Prevlaka, mješavina RNA i proteina, ključna je za razvojni proces koji se naziva inaktivacija X-kromosoma. Istraživači su prije uključivali spolne hormone i pogrešnu regulaciju gena na X kromosomu kao pokretače autoimunog dispariteta. Ali otkriće da proteini koji su središnji za inaktivaciju X-kromosoma mogu sami pokrenuti imunološki alarm, dodaje još jedan sloj složenosti - i mogao bi ukazati na nove dijagnostičke i terapijske mogućnosti.

Žene čine oko 80% svih slučajeva autoimunih bolesti, kategorije koja uključuje stanja kao što su lupus i reumatoidni artritis. Međutim, dugo je bila misterija što objašnjava ovu spolnu pristranost.

Glavni sumnjivac je X kromosom: kod većine sisavaca, uključujući ljude, stanice muškarca obično sadrže samo jednu kopiju, dok stanice žene obično nose dvije.

Inaktivacija X-kromosoma prigušuje aktivnost jednog X-kromosoma u većini XX stanica, čineći njihovu 'dozu' X-vezanih gena jednakom onoj za XY stanice tipične za muškarce. Proces je vrlo fizikalni: duge niti RNK poznate kao XIST namotaju se oko kromosoma, privlačeći desetke proteina kako bi tvorili komplekse koji učinkovito zatvaraju gene unutra.

Međutim, ne ostaju svi geni neaktivni, a smatra se da oni koji izbjegnu inaktivaciju X-a podupiru neka autoimuna stanja. Osim toga, sama molekula XIST može pokrenuti upalne imunološke reakcije, izvijestili su istraživači 2023. godine. Ali to nije cijela priča.

Prije gotovo deset godina, Howard Chang, dermatolog i molekularni genetičar na Medicinskom fakultetu Sveučilišta Stanford u Kaliforniji i koautor trenutne studije, primijetio je da su mnogi proteini koji stupaju u interakciju s XIST-om mete zavedenih imunoloških molekula koje se nazivaju autoantitijela.

Ti lažni akteri mogu napasti tkiva i organe, dovodeći do kroničnih upala i oštećenja karakterističnih za autoimune bolesti. Budući da se XIST normalno izražava samo u XX stanicama, činilo se logičnim misliti da bi autoantitijela koja napadaju proteine ​​povezane sa XIST-om mogla biti veći problem za žene nego za muškarce.

Kako bi testirali ovu ideju, Chang i njegovi suradnici okrenuli su se muškim miševima, koji obično ne izražavaju XIST. Tim je bioinženjeringom napravio miševe kako bi proizveli oblik XIST-a koji nije utišao ekspresiju gena, ali je formirao karakteristični RNA-protein kompleks.

Tim je kod miševa izazvao bolest sličnu lupusu i otkrio da su životinje koje su izražavale XIST imale višu razinu autoantitijela od onih koje nisu. Njihove su imunološke stanice također bile u većoj pripravnosti, što je znak predispozicije za autoimune napade, a pokazale su i opsežnija oštećenja tkiva.

Naime, ista autoantitijela također su identificirana u uzorcima krvi ljudi s lupusom, sklerodermijom i dermatomiozitisom - dokaz da su XIST i njegovi povezani proteini nešto što naš imunološki sustav teško ignorira. 

Podatci za ljude ukazuju da mehanizmi povezani s XIST-om koji su opaženi kod miševa imaju izravnu relevantnost za ljudska autoimuna stanja, s implikacijama na liječenje bolesti. Na primjer, dijagnostika usmjerena na ova autoantitijela mogla bi pomoći kliničarima u otkrivanju i praćenju različitih autoimunih poremećaja.