Osobitosti pojedinih SSRI

Citalopram među SSRI ima najveći afinitet za H1 histaminske receptore što može biti prednost kod agitiranih bolesnika i osoba sa smanjenom tjelesnom težinom. Paroksetin, jedini među novim antidepresivima, ima i antikolinergički učinak što može biti korisno u oboljelih od Parkinsonove bolesti,

Citalopram je smjesa R i S stereoizomera. Escitalopram je samo S stereoizomer, i njegovo je obilježje da je još 30 puta snažniji inhibitor ponovne pohrane serotonina od R izomera (Owens i sur, 2001). Citalopram među SSRI ima najveći afinitet za H1 histaminske receptore, koji escitalopram nema (Owens i sur, 2001). Iako je taj afinitet, u odnosu na antihistaminike, mnogo manji, no ipak pri višim dozama treba razmotriti mogućnost pojave antihistaminskog učinka, odnosno, sedacije i porasta tjelesne težine. Isto može biti prednost kod agitiranih bolesnika i osoba sa smanjenom tjelesnom težinom, ali i nedostatak kod osoba koje psihomotorno usporene i imaju preveliku tjelesnu težinu.

Escitalpram je najselektivniji blokator ponovne pohrane serotonina, dok je paroksetin najpotentniji (Hamon i Bourgoin, 2006). Drugim riječima, escitalopram je „najviše SSRI", budući da osim na serotoninski transporter, ne djeluje, čak ni u visokim dozama, na niti jedan drugi transporter, receptor ili enzim (Hamon i Bourgoin, 2006), što može biti razlog njegovoj dobroj podnošljivosti (Cipriani i sur, 2009).

Fluoksetin među SSRI, ima i umjereni učinak inhibicije MAO A, koji je najveći među SSRI, no desetak puta slabiji od ipronijazida, koji je MAO inhibitor (Fišar i sur, 2010). Također ima sličan učinak inhibicije i MAO B, koji je tridesetak puta slabiji od ipronijazida, no još uvijek najsnažniji među SSRI (Fišar i sur, 2010). Stoga se, pogotovo tijekom duge primjene fluoksetina, ovaj dodatni učinak ne može isključiti (Fišar i sur, 2010). Nadalje, fluoksetin je, najviše među antidepresivima, inhibitor i serotoninskih 5HT2C receptora (Pälvimäki i sur, 1996).

Fluvoksamin među SSRI ima najveći afinitet za sigma-1 receptore. Afinitet za navedene receptore je slijedeći: fluvoksamin > sertralin > fluoksetin > citalopram=paroksetin (Hashimoto, 2009). Nadalje je utvrđeno PET studijom u ljudi da se fluvoksamin veže za sigma-1 receptore u mozgu, i to pri terapijskim dozama (Ishikawa i sur, 2007). Stimulacija ovih receptora dovodi do povećanja glutaminergičke i kolinergičke transmisije, što je važno za kognitivno funkcioniranje. Iako su sigma receptori otkriveni prije dvadesetak godina, sada tek počinjemo naslućivati njihovo značenje u brojnim patološkim procesima (uključujući i depresivni poremećaj) (Maurice i Su, 2009). Ono što međutim znamo, jest da aktivacija ovih receptora utječe na djelotvornost fluvoksamina, a možda i sertralina.

Paroksetin također ima i umjereni afinitet prema noradrenergičkom transporteru, ujedno i najveći među SSRI (Owens i sur, 1997). Ovaj je učinak ovisan o dozi, te se smatra da je u dozama višim od 40 mg dnevno klinički značajan (Owens i sur, 2008). Nadalje, paroksetin, jedini među novim antidepresivima, ima i antikolinergički učinak (Ki=89 nM). Ovaj učinak može biti koristan u oboljelih od Parkinsonove bolesti, no s druge strane može uzrokovati opstipaciju, suhoću usta te smetnje pamćenja u starijih osoba (Richelson, 2001; Westenberg i Sander, 2006). Dok je vjerojatnost za pojavu antikolinergičkog učinka u uobičajenim dozama paroksetina mala, ona se povećava kod primjene visokih doza ili u osoba koje su spori metabolizatori enzima CYP 2D6, odnosno, uz terapiju paroksetinom dobivaju i neki od inhibitora ove skupine enzima citokroma.
Sertralin dodatno inhibira dopaminski transporter, te se utvrdilo da povećava razinu dopamina u nucl. accumbensu, a za razliku od paroksetina i fluvoksamina (Kitaichi i sur, 2010). Povećanje razine dopamina može pozitivno utjevcati na kognitivne funkcije i budnost, te umanjiti apetit, ali s druge strane i uzrokovati nesanicu. Sertralin također i ima učinak blokade adrenergičkih α1 receptora (Owens i sur, 1997). Stoga, posebice u visokim dozama, može izazvati ortostatsku hipozentiju.

Inhibitori ponovne pohrane noradrenalina

Nuspojave reboksetina su posljedica porasta koncentracije noradrenalina. Najčešće su nuspojave glavobolja, nesanica, ali i opstipacija i suha usta, pojačano znojenje i tahikardija.

Reboksetin je za sada jedini pripadnik ove skupine. U pretkliničkim studijama pokazalo se da inhibitori ponovne pohrane noradrenalina povisuju koncentraciju noradrenalina u frontalnom korteksu eksperimentalnih životinja. Tako reboksetin, povisuje koncentraciju noradrenalina za oko 2 puta, duloksetin, ovisno o dozi, 2 do 7,5 puta te venlafaksin također ovisno o dozi, 2 do 7,5 puta (Invernizzi i Garattini, 2004). Reboksetin, za razliku od SSRI, na razinu serotonina utječe tek u visokim dozama. Međutim je učinak navedenih antidepresiva također odgođen, poput učinka SSRI. Razlogom se smatra početna aktivacija noradrenergičkih α2 autoreceptora te posljedično smanjenje otpuštanja noradrenalina iz neurona. Blokatori α2 receptora dovode do porasta koncentracije noradrenalina. Blokatori α2 receptora mogu dodatno povećati koncentraciju noradrenalina u mozgu izazvanu sa NRI i SNRI, ali i ubrzati učinak ovih antidepresiva (Invernizzi i Garattini, 2004).

Reboksetin, kao primarno noradrenergički antidepresiv, ima drukčiji profil nuspojava od SSRI. Budući ne povisuje koncentraciju serotonina, nuspojave sa strane probavnog sustava su rjeđe. Budući nema afiniteta prema histaminskim, kolinergičkim i serotoninskim 5HT2C te α1 adrenergičkim receptorima, ne djeluje sedativno i ne dovodi do porasta tjelesne težine. Nuspojave su posljedica porasta koncentracije noradrenalina. Najčešće su nuspojave glavobolja, nesanica, ali i opstipacija i suha usta, pojačano znojenje i tahikardija. Čini se da je nesanica tijekom terapije reboksetinom još češća nego tijekom terapije SSRI. S druge strane, nešto slabija učinkovitost reboksetina u odnosu na druge antidepresive nove generacije (Cipriani i sur, 2009) može se povezati s činjenicom da je u liječenju depresije, uz učinak na noradrenergički sustav, ipak potreban i učinak na druge sustave.

Inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina

Venlafaksin blokira serotoninski transporter u nižim, a noradrenergički u višim dozama.

Duloksetin je za sada jedini antidepresiv koji je registriran i za liječenje neuropatske boli. Smatra se da je za navedeni učinak bitna blokada i SERTa i NETa. Duloksetin inhibira oba transportera u podjednakim dozama (Bymaster i sur, 2001). Za učinak je ključan β2 receptor koji se nalazi u nociceptivnom sustavu u stražnjim rogovima kralješnične moždine (Yalcin i sur, 2009). Već u dozi od 40 mg dnevno kod terapije duloksetinom dolazi do blokade oko 80% serotoninskog transportera (Takano i sur, 2006). Također je izračunato da bi kod doze koja dovodi do navedene okupiranosti serotoninskog transportera, blokada NETa bila oko 30% (Takano i sur, 2006). Međutim, nedavna studija je pokazala da duloksetin, osim blokade dva navedena transportera, također ima i dodatni učinak koji svakako doprinosi analgetskom učinku, a to je blokada natrijevih kanala do koje dolazi pri terapijskim koncentracijama dukloksetina (Wang i sur, 2010).

Ova skupina antidepresiva ističe se po boljoj učinkovitosti na sindrom kronične boli, koji se u posljednje vrijeme učestalo navodi u literaturi. Naime, smatra se da i serotoninski i noradrenergički putovi (uzlazni i silazni) sudjeluju u provođenju signala neuropatske boli te tzv. „centralne boli" u koju se ubrajaju fibromialgija, tenziona glavobolja te kronična bol u leđima (Greist, 2008). Ovi su simptomi vrlo česti u depresivnih bolesnika.

Venlafaksin blokira serotoninski transporter u nižim, a noradrenergički u višim dozama (Bymaster i sur, 2001; Richelson, 2001). Obzirom je okupiranost noradrenergičkog, za razliku od serotonergičkog transportera, teško procijeniti in vivo u ljudi, koriste se ex-vivo metode. Jedna je takva studija uspoređivala ex-vivo metodom okupiranost noradrenergičkog transportera u ljudi s dva različita antidepresiva.

Također za razliku od SERTa, ne znamo koliko je potrebno zatuzeti NET, a da bi se pojačao antidepresivni učinak.

Venlafaksin također, nakon fluoksetina, ima učinak blokade MAO B enzima, dok je učinak na MAO A slabije izražen (Fišar i sur, 2010).

Niti duloksetin niti venlafaksin nemaju nikakvog utjecaja na druge receptore, poput histaminskih, muskarinskih, dopaminergičkih i adrenergičkih (Bymaster i sur, 2001).

MAO inhibitori

MAO inhibitori se danas rijetko primjenjuju, čak i od strane vrlo iskusnih kliničara.

Ovi antidepresivi danas se rijetko primjenjuju, čak i od strane vrlo iskusnih kliničara. Npr., u SADu se godišnje propiše nekoliko tisuća recepata za ovu skupinu antidepresiva, u odnosu na mnogo milijuna recepata koji se napišu za SSRI i SNRI (Stahl i Felker, 2008). Nedavno objavljena studija je pokazala da je u osoba liječenih moklobemidom u dozi od 600 mg/dnevno, okupiranost MAO A enzima bila 74% (Sacher i sur, 2011).

Neselektivni blokator oba MAO enzima dovodi do velikog porasta sva tri amina u mozgu, što se ne postiže niti jednim od ostalih antidepresiva. Stoga bi neselektivna blokada MAO teoretski predstavljala najsnažniji antidepresiv kakav danas poznajemo (Stahl i Felker, 2008). Međutim, ukoliko osoba koja dobiva MAO A konzumira hranu s visokim sadržajem tiramina, može doći do hipertenzivne krize. Naime, tiramin oslobađa noradrenalin iz neurona. Normalno MAO A  već u jetri razgradi tiramin, a ako dio tiramina „izbjegne" metabolizmju u jetri, MAO A u neuronima brzo razgradi višak oslobođenog tiramina. U slučaju da je MAO A blokirana antidepresivom, razvija se hipertenzivna kriza. Reverzibilni inhibitor (skupina reverzibinih inhibitora, RIMA) MAO A, moklobemid ima mnogo manji rizik od nastanka tiraminske krize nego stariji, neselektivni i ireverzibilni blokatori MAO. Međutim, mnogo su opasnije interakcije između  MAO I i serotonergičkih antidepresiva. Naime, ovakva kombinacija, zbog izazivanja naglog porasta koncentracije serotonina u mozgu, što se ne može postići samo sa SSRI, može vrlo brzo dovesti do nastanka serotoninskog sindroma koji može biti fatalan. Ujedno je ovakva reakcija jedna od rijetkih primjera u medicini gdje jedna jedina doza drugog lijeka može rezultirati smrtnim ishodom (Gillman, 2006). U ovom su smislu najrizičnije kombinacije starijih, ireverzibilnih MAO I sa SSRI, klomipraminom i venlafaksinom. Podaci s moklobemidom su kontroverzni. Naime, navodi se da moklobemid dovodi do slabijeg porasta koncentracije serotonina u mozgu štakora, nego SSRI, za razliku od starijih MAO I. Posljedicom navedenog smatra se manja ozbiljnost serotoninskog sindroma u kombinaciji moklobemida i SSRI, ali i slabiji antidepresivni učinak moklobemida (Gillman, 2006). Kombinacija MAO I i simpatomimetika koji se nalaze u nazalnim dekongestivima i preparatima protiv prehlade, može dovesti do hipertenzivne reakcije, zbog aditivnog učinka simpatomimetika i akumuliranog noradrenalina u organizmu osobe koja uzimao MAO I (Stahl i Felker, 2008). Kombinacija MAO I i NRI dovodi do naglog porasta koncentracije noradrenalina (Stahl i Felker, 2008). Također valja izbjegavati uporabu MAO I s nekim analgeticima (tramadolom, pentazocinom, fentanilom, metadonom, meperidinim, dekstrometorfanom) koji ujedno povećavaju oslobađanje serotonina ili inhibiraju njegovu ponovnu pohranu (Gillman, 2006), kao i s antibiotikom linezolidom, koji se također inhibitor MAO A i B (Stahl i Felker, 2008). 

Noradrenergički i specifični serotonergički

Noradrenergički i specifični serotonergički (NASSA), tj. blokatori serotoninskih 5HT2A i 5HT2C te noradrenergičkih α2 receptora

Mirtazapin je jedini predstavnik ove skupine. On je po svom mehanizmu djelovanja jedinstven među antidepresivima. Učinak mirtazapina na pojedine receptore prikazan je na slici.

Iz gore navedene slike vidljivo je da mirtazapin u niskim terapijskim dozama najprije djeluje kao blokator histaminskih H1 receptora. U višim dozama djeluje kao antagonist serotoninskih 5-HT2A, 5-HT2C i 5-HT3 receptora, dok u još višim dozama djeluje kao blokator adrenergičkih α-2 receptora. Time se objašnjava činjenica da u nižim dozama ima sedativni učinak, dok se u višim dozama ovaj sedativni učinak gubi (Preskorn, 2000). Upravo se učinak na α-2 receptore smatra ključnim za antidepresivni učinak mirtazapina. Prema PET studiji, mirtazapin se najviše veže za područje hipokampusa, amigdala i frontalnog korteksa, a to su upravo ona područja koja se povezuju s depresivnim poremećajem (Smith i sur, 2007).

Modulatori unosa serotonina

Tianeptin je jedini pripadnik ove skupine. Njegov mehanizam djelovanja nije do kraja jasan. Ranije se smatralo da tianeptin povećava ponovnu pohranu serotonina u neuron i time smanjuje količinu raspoloživog serotonina, no taj je učinak upitan (Mück-Seler i sur, 2002). Danas se više pozornosti usmjerava na regulaciju odgovora na stres putem sustava hipotalamus-hipofiza, modulaciju glutaminergičkog sustava (Reznikov i sur, 2007) te neuroplastičnost (Uzbay, 2008). Unatoč činjenici da je mehanizam djelovanja tianeptina jedinstven ali i nedovoljno poznat, meta analiza je pokazala da je jednako učinkovit kao i SSRI (Kasper i Olié, 2002).

Selektivni inhibitori ponovne pohrane noradrenalina i dopamina (NDRI)

Bupropion je jedini pripadnik ove skupine.

Međutim, blokada dopaminskog transportera, prema PET studijama na osobama koje su dobivale bupropion, bila je između 20% i 26% u strijatumu (Argyelán i sur, 2005; Learned-Coughlin i sur, 2003). Vrlo različito od SERTa, a slično kao i za NET, uopće se ne zna se kolika bi morala biti blokada DATa za antidepresivni učinak. Dok se, kako je navedeno naprijed u tekstu, neophodna blokada SERTa od 80%, činjenica je da je za antidepresivni učinak potrebna mnogo slabija blokada i NETa i DATa.

Bupropion je također i antagonist neuronalnih nikotinskih receptora (Wilkinson i sur, 2009). Također prestanak uzimanja nikotina dovodi do smanjenja razine dopamina u mezolimbičkom sustavu što može imati depresogeni učinak, odnosno, povisuje se prag za doživjavanje ugode (nagrade). Primjena bupropiona snizuje taj prag i ublažuje anhedoniju uzrokovanu apstinencijom od nikotina (Paterson, 2007). S druge strane, radi dopaminergičkog učinka je potrebno oprezno primijenjivati bupropion u osoba s psihotičnim poremećajima u anamnezi.

Agonisti melatoninskih MT1 i MT2 receptora i antagonist 5HT2C receptora

Agomelatin je jedini pripadnik ove skupine. Zanimljivo je da samo agonisti melatoninskih receptora, kao niti samo antagonosti 5HT2C receptora nisu antidepresivi. Smatra se stoga da je interakcija između navedenih receptora ključna za antidepresivni učinak. Agomelatin nema učinak na nikakve druge receptore. Mehanizam djelovanja agomelatina uključuje normalizaciju cirkadijalnog ritma, koji je poremećen u depresivnih bolesnika Agonizam na melatoninskim receptorima samo je prva stepenica u nizu reakcija koje slijede, a u konačnici dolazi do promjena povišenja razine dopamina i noradrenalina, i neuroplastičnosti. Zanimljivo, agomelatin uopće ne utječe na razinu serotonina. Ovaj učinak objašnjava i izostanak neželjenih nuspojava u smislu smanjenja seksualnih funkcija (De Bodinat i sur, 2010).

Kako antidepresivi s različitim mehanizmima djelovanja mogu biti podjednako učinkoviti u depresivnom poremećaju?

Postavlja se pitanje kako antidepresivi sa tako različitim meehanizmima djelovanja mogu biti podjednako učinkoviti u depresivnom poremećaju. U novije vrijeme dominiraju dvije pretpostavke zašto je tako:

1)     Hipoteza dopaminskog deficita. Naime, smatra se da je depresija u svrai „depresija dopaminske sinapse u PFCu" (Lavergne i Jay, 2010). Ukoliko se poveća dopaminska transmisija u ovom području, dolazi do stimulacije D1 receptora na glutaminergičkim neuronima te do poboljšanja depresije. Ovaj učinak se postiže na slijedeći način: blokadom alfa 2 (mirtazapin, indirektno blokatori NETa), 5HT2c receptora (mirtazapin, fluoksetin, agomelatin), aktivacijom 5HT1A i 5HT3 receptora (svi SSRI, SNRI), te niskim stupnjem blokade D2 receptora (neki antipsihotici nove generacije, sulpirid, vrlo niske doze starijih antipsihotika). Isto čine i nikotin, estrogeni i hormoni štitnjače. Svi antidepresivi u konačnici podižu razinu dopamina u PFCu (Dremencov i sur, 2006; Lavergne i Jay, 2010).

2)     Hipoteza zajedničkog intracelularnog mehanizma drugog i trećeg glasnika (pri čemu su monoamini samo prvi glasnici), koji zatim rezultiraju sintezom faktira rasta neurona, pri čemu utječu na neuroplastičnost (López-Muñoz i Alamo, 2009). Zajedničko je svim antidepresivima da djeluju na monoamine, povisujući razinu serotonina, i/ili noradrenalina i dopamina. To je teorija stara pola stoljeća. Međutim, danas znamo da ovim učinkom djelovanje antidepresiva mozak ne završava, nego tek počinje. Krajnji rezultat može biti i promjena ekspresije gena-npr, za različite faktore rasta, poput BDNFa. Slijedi modulacija ekspresije, što ima ulogu u neuroplastičnosti. Ukoliko, naime, dolazi do stimulacije određenih neurona dovoljno dugo vremena, dolazi do promjene funkcije dendrita, bujanja aksona, sinaptogeneze, a možda čak i do neurogeneze.