I u Hrvatskoj je ova maligna bolest u žena vodeći uzrok smrti zbog raka, te je usprkos napretku dijagnostike i terapije najčešći pojedinačni uzrok smrti u žena u dobi 35 - 69 godina.

Četvrtina žena novooboljelih od karcinoma u razvijenim zemljama oboli od raka dojke. Smatra se da svaka osma žena u ovim zemljama oboli od raka dojke. U 2008.godini u svijetu je od tog karcinoma, prema procjenama, dijagnosticirano 1.380.000 novih bolesnica, a umrlo je 458.000 žena. U Europskoj Uniji je 2008. bilo 332.000 novooboljelih i 89.000 umrlih žena od raka dojke (1). I u Hrvatskoj je ova maligna bolest u žena vodeći uzrok smrti zbog raka, te je usprkos napretku dijagnostike i terapije najčešći pojedinačni uzrok smrti u žena u dobi 35 - 69 godina. I incidencija i mortalitet od raka dojke u Hrvatskoj u neprestanom su porastu. Godišnje u Hrvatskojod raka dojke obolijeva više od 2400 žena, a umire više od 900. Prema podacima za cijelu Hrvatsku koje bilježi Registar za rak pri Hrvatskom zavodu za javno zdravstvo, u Hrvatskoj su u 2009. godini zabilježene 2.390 nove bolesnice (stopa 103,8/100.000), a umrlo je 898 žena (stopa 39/100.000). U odnosu na 1968. godinu to je povećanje veće od 2,5 puta.

Rak dojke treba otkriti u ranoj fazi

Mamografijom, koja se preporučuje kao metoda za probir, može se otkriti rak dojke do dvije godine ranije nego što tumor postane dovoljno velik da se može napipati.

Broj oboljelih i umrlih žena od raka dojke raste s dobi, značajnije nakon 45. godine života, a najčešće obolijevaju žene u dobi iznad 50. godine života (2,3). Spriječiti nastanak raka dojke nije moguće, ali moguće je otkriti bolest u ranoj fazi.

Više od 90% bolesnica s karcinomom dojke može se izliječiti ako se dijagnoza bolesti postavi u ranom stadiju i ispravno liječi. Mamografijom, koja se preporučuje kao metoda za probir, može se otkriti rak dojke do dvije godine ranije nego što tumor postane dovoljno velik da se može napipati.

Prema Rosenu i suradnicima ukoliko je rak dojke promjera manjeg od 1cm dvadesetogodišnje preživljenje bez znakova povrata bolesti iznosi 88%, a ukoliko je promjera većeg od 3cm dvadesetogodišnje preživljenje bez znakova povrata bolesti iznosi 59% (4,5).

Veličina tumora ima ne samo prognostičko značenje, već je i važno mjerilo procjene kvalitete mamografskih skrining programa. Probirni (screening) testovi za rak dojke uključuju samopregled dojki, klinički pregled dojki, mamografiju, ultrazvučni pregled dojki i magnetsku rezonanciju dojki.

Najvažniji probirni test za otkrivanje raka dojke u početnom stadiju je probirna mamografija (6). Iako je samopregled dojki korisna pretraga (najbolje vrijeme za žene u premenopauzi je tjedan dana od prvog dana menstruacije), nema veće značenje u otkrivanju ranog raka dojke (7).

Nacionalni program prevencije raka dojke

U Hrvatskoj je 18. listopada 2006. počela provedba nacionalnog programa prevencije raka dojke, kojim je planirano da sve žene u dobi 50 do 69 godina budu pozvane na preventivni mamografski pregled. Nacionalnim programom ranog otkrivanja raka dojke u Hrvatskoj koji obuhvaća probirnu mamografiju žena u dobi od 50-69 godina svake 2 godine, uz praćenje osoba s pozitivnim ili suspektnim nalazima, nastoji se smanjiti mortalitet od raka dojke za jednu trećinu među ženama te dobi budući da je on u toj dobi najčešći.

Čimbenici koji povećavaju rizik za nastanak raka dojke

Dulja izloženost djelovanju estrogena znači također veći rizik za nastanak raka dojke, pa žene s ranom menarhom (prije 11. godine) i kasnom menopauzom (poslije 55. godine), kao i one koje uzimaju hormonsku nadomjesnu terapiju imaju neznatno povišeni rizik za nastanak raka dojke.

Čimbenici koji povećavaju rizik za nastanak raka dojke su: spol, dob, hormonalni faktori, hiperdenzne dojke, nalaz atipične hiperplazije tijekom biopsije dojke, ranija povijest raka dojke i drugih karcinoma, ionizirajuće zračenje, alkohol, pozitivna familijarna anamneza, hereditarni rak dojke, fizička neaktivnost i prekomjerna tjelesna težina nakon menopauze. Odnos raka dojke ženski spol: muški spol je približno 100:1 (8). U dobi ispod 30 godina rak dojke javlja se vrlo rijetko, a od rođenja do 39. godine života manje od 0,5% žena oboli od ove bolesti. U dobi od 60. do 70. godine oko 7% žena oboli od raka dojke. Nerotkinje imaju veći rizik od žena koje su rodile prije 30. godine i onih koje su dojile svoju djecu. Dulja izloženost djelovanju estrogena znači također veći rizik za nastanak raka dojke, pa žene s ranom menarhom (prije 11. godine) i kasnom menopauzom (poslije 55.godine), kao i one koje uzimaju hormonsku nadomjesnu terapiju imaju neznatno povišeni rizik za nastanak raka dojke (9). Žene s radiografski gušćim tkivom u ≥60% tkiva dojke imaju četiri puta veći rizik za nastanak raka dojke u usporedbi sa skupinom žena s mamografski involutivnim tipom dojki (10). Žene s atipičnom hiperplazijom imaju četiri puta veći rizik za nastanak raka dojke, a u slučaju pozitivne familijarne anamneze u srodnika prvog koljena taj se rizik povećava 8-12 puta (11). Žene koje su bolovale od endometrijalnog karcinoma ili karcinoma jajnika imaju dva puta veći rizik u usporedbi sa ženama bez takve osobne anamneze. Duktalni ili lobularni neinvazivni karcinom također je povećani čimbenik rizika za nastanak invazivnog raka dojke. Ukoliko je žena bolovala od invazivnog raka dojke rizik je povećan pet puta (0,5-1% po svakoj godini do približno 20%). Kod tih žena također je povećan rizik za nastanak karcinoma kolona, jajnika i endometrija. Ionizirajuće zračenje naročito je opasno u dobi od puberteta do 18 godina, osobito u doba menarche (12). U 85% slučajeva raka dojke familijarna anamneza je negativna. Ukoliko su majka, sestra ili kćer imale rak dojke rizik je povećan dva puta, a 4 - 6 puta ukoliko je srodnik prvog koljena imao obostrani rak dojke prije 50. godine.

Hereditarni rak dojke

Hereditarni rak dojke čini 5-10% svih karcinoma dojke. Nasljeđuje se autosomno dominantno. Najpoznatiji su BRCA1 i BRCA2 tumor supresor geni. Nosioci urođenih mutacija ovih gena imaju statistički značajno povećani kumulativni životni rizik da tijekom života obole od raka dojke s vjerojatnošću između 60% i 85%. Prosječna dob kada žene s genetskom predispozicijom obole je oko 45 godina (13).

Prognostički čimbenici kod žena s rakom dojke

"Sentinel" limfni čvor pazuha (obično 1 ili 2 limfna čvora) je prvi limfni čvor na limfnom putu od tumora. Ukoliko je negativan, smatra se da su i ostali l. čvorovi pazuha nezahvaćeni, pa nije potrebno učiniti aksilarnu disekciju. Time su znatno smanjene moguće komplikacije operacijskog zahvata u pazuhu kod biopsije limfnog čvora "sentinela" nema limfedema.

Prognostički čimbenici kod žena s rakom dojke mogu se podijeliti na primarne (tradicionalne) i novije.

Primarni su: broj zahvaćenih limfnih čvorova pazuha (stanje limfnih čvorova je najvažniji prognostički čimbenik), veličina tumora, stanje hormonskih (steroidnih) receptora i histološki stupanj diferenciranosti tumora (gradus). Od novijih najvažniji su: stanje HER-2 ekspresije, limfovaskularna invazija i proliferacijski indeks Ki67. Desetogodišnje preživljenje u žena s invazivnim rakom dojke bez zahvaćenih limfnih čvorova pazuha iznosi prema Veronesiju i sur. 81,9%%, a u žena s 4 i više zahvaćenih limfnih čvorova 25,6%.(14)

Što je veći broj zahvaćenih limfnih čvorova prognoza je lošija, tako da je prema Fisheru i sur. petogodišnje preživljenje kod žena sa 1-3 zahvaćena limfna čvora 73%, sa 4-12 zahvaćenih limfnih čvorova 45,7% a sa više od 13 pozitivnih limfnih čvorova 28,4%.(15)

U bolesnica s invazivnim karcinomom dojke i klinički nezahvaćenim limfnim čvorovima pazuha (i/ili dijagnostičkom obradom negativnih l.čvorova pazuha) - aksilarnu disekciju (uz operaciju dojke rutinski kirurški postupak da bi se moglo odrediti stanje l.čvorova) danas sve više zamjenjuje biopsija limfnog čvora "čuvara" ("stražara" ili "sentinel"l.čvora). "Sentinel" limfni čvor pazuha (obično 1 ili 2 limfna čvora) je prvi limfni čvor na limfnom putu od tumora. Ukoliko je negativan, smatra se da su i ostali l.čvorovi pazuha nezahvaćeni, pa nije potrebno učiniti aksilarnu disekciju. Time su znatno smanjene moguće komplikacije operacijskog zahvata u pazuhu (kod biopsije limfnog čvora "sentinela" nema limfedema - rijetke i najteže komplikacije aksilarne disekcije) (16).

Patohistološka klasifikacija karcinoma dojke

Ustanovljeno je da je učestalost Luminal A tipa bila 28%, Luminal B tipa 47,8%, Luminal B HER2 pozitivnog tipa 10%, HER2 pozitivnog tipa 5,6%, a trostruko negativnog tipa 8,6%.

Najčešće se koristi klasifikacija Svjetske zdravstvene organizacije, pa tako u histološkoj klasifikaciji epitelnih tumora dojke imamo invazivni duktalni karcinom (u oko 80% slučajeva s podtipovima od kojih je načešći invazivni duktalni karcinom bez drugih karakteristika ( engl. "no specific type" ili "no special type" - NST ili "not otherwise specified" - NOS) koji je zastupljen u oko 75% slučajeva invazivnog duktalnog karcinoma dojke), invazivni lobularni rak koji čini oko 10% svih karcinoma dojke,i oko 10% ostalih histoloških tipova tumora dojke. Budući da je invazivni duktalni karcinom bez drugih karakteristika -NST vrlo čvrste konzistencije ranije se je nazivao scirozni karcinom (17).  Perou i sur. koristeći transkripcijsku tehnologiju profiliranjem DNA-mikropostroja (koji su prezentirali 8.102 humana gena)  za određivanje profila genske ekspresije odredili su subset od 456 gena koji su nazvali „unutarnji"(intrinsic) subset. Genetski profil označava skupinu gena koji su u stanici trenutno aktivni i daje informaciju o količini njihovog prepisivanja u mRNA. Koristeći "unutarnji" subset identificirana su 4 različita molekularna subtipa tumora dojke (estrogen receptor pozitivan - poput luminalnog, nalik bazalnom, HER2 pozitivan i poput normalnog tkiva dojke) (18). Luminalni subtip kasnije je podijeljen na još 3 subtipa , te se rak dojke prema molekularnoj klasifikaciji može se podijeliti na 5 glavnih subtipova: LuminalA, Luminal B, Luminal B -HER2 pozitivan, HER2 pozitivan i trostruko negativan invazivni rak dojke (TNBC = Tripple negative breast cancer) (19). Najbolju prognozu ima subtip Luminal A, a najlošiju subtip - trostruko negativan rak dojke (20). Budući da svaki molekularni tip raka dojke ima određene  imunohistokemijske karakteristike, određeni stupanj proliferacije i stupanj histološke diferencijacije (gradus ili stupanj malignosti), može se određivanjem i analizom stanja estrogenskih i progesteronskih receptora, HER2/neu ekspresije, markera proliferacije (proliferacijskog indeksa Ki67) i gradusa odrediti bez profiliranja DNA-mikropostroja o kojem se molekularnom tipu karcinoma dojke radi. Nakon što je u Europskom onkološkom institutu (European Institute of Oncology) u Milanu učinjena ponovna klasifikacija 19.761 slučaja invazivnog raka dojke liječenih u vremenskom razdoblju od 1994. do 2012. godine ustanovljeno je da je učestalost Luminal A tipa bila 28%, Luminal B tipa 47,8%, Luminal B HER2 pozitivnog tipa 10%, HER2 pozitivnog tipa 5,6%, a trostruko negativnog tipa 8,6% (21).

Danas se prema stadiju bolesti i tipu tumora prema molekularnoj klasifikaciji određuje daljnje onkološko liječenje, jer se u većine bolesnica može procijeniti ishod liječenja i odgovor na terapiju (20). U budućnosti očekujemo da će se u svih bolesnica moći procijeniti odgovor na terapiju i liječenje će biti individualizirano..

Literatura

1. Cardoso F, Harbeck N, Fallowfield L, Kyriakides S & Senkus E, on behalf of the ESMO Guidelines Working Group: Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 2012; 23(Suppl 7): 11-19.
2. Incidencija raka u Hrvatskoj 2009. Bilten br. 34. Zagreb: Hrvatski zavod za javno zdravstvo, 2009.
3. Kelava I, Tomicic K, Kokic M, Corusic A, Planinic P, Kirac I, Murgić J, Kulis T, Znaor A: Breast and gynaecological cancers in Croatia, 1988-2008. Croatian Medical Journal 2012;53(2):100-8.
4. Rosen PP, Groshen S, Kinne DW et al.: Factors influencing prognosis in node negative breast carcinoma: analysis od 767 T1N0M0/T2N0M0 patients with long-term follow-up. J Clin Oncol 1993; 2090-2100.
5. Cianfrocca M, Goldstein LJ: Prognostic and Predictive Factors in Early-Stage Breast Cancer. The Oncologist 2004; 9(6): 606-616.
6.http://www.mskcc.org/cancer-care/screening-guidelines/screening-guidelines-breast
7. Donegan W L: Diagnosis. U: Donegan and Spratt, ur. Cancer of the Breast, fourth edition, W.B. Saunders Company, Philadelphia 1995: str.167.
8. Bilimoria MM, Morrow M: The woman at increased risk for breast cancer: evaluation and management strategies. CA Cancer J Clin 1995; 45: 263-278.
9. Collaborative group on hormonal factors in breast cancer. Breast cancer and hormonal contraceptives. Collaborative reanalysis of individual data on 53.297 women with breast cancer and 100.239 women without breast cancer from 54 epidemiological studies. Lancet 1996; 347: 1713-1727.
10. Boyd NF, Lockwood GA, Byng JW, Trichter DL, Yaffe MJ: Mammographic densities and breast cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarker Prev 1998; 7: 1133-1144.
11.Dupont WD, Parl FF, Hartmann WH, Brinton LA, Winfield AC, Worrell JA, i sur.: Breast cancer risk associated with proliferative breast disease and atypical hyperplasia. Cancer 1993; 71: 1258-1265.
12.John EM, Kelsey JL:Radiation and other environmental exposures and breast cancer. Epidemiol Rev 1993; 15:157-162.
13.Ford D, Easton DF, Stratton M, Narod S, Goldgar D, Devilee P, i sur.: Genetic heterogeneity and penetrance analysis of BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families: the breast cancer linkage consortium. Am J Hum Genet 1995; 62: 676-689.
14.Valagussa P, Bonadonna G, Veronesi U: Patterns of relapse and survival following radical mastectomy. Analysis of 716 consecutive patienst. Cancer 1978; 41: 1170-1178.
15.Fisher B, Bauer M, Wickerham DL, Redmond CK, Fisher ER, Cruz AB, i sur.: Relation of the numberof positive axillary nodes to theprognosis of patients with primary breast cancer. An NSABP update. Cancer 1983; 52: 1551-1557.
16.http://www.uptodate.com/contents/sentinel-lymph-node-dissection-for-breast-cancer-indications-and-outcomes
17.Tavassoli FA, Devilee P: Tumours of the Breast. U: Tavassoli FA, Devilee P, ur. Pathology and Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital Organs. World Health Organisation Classification of Tumours. IARC Press; Lyon 2003; str. 13-25.
18.Perou CM, Sorlie T, EisenMB, van de Rijn M, Jeffrey SS, Rees CA, i sur.: Molecular portraits of human breast tumours. Nature 2000; 406: 747-752.
19.Sorlie T, Perou CM, Tibshirani R, Aas T,Geisler S, Johnsen H, i sur.: Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications.Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 10869 - 10874.
20.Parker JS, Mullins M, Cheang MCU, Leung S, Voduc D, Vickery T, i sur.: Supervised risk predictor of breast cancer based on intrinsic subtypes. J Clin Oncol 2009; 27: 1160-1167.
21.Santillo B, Rotmensz N: The IEO Breast Cancer Data Base: What has changed since St.Gallen2011? (P78). Breast 2013; 22(Suppl1): s43-s44.