu da pokaže statističku značajnu razliku između pojedinog kontraceptiva u nastanku VTE. Da bi se mogao donijeti zaključak o eventualnom manjem riziku nastanka venske tromboze, preparat s E2/NOMAC morat će se primjenjivati kroz duži vremenski period. Do tada za navedeni preparat, jednako kao i drugi preparat s prirodnim estradiolom, E2V/DNG, vrijede iste kontraindikacije kao i za sve ostale oralne kombinirane hormonske kontraceptive i ne smije ih se ciljano upotrebljavati kod kardiovaskularno rizičnih pacijentica zbog toga što imaju na laboratorijskoj razini dokazan sigurniji kardiometabolički profil.

Progestinska sastavnica

Sintetski progestini koji se upotrebljavaju u sastavu pripravaka za oralnu kontracepciju izvedeni su iz testosterona (derivati 19-nortestosterona), progesterona (derivati 17-OH progesterona i 19-norprogesterona) ili spironolaktona. Stukturalno pripadaju trima različitim sekvencijama tetracikličkih prstenova: estranima, gonanima i pregnanima (slika 2). 

Progestine bi trebalo klasificirati prema strukturi i bazičnoj farmakologiji (slika 2), a ne prema vremenu izlaska na tržište (prva, druga, treća i četvrta generacija) (tablica 3). Svjetska zdravstvena organizacija ne priznaje klasifikaciju progestina prema generacijama.

Sintetski progesteroni, osim što se vežu za progesteronski receptor, imaju afinitet vezanja i za druge steroidne receptore. Učinak progestina, ovisi o njihovoj interakciji sa steroidnim receptorima. Ako imaju afinitet vezanja za androgene receptore, mogu uzrokovati nastanak akni i specifičan učinak na lipoproteine. Progestini s tendencijom vezanja za glukokortikoidni receptor mogu uzrokovati zadržavanje vode i soli te osjećaj nadutosti. Suprotno, progestini s tendencijom vezanja za mineralokortikoidni receptor smanjuju akumulaciju tekućine i ne utječu na tjelesnu težinu. Progestini s antiandrogenim učinkom mogu se kompetitivno vezati za androgeni receptor ili vezanjem za enzim 5α reduktazu interferirati s konverzijom testosterona u njegov aktivni metabolit dihidrotestosteron (DHT) (6) (tablica 4).

Novi progestini

Drospirenon

Drospirenon (DRSP) je derivat spironolaktona zbog čega ima jedinstvena antimineralokortikoidna i antiandrogena svojstva. Doza od 3 mg koja se koristi u sklopu kombiniranih oralnih kontraceptiva ekvivalent je 25 mg spironolaktona. Zbog antimineralokortikoidnog djelovanja ovaj progestin se suprotstavlja estrogenom uvjetovanoj stimulaciji renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava.

 Zbog blokiranja vezanja aldosterona na mineralokortikoidni receptor kombinacija DRSP i EE dovodi do ekskrecije vode i natrija, a time do blagog smanjenja tjelesne težine i krvnog tlaka (30). S obzirom na spomenutu aktivnost drospirenon može potencijalno inducirati hiperkalijemiju u žena s renalnom insuficijencijom, disfunkcijom jetre i nadbubrežne žlijezde te onih koje uzimaju lijekove koje dovode do povišenja kalija u serumu. DRSP se također veže za androgeni receptor, inhibira aktivnost 5α reduktaze i smanjuje biosintezu androgena čime postiže antiandrogeni učinak. Iako mu je antiandrogeni učinak niži nego ciproteron acetata (CPA), dovoljan je da se u kombinaciji s EE koristi u terapiji žena s hiperandrogenim stigmama.

 Drospirenon je specifičan i po tome što, poput prirodnog progesterona, ima sposobnost vezanja za receptore γ aminomaslačne kiseline (engl. γ aminobutric acid, GABA), što dovodi do emocionalne stabilnosti (31). Neki se progestini metaboliziraju u mozgu u alopregnanolon koji djeluje kao agonist receptora za GABA-u. Time se mogu objasniti promjene raspoloženja, pospanost i depresija koji se vide primjene nekih progestina.

Drospirenon se koristi u «pilula» koje sadrže 30 µg EE i 3 mg DRSP i koriste se po režimu 21/7 kao i onima koje sadrže nižu dozu EE (20 µg) i istu dozu DRSP (3 mg), a uzimaju se po režimu 24/4 čime se unatoč niskoj dozi estrogena smanjuje mogućnost razvoja folikula u jajnicima. S obzirom da drospirenon ima poluživot > 30 sati, njegova aktivnost se produljuje i na vrijeme bez aktivnih tableta. Produljen režim uzimanja aktivnih tableta dovodi do oskudnijih mjesečnih krvarenja. Skraćenje pill free intervala omogućava stalnu inhibiciju folikulogeneze, smanjuje fluktuaciju hormona, što za rezultat ima izraženiju kontracepcijsku učinkovitost i manje simptoma koji se povezuju s padom estrogena u pill free intervalu u smislu glavobolje, napetosti dojki, promjene raspoloženja i bolnih menstruacija (32). Ovaj ultranisko dozirani oralni kontraceptiv jedinstven je zbog toga što ima tri indikacije za primjenu: kontracepcija, liječenje akni kod žena koje trebaju kontracepciju i prevencija predmenstrualnog disforičnog poremećaja (engl. predmestrual dysphoric disorder, PMDD) (33).

Dienogest

Dienogest (DNG) se smatra hibridnim progestinom jer kombinira svojstva 19-nortestosterona i derivata progesterona. Naime, DNG je derivat 19-C progestina koji, nasuprot ostalim progestinima ovog tipa, ne sadrži etilnu skupinu, već na poziciji 17α ima cijanometilnu skupinu. Stoga nema nikakvo androgeno, već naprotiv antiandrogeno djelovanje, koje otprilike odgovara 40% antiandrogenom djelovanju CPA. Ta svojstva čine ga prikladnim za uporabu u žena s hiperandrogenim stigmama. S obzirom da DNG ima izražen antiestrogeni učinak na tkivo endometrija ovaj se progestin koristi i u terapiji endometrioze (34).

Specifična svojstva DNG su izostanak interakcije s transportnim proteinima SHBG, i globulinom koji veže kortizol (engl. cortisol binding globulin, CBG). Uz njegovo korištenje nije primjećen negativan učinak na metabolizam lipida, jetre i hemostatskih čimbenika te metabolizam štitne žlijezde.

Nomegestrol acetat (NOMAC)

NOMAC je vrlo potentan, visoko selektivan progestin, koji je strukturalno sličan 19-norprogesteronu. Ponaša se kao potpuni agonist progesteronskog receptora koji nema afinitet vezanja za androgene i glukokortikoidne receptore. U studijama na životinjama pokazao je umjerenu antiandrogenu (oko 20 puta manju od CPA) i snažnu antiesterogensku aktivnost. U kliničkim studijama pokazao je vrlo izraženu supresiju aktivnosti gonadotropina te neutralan učinak na hemostazu, lipide i metabolizam ugljikohidtrata (34). Rezultati kliniičkih ispitivanja ukazuju da kombinirani oralni kontraceptiv koji sadrži NOMAC ima manje izražen učinak na hemostazu, metabolizam lipida i ugljikohidrata, kao i parametre upale u odnosu na preparat koji sadrži LNG 150µg/EE 30 µg (27).

Literatura

1. State of Word Population 2012, UNFPA – United Nations Po-pulation Found, www. Unfpa.org/publications/state-world-po- pulation, 2012. Zadnji pristup 7.7.2015.
2. Marston C, Cleland J. Relationship between contraception and abortion. A review of evidence. International Family Planning Perspectives. 2003;29(1):6-13.
3. Key Factors Influencing Contraceptive Use in Eastern Europe and Central Asia. IPPF, UNFPA, 2012. http://countryoffice. unfpa.org/kazakstan/drive/Rep_Keyfacotrsinflcontractusein- 7ctries_Dec2012.pdf. Zadnji pristup 7.7.2015.
4. Rosenberg M, Waugh M, Meehan T. Use and misuse of oral contraceptives: Risk indicators for poor pill taking and discon-tinuation. Contraception. 1995b;51:283-8.
5. Bitzer J. Belara – proven benefits in daily practice. Eur J Contraception Reproductive Health Care 2005;10 (suppl 1):19-25.
6. Pavičić Baldani D. Farmakologija oralnih hormonskih kontraceptiva. U: Šimunić V. Dobrobiti i rizici hormonske kontracepcije.Zagreb, FotoSoft, 2008;18-31.
7. Pavičić Baldani D, Šimunić V, Šprem Goldštajn M i sur. Novosti u kombiniranoj hormonskoj kontracepciji. Gynaecologia et perinatologia 2012;4:192-200.
8. Lidegaard Ø, Løkkegaard E, Svendsen AL, Agger C. Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism: national follow-up study. BMJ. 2009: 13;339:b2890.
9. Van Hylckama Vlieg A, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP, Doggen CJ, Rosendaal FR. The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose and progestogen type: results of the MEGA case-control study. BMJ. 2009:13;339:b2921.
10. Barbosa IC, Filho CI, Faggion D Jr, Baracat EC. Prospective, open-label, noncomparative study to assess cycle control, safety and acceptability of a new oral contraceptive containing gestodene 60 microg and ethinylestradiol 15 microg (Minesse). Contraception. 2006;73(1):30-3.
11. Milsom I, Korver T. Ovulation incidence with oral contraceptives: a literature review. J Fam Plann Reprod Health Care 2008;34:237-246.
12. Dando TM, Curran MP. Low-dose ethinylestradiol/levonorgestrel. Drugs. 2005;65(16):2299-306.
13. Dinger J, Minh TD, Buttmann N, Bardenheuer K. Effectiveness of oral contraceptive pills in a large U.S. cohort comparing progestogen and regimen. Obstet Gynecol. 2011;117(1):33-40.
14. Gallo MF, Nanda K, Grimes DA, Lopez LM, Schulz KF. 20 µg versus >20 µg estrogen combined oral contraceptives for contraception. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jan 19;(1):CD003989.
15. Richman S. Cycle control with a 21-day compared with a 24-day oral contraceptive pill: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2010;115(4):866-7.
16. Hampton RM, Fisher AC, Pagano S, LaGuardia KD. Scheduled and unscheduled bleeding patterns with two combined hormonal contraceptives: application of new recommendations for standardization. Fertil Steril. 2009;92(2):434-40.
17. Lattakova M, Borovsky M, Payer J, Killinger Z. Oral contraception usage in relation to bone mineral density and bone turnover in adolescent girls. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2009;14(3):207-14.
18. Guida M, Bifulco G, Di Spiezio Sardo A, Scala M, Sosa Fernandez LM, Nappi C. Review of the safety, efficacy and patient acceptabili ty of the combined dienogest/estradiol valerate contraceptive pill. Int J Women’s Health 2010;2:279-90.
19. Parke S, Junge W, Mellinger U, Duijkers I, Kippling C. Comparative effects of four-phasic regimen of estradiol valerate/dienogest versus ethinylestradiol/levonorgestrel on haemostatic parameters. Procedding of 24th Annual Meeting oft he ESHRE;2008 July 7-9, Barcelona, Spain.
20. Ahrendt HJ, Makalova D, Parke S. Bleeding pattern and cycle control with an estradiol-based oral contraceptive: a seven-cycle, randomized comparative trial of estradiol valerate/dienogest and ethynlestradiol/levonorgestrel. Contraception 2009;80:436-44.
21. Burke A. Nomegestrol acetate-17b-estradiol for oral contraception. Patient Preference and Adherence 2013:7 607–19.
22. Nakajima ST, Archer DF, Ellman H. Efficacy and safety of a new 24-day oral contraceptive regimen of norethindrone acetate 1 mg/ ethinyl estradiol 20 micro g (Loestrin 24 Fe). Contraception. 2007;75: 16–22.
23. Baerwald AR, Pierson RA. Ovarian follicular development during the use of oral contraception: a review. J Obstet Gynaecol Can. 2004;26:19–24.
24. Westhoff C, Kaunitz AM, Korver T, et al. Efficacy, safety, and tolerability of a monophasic oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17 -estradiol: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2012;119:989–99.
25. Mansour D, Verhoeven C, Sommer W i sur. Efficacy and tolerability of a monophasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17 -oestradiol in a 24/4 regimen, in comparison to an oral contraceptive containing ethinylestradiol and drospirenone in a 21/7 regimen. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2011;16: 430–43.
26. Read CM. New regimens with combined oral contraceptive pills – moving away from traditional 21/7 cycles. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2010;15 Suppl 2:S32–S41.
27. Ågren UM, Anttila M, Mäenpää-Liukko K, et al. Effects of a monophasic combined oral contraceptive containing nomege- strol acetate and 17 -oestradiol compared with one containing levonorgestrel and ethinylestradiol on haemostasis, lipids and carbohydrate metabolism. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2011;16: 444–57.
28. Lidegaard Ø, Løkkegaard E, Svendsen AL, Agger C. Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism: national follow-up study. BMJ. 2009;339:b2890.
29. Gaussem P, Alhenc-Gelas M, Thomas JL i sur. Haemostatic effects of a new combined oral contraceptive, nomegestrol acetate/17 -estradiol, compared with those of levonorgestrel/ethinyl estradiol. A double-blind, randomised study. Thromb Haemost. 2011;105:560–567.
30. Oelkers WH. Drospirenon in combination with estrogens: for contraception and hormone replacement therapy. Climacteric 2005;8:19-27.
31. Marr J, Heinemann K, Kunz M, Rapkin A. Ethinyl estradiol 20µg/ drospirenone 3mg 24/4 oral contraceptive for the treatment of functional impairment in women with premenstrual dysphoric disorder. Int J Gynaecol Obstet. 2011; 19.
32. Klipping C, Duijkers I, Trummer D, Marr J. Suppression of ovarian activity with a drospirenone-containing oral contraceptive in a 24/4 regimen. Contraception 2008;78(1):16-25.
33. Mishell D Jr. An oral contraceptive with 3 approved indications. J Reprod Med 2008;53:717-9.
34. Sitruk-Ware R, Nath A. The use of newer progestins for contraception. Contraception 2010;82(5);410-7.
35. World Health Organization. Department of Reproductive Health. Medical eligibility criteria for contraceptive use. Fourth edition, 2010. http://www.who.int/reproductivehealth/publications/fami- ly_planning/9789241563888/en/ zadnji pistup 7.7.2015.
36. Speroff L, Darney PD. Clinical Guide for Contraception 4th edition. Lippincot, Philadephia, 2005.
37. Stanchenfeld NS, Silva C, Keffe DL i sur. Effects of oral contraceptives on body fluid regulation. J Appl Physiol 1999;87:1016-25.
38. Pavičić Baldani D, Skrgatic L, Bukvic Z, Trgovcic I. Association between hyperandrogenemia and acne and hirsutism severity in Croatian women with polycystic ovary syndrome. Acta Dermatovenerol Croatica 2013; 21 (2):105-12.
39. Bhattacharya SM, Jha A. Comparative study of the therapeutic effects of oral contraceptive pills containing desogestrel, cyproterone acetate, and drospirenone in patients with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2012;98(4):1053-9.
40. Guido M, Romualdi D, Giuliani M, Suriano R, Selvaggi L, Apa R i sur. Drospirenone for the treatment of hirsute women with polycystic ovary syndrome: a clinical, endocrinological, metabolic pilot study. J Clin Endocrinol Metab, 89 (2004), pp. 2817–23.
41. Kerscher M, Reuther T, Bayrhammer J, Schramm G. Effect of an oral contraceptive containing chlormadinone and ethinylestradiol of acne-prone skin of women of different age groups. An open-label, single.centre, phase IV study. Clin Drug Invest 2008;28 (11):703-11.
42. Zeun S1, Lu M, Uddin A, Zeiler B, Morrison D, Blode H. Pharmacokinetics of an oral contraceptive containing oestradiol valerate and dienogest. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2009;14(3):221- 32.
43. Di Carlo C1, Gargano V, Sparice S, Tommaselli GA, Bifulco G, Nappi C. Effects of an oral contraceptive containing estradiol valerate and dienogest on circulating androgen levels and acne in young patients with PCOS: an observational preliminary study. Gynecol Endocrinol 2013;29(12):1048-50.
44. Elger W, Beier S, Pollow K, Garfield R, Shi SQ, Hillisch A. Conception and pharmacodynamic profile of drospirenone. Steroids. 2003;68(10-13):891-905.
45. Cianci A, de Leo V. Personalizzazione dei contraccettivi orali. Minerva Ginecol 2007;59:i15-25.
46. Nappi RE, Terreno E, Sances G, i sur. Effect of a contraceptive pill containing estradiol valerate and dienogest (E2V/DNG) in women with men- strually-related migraine (MRM). Contraception 2013;88(3):369-75.
47. Schramm G, Steffens D. A 12-month evaluation of the CMA-containing oral contraceptive Belara®: efficacy, tolerability and anti-androgenic properties. Contraception 2003; 67:305-12.
48. Yamanaka K1, Xu B, Suganuma I, Kusuki I, Mita S, Shimizu Y, Mizuguchi K, Kitawaki J. Dienogest inhibits aromatase and cyclo- oxygenase-2 expression and prostaglandin E production in human endometriotic stromal cells in spheroid culture. Fertil Steril. 2012;97(2):477-82.
49. Rapkin A. A rewiev of treatment of premenstrual syndrome and premenstrual dysphoric disoreder. Psychoneuroendocrinology 2003;28 (Suppl 3):39-53.
50. Rupprecht R. Neuroactive steroids: mechanism of action and neuropsychopharmacological properties. Psyschoneuroendocrinology 2003;28:139-68.
51. Pluchino N, Lenzi E, Merlini S i sur. Selective effect of chlormadinone acetate on brain allopregnanolone and opioids content. Contraception 2009;80:53-62.
52. Marr J, Niknian M, Shulman LP, Lynen R. Premenstrual dysphoric disorder symptom cluster improvement by cycle with the combined oral contraceptive ethinylestradiol 20 mcg plus drospirenone 3 mg administered in a 24/4 regimen. Contraception. 2011;84(1):81-6.
53. Huber JC, Heskamp MLS, Schramm GAK. Effect of an oral contraceptive with chlormadinone acetate on depressive mood. Analysis of data from four observational studies Clin Drug Invest 2008;28:783- 91.
54. Šimunić V. Priprema i kontrole korisnica oralne hormonske kontracepcije. U: Šimunić V. Dobrobiti i rizici hormonske kontracepcije. Zagreb, FotoSoft, 2008;97-101.
55. Rosenberg MJ, Waugh MS. Oral contraceptive discontinuation: a prospective evaluation of frequency and reasons. Am J Obstet Gynecol. 1998;179(3 Pt 1):577-82.
56. Pavičić Baldani D. Nuspojave, greške i poteškoće tijekom korištenja oralne hormonske kontracepcije. U: Šimunić V. Dobrobiti i rizici hormonske kontracepcije. Zagreb, FotoSoft, 2008;67-78.
57. Nappi RE, Serrani M, Jensen JT. Noncontraceptive benefits of the estradiol valerate/dienogest combined oral contraceptive: a review of the literature. Int J Womens Health. 2014;6:711-8.