Uvod

Osteoporoza je česti uzrok invaliditeta pogotovo u starijoj životnoj dobi, a prijelomi  uzrokovani osteoporozom (prijelom proksimalnog dijela bedrene kosti) su česti uzrok  smrtnosti (u hrvatskoj populaciji među 10 vodećih uzroka  smrtnog ishoda). Osteoporoza sa svojim posljedicama - prijelomi dramatično mijenja dosadašnji način  života oboljelih. Uglavnom se radi o starijim osobama koje postaju ograničene u  svakodnevnim aktivnostima, nerijetko su privremeno ili trajno ovisne o nekom obliku  pomoći druge osobe ili su smješteni u odgovarajuće ustanove, što predstavlja značajni  teret za njih same, njihove obitelji, a i veliki su javno zdravstveni problem.

Liječenje osteoporoze

Liječenje osteoporoze je sve složenije. Uzevši u obzir povećan mortalitet nakon prijeloma kosti, značajan gubitak samostalnosti u obavljanju svakodnevnih životnih aktivnosti, bol i otežanu pokretljivost neposredno nakon prijeloma, suglasni smo da  nam je osnovni cilj liječenja osteoporoze sprječavanje prijeloma. U odabiru optimalne  terapije moramo procijeniti individualni rizik za prijelom kod svakog bolesnika, učinkovitost, cijenu, jednostavnost primjene i moguće nuspojave pojedinog lijeka.

Farmakološko liječenje

Farmakološko liječenje indicirano je u bolesnika visokog rizika za prijelom kosti kod  kojih su isključeni sekundarni uzroci osteoporoze i koji nemaju kontraindikaciju za primjenu terapije. Danas su nam na raspolaganju:

• četiri bisfosfonata (alendronat, risedronat, ibandronat i zoledronatna kiselina)
• humanizirano monoklonsko antitijelo na RANK ligand (denosumab)
• analog paratireoidnog hormona, PTH (teriparatid)
• selektivni modulatori estrogenskih receptora, SERM (raloksifen i bazedoksifen)

U postupku registracije su i dva nova anabolika: analog PTH - sličnog proteina (abaloparatid) i humanizirano monoklonalno antitijelo na sklerostin (romosozumab). Ovi lijekovi su odobreni u Americi od strane Food and Drug Administration (FDA).

Unatoč navedenim terapijskim opcijama odabir primjerene terapije često  predstavlja izazov u svakodnevnoj kliničkoj praksi, a držimo se podataka o učinkovitosti i sigurnosti pojedinog lijeka, preferencijama bolesnika, i cijeni. 

Antiresorptivni lijekovi

Bisfosfonati smanjuju rizik za vertebralne prijelome za 50-60%, za nevertebralne prijelome za 20-30%, a dokazana je njihova učinkovitost u sprječavanju prijeloma i nakon prekida terapije ako su prethodno bili primjenjivani kroz pet godina.

Antiresorptivni lijekovi inhibicijom osteoklastogeneze sprječavaju razgradnju kosti i tako povećavaju koštanu mineralnu gustoću i čvrstoću kosti. Bisfosfonati su najčešće prvi izbor u liječenju osteoporoze. Mehanizam njihovog djelovanja temelji se na izrazito visokom afinitetu prema kristalima hidroksiapatita i ciljanom odlaganju na mjestu remodeliranja kosti gdje potiskuju funkciju osteoklasta (inhibicijom enzima farnezilpirofosfat sintetaze -FPPS) te dovode do njihove apoptoze.

Najčešće propisivani bisfosfonati su peroralni lijekovi alendronat i risedronat, ako bolesnik nema patologiju jednjaka i želuca te se može pridržavati uputa o načinu uzimanja lijeka. Ako ovi uvjeti nisu zadovoljeni savjetuje se primjena zoledronatne kiseline i.v.. Bisfosfonati smanjuju rizik za vertebralne prijelome za 50-60%, za nevertebralne prijelome za 20-30%. Dokazana je njihova učinkovitost u sprječavanju prijeloma i nakon prekida terapije ako su prethodno bili  primjenjivani kroz pet godina. Po prekidu terapije dolazi do umjerenog smanjenja  BMD-a i postepenog porasta markera koštane pregradnje ali nije zabilježen povećan rizik za prijelome. Učinak ibandronata na prijelom kuka nije jasan jer u placebo-kontroliranim studijama prijelom kuka nije zasebno analiziran. Kontraindikacije za primjenu bisfosfonata su značajno snižena bubrežna funkcija (EGFR manji od 30 ili manji od 35 ml/min) i hipokalcemija. Osteonekroza čeljusti vrlo je rijetka.

Denosumab je humano monoklonalno antitijelo koje blokira vezanje RANK liganda na RANK, time smanjuje formiranje, funkciju i preživljavanje osteoklasta. Inhibirana je resorpcija kostiju, povećava se gustoća kosti i smanjuje rizik od nastanka prijeloma. Koristi se u drugoj liniji liječenja osteoporoze, u bolesnika koji imaju  nuspojave na bisfosfonate ili su oni neučinkoviti. Kao prva linija liječenja koriste se u bolesnika s vrlo velikim rizikom za prijelom ili onih koji imaju narušenu funkciju bubrega. Kod tih bolesnika moramo uzeti u obzir povećan rizik od hipokalcemije, stoga je kod njih potrebno pratiti vrijednosti kalcija u serumu 10- tak dana nakon primjene lijeka. Denosumab je učinkovit u smanjenju  rizika za vertebralne i nevertebralne prijelome i prijelome kuka. Potrebno je ukazati na problem koji se javlja nakon prekida primjene denosumaba, a to je da dolazi do ubrzanja resorpcije i smanjenja gustoće kosti koja se u roku od 1-2  godine vraća na vrijednosti koje su bile prije primjene lijeka. To je praćeno porastom rizika od prijeloma (rebound učinak) naročito multiplih vertebralnih prijeloma. Da bi se to spriječilo šest mjeseci nakon posljednje doze denosumaba potrebno je započeti  liječenje drugim antiresorptivnim lijekom.

Za vrijeme pandemije COVID-19 dio bolesnika koji su primali denosumab nije primilo sve potrebne doze, nastao je spomenuti rebound fenomen i značajno se prema izvješćima tijekom 2020 i 2021. godine povećao broj novonastalih vertebralnih prijeloma.

Selektivni  modulatori  estrogenih  receptora  (SERM) - raloksifen i bazedoksifen su slabije učinkoviti lijekovi za smanjenje rizika od prijeloma kralježaka i koriste se u liječenju postmenopauzalne osteoporoze u žena koje imaju  kontraindikaciju za primjenu bisfosfonata ili denosumaba, te povećan rizik od  karcinoma dojke. 

Hormonska terapija (estrogen i kombinacija estrogen/progestin) može se koristiti u prevenciji gubitka koštane mase i smanjenja rizika za prijelom kosti kod žena s perzistentnim menopauzalnim simptomima koje ne podnose drugu terapiju za osteoporozu unutar deset godina od početka menopauze. Učinkoviti su u smanjenju vertebralnih prijeloma i prijeloma kuka u bolesnica niskog rizika za prijelom. Ovi preparati imaju povećan rizik za karcinom dojke, moždani udar, tromboemboliju i koronarnu bolest.   

Učinkovitost lijekova s anaboličkim djelovanjem na kost

Teriparatid je jedini lijek za liječenje osteoporoze koji u periodu od 30 mjeseci nakon prestanka uzimanja terapije pokazuje održanu učinkovitost tj. smanjenje rizika prijeloma.

Teriparatid je prvi anabolički lijek koji je odobren za liječenje osteoporoze,  primjenjuje se u posljednjih dvadeset godina. Teriparatid je rekombinantni oblik endogenog humanog paratireoidnog hormona (aminokiselinskog  slijeda 1-34) koji je zadržao biološku aktivnost intaktnog peptida. U istraživanjima se pokazao paradoksalni učinak PTH -a koji u kontinuiranoj primjeni (slično trajno povišenim vrijednostima PTH u hiperparatireoidizmu) dovodi do pojačane razgradnje kosti,  dok njegova intermitentna primjena rezultira povećanim stvaranjem kosti.

Njegov anabolički učinak se temelji na stimulirajućem djelovanju na aktivnost osteoblasta, a u manjoj mjeri i osteoklasta što oponaša fiziološki proces pregradnje kosti i rezultira povećanim stvaranjem koštane mase, poboljšanjem čvrstoće kosti i smanjenjem rizika od nastanka prijeloma. Teriparatid stimulira osobito izgradnju trabekularne  kosti stoga je učinkovitiji u smanjenju vertebralnih prijeloma, ali i nevertebralnih. Značajno je učinkovit u smanjenju vertebralnih prijeloma u žena koje su imale barem jedan osteoporotski prijelom. Dovodi do povećanja BMD- a na kralježnici za 9% i na cijelom kuku za 4 %.

U kliničkim ispitivanjima značajno je bolji učinak postignut teriparatidom u odnosu na alendronat i risedronat u smislu povećanja BMD-a. Teriparatid učinkovito smanjuje rizik od vertebralnih i nevertebralnih prijeloma i prijeloma  kuka za oko 50% u odnosu na alendronat i risedronat.

U kliničkoj praksi se pokazalo kako teriparatid dovodi do smanjenja bolova u  kralježnici (time i poboljšanje kvalitete života) iako mehanizam nije poznat. Teriparatid ima dokazanu učinkovitost u liječenju osteoporoze u muškaraca kao i u bolesnika s glukokortikoidima izazvanom osteoporozom.

Liječenje teriparatidom traje dvije godine a nakon toga se u cilju očuvanja postignutog učinka nastavlja terapija nekim od lijekova s antiresorptivnim učinkom na kost.

Najnovije smjernice Europske međunarodne zaklade za osteoporozu (IOF) i Europskog društva za kliničku i ekonomsku procjenu osteoporoze i osteoarthritis (ESCEO) preporučuje korištenje prve linije anaboličkog liječenja za bolesnike s vrlo visokim rizikom prijeloma.     

Odobrenje i klinička uporaba biosimilara i generičkog (kemijski sintetiziranog) teriparatida u mnogim zemljama čini ovu terapiju dostupnijom za veći broj  bolesnika. Stoga bi se u budućnosti mogla proširiti uporaba teriparatida kao snažnog anaboličkog lijeka osim za sada odobrene indikacije u liječenju teške  osteoporoze i smanjenju incidencije prijeloma. 

Abaloparatid je sintetski analog humanog PTH- sličnom proteinu (PTHrP; engl. PTH-related protein), dostupan je u Sjedinjenim Američkim Državama (SAD) od 2017. god. 

Romosozumab, humanizirano antitijelo na sklerostin, potentan je anabolik u smanjenju učestalosti prijeloma u usporedbi s placebom i alendronatom. Dostupan je u SAD-u od 2019. god.  Ne primjenjuje se kod bolesnika koji su imali infarkt miokarda ili moždani udar unatrag godinu dana.

Koliko dugo liječiti osteoporozu?

Ako se tijekom terapije desi jedan novi prijelom to se ne smatra neuspjehom liječenja, jer ono ne može u potpunosti otkloniti rizik za prijelom već ga može samo smanjiti.

Preporuke većine stručnih društava su da se nakon 3-5 godina liječenja bisfosfonatima napravi ponovna procjena rizika prijeloma kosti na temelju koje se donosi odluka o nastavku ili prekidu terapije. Ako je rizik za prijelom i dalje povišen nastavlja se s terapijom, ako je rizik nizak, opcija je prekid terapije koji može biti i do pet godina. Ako se u tom periodu značajno smanji BMD, ako se desi prijelom ili ako se pojave neki drugi čimbenici koji utječu na metabolizam kosti terapija se može vratiti i ranije. U bolesnika s vrlo visokim rizikom za prijelom pauza u liječenju oralnim bisfosfonatima savjetuje se nakon 6-10 godina. U bolesnika na zoledronantoj  kiselini primjena lijeka može se nastaviti do ukupno 6 godina.    

Stručna društva preporučuju da se nakon 5 ili 10 godina liječenja denosumabom učini procjena rizika prijeloma kosti na temelju koje se donosi odluka o nastavku ili prekidu terapije. Nakon prestanka liječenja denosumabom (dolazi do smanjenja BMD-a) stoga je potrebno nastaviti liječenje drugom terapijom, bisfosfonatom ili teriparatidom, iako se primjena teriparatida ako je moguće, savjetuje provesti prije denosumaba. Primjena denosumaba je prihvatljivija opcija kod starijih osoba kod  koji se planira doživotno liječenje osteoporoze. 

Praćenje učinka liječenja

Konačni cilj liječenja osteoporoze je smanjenje rizika za prijelom kosti. 

Smjernice za praćenje učinka liječenja osteoporoze moraju biti praktične i primjenjive u svakodnevnom kliničkom radu. Prema  AACe-u stabilan ili  poboljšan BMD bez novih osteoporotičnih prijeloma smatra se dobrim učinkom liječenja.

Ako za vrijeme liječenja dođe do značajnijeg pogoršanja BMD-a ili dođe do dva ili više prijeloma, potrebno je razmotriti postoje li sekundarni uzroci osteoporoze i promijeniti terapiju. Ako se tijekom terapije desi jedan novi prijelom to se ne smatra neuspjehom liječenja, jer ono ne može u potpunosti otkloniti rizik za prijelom već ga može samo smanjiti.

Kliničko praćenje novih prijeloma kosti jedan je od parametara praćenja učinka liječenja. U praćenju liječenja najčešće se koristi denzitometrija koja se nakon početka liječenja ponavlja za dvije godine a ako je BMD stabilan ili u poboljšanju i rjeđe. Ako je smanjenje BMD-a manje od 5% savjetuje se  nastavak iste terapije. Ako je smanjenje BMD-a veće od 5% na dvije denzitometrije tada  se savjetuje promjena terapije po principu:

• Slabi antiresorptivni lijek zamijeniti potentnijim antiresorptivnim  lijekom
• Lijek koji se uzima oralno zamijeniti injektibilnim  
• Potentan antiresorptivni lijek zamijeniti anabolikom  

Nefarmakološko liječenje osteoporoze

Nefarmakološko liječenje osteoporoze je prvi dio svakog terapijskog postupka za osteoporozu a podrazumijeva modifikaciju faktora rizika za osteoporozu (primarna  prevencija), faktora rizika za prijelom i pad kod već postojeće osteoporoze (sekundarna prevencija) te kod postojećeg prijeloma redukcija broja novih i zbrinjavanje komplikacija starog prijeloma (tercijarna  prevencija). Učinci nefarmakološkog liječenja vidljivi su u popravljanju sveukupne  kvalitete života, povećanju funkcijske sposobnosti bolesnika, u značajnom smanjenju broja padova i posljedičnih prijeloma te u poboljšanju sveukupnog učinka na osteoporotičnu kost. Nefarmakološko liječenje je bitan čimbenik u prevenciji,  planiranju terapijskih postupaka i kompleksnom liječenju osteoporoze. 

Zaključak

• Algoritam liječenja postmenopauzalne osteoporoze prema smjernicama AACE-a /ACE-a za 2020. god.
• Potrebno je primijeniti farmakoterapiju ako se nađe T-score u području L1-L4 ili vratu kuka ili ukupno na kuku VEĆE ILI JEDNAKO -2,5, osteoporotični prijelom kosti u anamnezi ili povišen FRAX score. Uz to je potrebno evaluirati sekundarne uzroke osteoporoze, nadoknaditi vitamin D i kalcij . Potrebno je bolesnika educirati o promjeni životnih navika, prevenciji padova te prednostima i nuspojavama farmakoterapije. 
• U bolesnika s visokim rizikom za prijelom (s ranijim osteoporotičnim prijelomom) uvesti u terapiju anabolički lijek tijekom ukupno 24 mjeseca potom nastaviti liječenje oralnom ili injektibilnom antiresorptivnom terapijom. 
• Holistički pristup u liječenju osteoporoze uključuje procjenu čimbenika rizika za prijelome, smanjenje čimbenika rizika na koje možemo utjecati (promjene u prehrani i načinu života) te primjenu farmakološke terapije za bolesnike sa značajnim rizikom od osteoporoze ili prijeloma.   
• Teriparatid predstavlja prekretnicu u liječenju osteoporoze jer posjeduje osteoinduktivna svojstva odnosno sposobnost stvaranja nove kosti dobre kvalitete. Djelotvornost teriparatida potvrđena je u brojnim eksperimentalnim i kliničkim istraživanjima. Teriparatid je jedini lijek za liječenje osteoporoze koji u periodu od 30 mjeseci nakon prestanka uzimanja terapije pokazuje održanu učinkovitost tj. smanjenje rizika prijeloma. Lijek je neškodljiv, nuspojave su rijetke, nema nepovoljnih djelovanja na funkciju bubrega i jetre, metabolizam ugljikohidrata i lipida. 
• Teriparatid bitno unapređuje liječenje osteoporoze i lijek je izbora za najugroženiju populaciju osteoporotičnih bolesnika s vrlo visokim rizikom prijeloma.  

Literatura

1. Kanis JA, McCloskey EV, Johansson H, Oden A, Melton LJ 3rd, Khaltaev N. A reference standard for the description of osteoporosis. Bone. 2008 Mar;42(3):467-75. doi: 10.1016/j.bone.2007.11.001.
2. Johnell O, Kanis JA. An estimate of the worldwide prevalence and disability associated with osteoporotic fractures. Osteoporos Int. 2006 Dec;17(12):1726-33. doi: 10.1007/s00198-006-0172-4. 
3. Szulc P, Munoz F, Duboeuf F, Marchand F, Delmas PD. Bone mineral density predicts osteoporotic fractures in elderly men: the MINOS study. Osteoporos Int. 2005 Oct;16(10):1184-92. doi: 10.1007/s00198-005-1970-9. 
4. Girgis CM, Clifton-Bligh RJ. Osteoporosis in the age of COVID-19. Osteoporos Int. 2020 Jul;31(7):1189-91. doi: 10.1007/s00198-020-05413-0. 
5. Tičinović Kurir T. Patofiziologija osteoporoze. U: Tičinović Kurir T i sur. Patofiziologija endokrinopatija. Odabrana poglavlja. Split: Redak; 2013:189-98.
6. Clarke B. Normal bone anatomy and physiology. Clin J Am Soc Nephrol. 2008 Nov;3 Suppl 3(Suppl 3):S131-9. doi: 10.2215/CJN.04151206.
7. Oftadeh R, Perez-Viloria M, Villa-Camacho JC, Vaziri A, Nazarian A. Biomechanics and mechanobiology of trabecular bone: a review. J Biomech Eng. 2015 Jan;137(1):0108021–01080215. doi: 10.1115/1.4029176. .
8. Raggatt LJ, Partridge NC. Cellular and molecular mechanisms of bone remodeling. J Biol Chem. 2010 Aug 13;285(33):25103-8. doi: 10.1074/jbc.R109.041087.
9. Barnsley J, Buckland G, Chan PE i sur. Pathophysiology and treatment of osteoporosis: challenges for clinical practice in older people. Aging Clin Exp Res. 2021 Apr;33(4):759-773. doi: 10.1007/s40520-021-01817-y.
10. Painter SE, Kleerekoper M, Camacho PM. Secondary osteoporosis: a review of the recent evidence. Endocr Pract. 2006 Jul-Aug;12(4):436-45. doi: 10.4158/EP.12.4.436.
11. Niedźwiedzki T, Filipowska J. Bone remodeling in the context of cellular and systemic regulation: the role of osteocytes and the nervous system. J Mol Endocrinol. 2015 Oct;55(2):R23-36. doi: 10.1530/JME-15-0067.
12. Baron R, Kneissel M. WNT signaling in bone homeostasis and disease: from human mutations to treatments. Nat Med. 2013 Feb;19(2):179-92. doi: 10.1038/nm.3074.
13. Capulli M, Paone R, Rucci N. Osteoblast and osteocyte: games without frontiers. Arch Biochem Biophys. 2014 Nov 1;561:3-12. doi: 10.1016/j.abb.2014.05.003.
14. Kanis JA, Oden A, Johnell O i sur. The use of clinical risk factors enhances the performance of BMD in the prediction of hip and osteoporotic fractures in men and women. Osteoporos Int. 2007 Aug;18(8):1033-46. doi: 10.1007/s00198-007-0343-y.
15. World Health Organisation. Assessment of fracture risk and its implication to screening for postemenopausal osteoporosis. Technical report series 843. Geneva: WHO, 1994.
16. Siddiqui NA, Shetty KR, Duthie EH Jr. Osteoporosis in older men: discovering when and how to treat it. Geriatrics. 1999 Sep;54(9):20-2, 27-8, 30 passim.
17. Shoback D, Rosen CJ; Black DM i sur. Pharmacological Management of Osteoporosis in Postmenopausal Women: An Endocrine Society Guideline Update. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(3):587-594.
18. Compston JE, McClung MR, Leslie WD. Osteoporosis. Lancet. 2019;393(10169):364-376.
19. Camacho PM, Petak SM, Binkley N i sur. American Association of Clinical Endocrinologist/American College of Endocrinology clinical practice guidelines for the diagnosis and treatment of postemenopausal osteoporosis-2020Update executive summary. Endocr Pract.2020;26(5):564-570.
20. Kanis JA, Cooper C, Rizzoli R i sur. European guidance for the diagnosis and menagement of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int. 2019;30:3-44.
21. Kothawala P, Badamgarav E, Ryu S i sur. Systematic review and meta-analysis of real –world adherence to drug therapy for osteoporosis. Mayo Clin Proc. 2007;82(12):1493-501.
22. Diez-Perez A, Adachi JD, Agnusdei D i sur. Treatment failure in osteoporosis. Osteoporos Int. 2012;23(12): 2769-74.
23. Zanchetta MB, Boailchuk J, Massari F, Silveria FBogado C, Zanchetta JR. Significant bone los safte stopping long-term denosumab treatment: a post FREEDOM study. Osteoporos Int. 2018Jan;29(1): 41-47.
24. Body JJ, Gaich GA, Scheele WH i sur. A randomized double-blind trial to compare the efficacy of teriparatide [recombinant human parathyroid hormone (1-34)] with alendronate in postmenopausal women with osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab. 2002 Oct;87(10):4528-35. doi: 10.1210/jc.2002-020334.
25. Kendler DL, Marin F, Zerbini CAF i sur. Effects of teriparatide and risedronate on new fractures in post-menopausal women with severe osteoporosis (VERO): a multicentre, double-blind, double-dummy, randomised controlled trial. Lancet. 2018 Jan 20;391(10117):230-240. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32137-2. Erratum in: Lancet. 2017 Nov 30;: Erratum in: Lancet. 2018 Dec 1;392(10162):2352.
26. Orwoll ES, Scheele WH, Paul S i sur. The effect of teriparatide [human parathyroid hormone (1-34)] therapy on bone density in men with osteoporosis. J Bone Miner Res. 2003 Jan;18(1):9-17. doi: 10.1359/jbmr.2003.18.1.9.
27. Saag KG, Shane E, Boonen S i sur. Teriparatide or alendronate in glucocorticoid-induced osteoporosis. N Engl J Med. 2007 Nov 15;357(20):2028-39. doi: 10.1056/NEJMoa071408. Glüer CC, Marin F, Ringe JD i sur. Comparative effects of teriparatide and risedronate in glucocorticoid-induced osteoporosis in men: 18-month results of the EuroGIOPs trial. J Bone Miner Res. 2013 Jun;28(6):1355-68. doi: 10.1002/jbmr.1870.
28. Díez-Pérez A, Marin F, Eriksen EF, Kendler DL, Krege JH, Delgado-Rodríguez M. Effects of teriparatide on hip and upper limb fractures in patients with osteoporosis: A systematic review and meta-analysis. Bone. 2019 Mar;120:1-8. doi: 10.1016/j.bone.2018.09.020.
29. Yusuf AA, Cummings SR, Watts NB i sur. Real-world effectiveness of osteoporosis therapies for fracture reduction in post-menopausal women. Arch Osteoporos. 2018 Mar 21;13(1):33. doi: 10.1007/s11657-018-0439-3.
30. Cusano NE, Costa AG, Silva BC, Bilezikian JP. Therapy of osteoporosis in men with teriparatide. J Osteoporos. 2011;2011:463675. doi: 10.4061/2011/463675.
31. Vlak T. Aljinović J. Non-pharmacological treatment of osteoporosis. Myth or reality? Reumatizam. 2014;61(2):100-4.