Uvod

Zlatni standard u liječenju psorijatičnog artritisa je još uvijek metotreksat (MTX), a osim MTX-a mogu se primijeniti leflunomid, ciklosporin, sulfasalazin te azatioprin, a spadaju u cDMARD-ove.

Psorijatični artritis (PsA) je kronična upalna reumatska bolest koja zahvaća periferne zglobove i aksijalni skelet odnosno kralježnicu. Dio je široke grupe seronegativnih spondiloartritisa (SpA) i najčešći oblik SpA koji zahvaća periferne zglobove. PsA je udružen sa psorijazom kože (PsO) i noktiju. U 7 - 42% bolesnika s PsO će se razviti PsA. Pojava artritisa može prethoditi pojavi psorijaze (u do 15% bolesnika), dok s druge strane svaki artritis koji se javlja u psorijazi nije uvijek PsA. Bolest se kao zaseban entitet spominje u drugoj polovici 20-og stoljeća. Simptomi artritisa najčešće započinju između 35-te i 50-te godine života.

Liječenje PsA ima za cilj smanjiti bolnost i vratiti funkciju zglobova, postići remisiju ili minimalnu aktivnost bolesti, smanjiti kožne promjene te poboljšati kvalitetu života. Budući da je PsA progresivna bolest koja može dovesti do onesposobljavanja bolesnika, liječenje je potrebno započeti u ranoj fazi bolesti i koordinirati ga između različitih specijalista.

Lijekovi koje primjenjujemo i koji su nam dostupni u liječenju PsA uključuju nesteroidne antireumatike (NSAR) u punoj dozi, konvencionalne lijekove koji modificiraju bolest (engl. conventional disease modifying drugs -cDMARDs), biološke DMARDs (bDMARDs) i ciljane sintetske DMARDs (csDMARDs). Zlatni standard u liječenju PsA je još uvijek metotreksat (MTX), a osim MTX-a mogu se primijeniti leflunomid, ciklosporin, sulfasalazin te azatioprin, a spadaju u cDMARD-ove. U bolesnika u kojih je navedena terapija nedjelotvorna preporuča se pokušati liječenje peroralnim inhibitorom fosfodiesteraze 4 (PDE4) apremilastom, blokatorima tumor nekrotizirajućeg faktora alfa (TNFα: infliksimab, adalimumab, etanercept, golimumab i certolizumab pegol), blokatorima interleukina (IL) 17 (secukinumab ili iksekizumab), blokatorom IL 12/23 (ustekinumab), inhibitorima janus kinaze (JAK) 3 i 1 (tofacitinib i upadacitinib). U slučajevima neuspjeha liječenja navedenim lijekovima može se pokušati liječenje selektivnim T staničnim kostimulatorom (CTLA4-Ig: citotoksični T-limfocitni antigen 4-imunoglobulin) abataceptom.

Uloga vitamina D u PsA

Djelovanje na osovinu citokina IL-12-IL-23 i IL-17 bi se mogao djelomično objasniti način kojim nedostatak vitamina D dovodi do oštećenja kosti kod psorijatičnog artritisa.

Vitamin D je hormon koji se proizvodi u koži u prisutnosti ultravioletnog B (UVB) zračenja, ali se može unijeti u organizam i adekvatnom prehranom. 1,25-dihidroksivitamin D3 (ili kalcitriol, biološki aktivni metabolit vitamina D) svoje učinke ostvaruje putem intracelularnog receptora vitamina D (VDR). VDR je prisutan i na stanicama imunološkog sustava. Njegovi imunomodulatorni učinci poznati su već gotovo tri desetljeća. Djeluje na smirivanje upale koja je osnovni patološki proces u PsA. 1,25-dihidroksivitamin D3 inhibira proupalne Th1 i Th17 odgovore i potiče Th2 i T-reg odgovore, što dovodi do regulacije imunološkog odgovora T efektorskih stanica. Inhibira stvaranje proupalnih citokina: interleukina -2 (IL-2), IL-6 i interferona gama (IFN y). Djelovanje na osovinu citokina IL-12-IL-23 i IL-17 bi se mogao djelomično objasniti način kojim nedostatak vitamina D dovodi do oštećenja kosti u PsA. Neka istraživanja su pokazala da je serumski 25(OH)D u obrnutoj korelaciji s prisutnošću PsA, kao i razinom C-reaktivnog proteina u plazmi bolesnika s PsA.

Nadalje, vitamin D je posebno važan za homeostazu kalcija i fosfora u organizmu.  

Nedostatak vitamina D u PsA

U 40,9% bolesnika sa psorijatičnim artritisom je utvrđen deficit vitamina D dok je u kontrolnoj skupini zabilježen u 26,7% ispitanika.

Poznato je da bolesnici s upalnim reumatskim bolestima razvijaju deficit vitamina D.

Prospektivna 10-godišnja studija španjolske grupe autora koja procjenjuje rizik od kardiovaskularnih događaja u bolesnika s reumatoidnim artritisom (RA), ankilozantnim spondilitisom (AS) i PsA te bolesnika koji nemaju kroničnu upalnu reumatsku bolest (CIRD –engl. chronic inflammatory rheumatic diseases) je pokazala snižene razine vitamina D u svim ispitivanim upalnim bolestima uključujući i PsA.

Nedostatak 25(OH)D definiran je razinama vitamina 25(OH)D  <  20 ng/mL. U 40,9% bolesnika sa psorijatičnim artritisom je utvrđen deficit vitamina D dok je u kontrolnoj skupini zabilježen u 26,7% ispitanika. Unatoč nižim vrijednostima D vitamina u bolesnika s PsA nije uočena povezanost s pokazateljima aktivnosti bolesti. No, s druge strane neke studije su pokazale povezanost između deficita vitamina D i aktivnosti bolesti, markera upale i komorbiditeta. Retrospektivna analiza talijanske grupe autora je pokazala veću učestalost sakroileitisa u bolesnika s PsA čija razina 25 (OH) D je bila ≤ 20 ng/mL. To bi indirektno upućivalo na povezanost statusa vitamina D i težine bolesti budući da prisutnost sakroileitisa odgovara težem obliku bolesti. Ova studija je pružila podatke o ranijem prekidu uzimanja b-DMARD zbog izostanka učinkovitosti (osobito anti-TNF-α) u bolesnika s PsA koji su imali razinu 25 (OH) D ≤ 20 ng/mL. To bi se moglo pripisati mogućoj ulozi vitamina D u poboljšanju imunomodulacije i imunološkog odgovora koji pojačavaju mehanizam djelovanja b-DMARD-ova. Također su pokazali raniji prekid monoterapije metotreksatom (MTX) zbog slabije učinkovitosti u skupini bolesnika s PsA koji su imali razinu D vitamina 25 (OH) D ≤ 20 ng/mL.

Kanadska grupa autora je, također, našla visoku prevalenciju nedostatka vitamina D u bolesnika s PsA. No, nije utvrdila povezanost između razine vitamina D i rase, zaposlenja, tipa kože te drugih demografskih obilježja. Ova studija nije pokazala statistički značajne sezonske varijacije razine 25(OH)D između bolesnika s PsA u sjevernim i južnim centrima. Očekivano, više je bolesnika imalo nedostatak vitamina D zimi u odnosu na ljeto, kako u sjevernim tako i u južnim centrima. Nedavno objavljena studija brazilskih autora je pokazala da je hipovitaminoza D visoko prevalentna u bolesnika sa psorijazom s i bez psorijatičnog artritisa.  

Nedostatak vitamina D u bolesnika s upalnim reumatskim bolestima se može objasniti dvostrukim mehanizmom. S jedne strane, kronične bolesti mogu predisponirati nedostatak vitamina D izravno smanjenjem sinteze ili povećanjem katabolizma vitamina D, a s druge strane neizravno, smanjenjem izloženosti sunčevoj svjetlosti u fazama smanjene pokretljivosti i mogućnosti boravka na otvorenom u bolesnika lošijeg funkcionalnog statusa.

Primjena D vitamina u PsA

Postoji trend povezanosti viših razina vitamina D i nižih mjera aktivnosti bolesti i boljih terapijskih odgovora na prvi biološki lijek kod bolesnika s psorijatičnim artritisom.

Suplementi vitamina D koriste se više od 60 godina za liječenje psorijaze koja se često povezuje sa psorijatičnim artritisom. No, za liječenje ove kožne bolesti ne preporučuju se visoke doze vitamina D. Naime, vrlo visoke razine vitamina D u tijelu povezane su s visokim krvnim tlakom, visokim razinama kalcija u krvi i niskom gustoćom kostiju.

Oralni dodatak vitamina D dostupan je kao vitamin D3 (kolekalciferol), ili aktivirani oblici kao što su kalcitriol, alfakalcidol ili 22-oksa-1-alfa, 25-dihidroksi vitamin D3 (22-oksa-kalcitriol), koji ima manju hiperkalcijemičku aktivnost od kalcitriola.

U posljednje vrijeme se pokušava povezati razine vitamina D s učinkovitošću terapije u bolesnika s PsA. Recentna portugalska studija je pokazala da postoji trend povezanosti viših razina vitamina D i nižih mjera aktivnosti bolesti i boljih terapijskih odgovora na prvi biološki lijek. Naime, bolesnici koji su imali razine vitamina D 30 ng/mL ili više su imali bolji odgovor na liječenje. U regresijskom modelu bazalna razina 25(OH)D se pokazala prediktorom dobrog EULAR odgovora  tijekom 6 mjeseci (OR 1.315, 1.017-1.213 95% CI; p = 0.037). Ovi rezultati bi odgovarali prethodno spomenutim rezultatima talijanske grupe autora o ranijem prekidu terapije s MTX-om i bDMARD-ovima zbog neučinkovitosti u bolesnika s nižim razinama D vitamina u serumu.

Deset bolesnika s aktivnim psorijatičnim artritisom je u 6-mjesečnom otvorenom ispitivanju liječeno s 2 mg oralnog 1,25-dihidroksi vitamina D3 dnevno. Zabilježeno je statistički značajno smanjenje u broju osjetljivih zglobova i poboljšanje općeg stanja bolesnika prema procjeni liječnika. Od 10 bolesnika, 4 su imala značajno smanjenje (≥ 50%), a 3 su imala umjereno (≥ 25%) smanjenje broja osjetljivih zglobova. Zaključak autora je da visoke doze vitamina D mogu biti korisno terapijsko sredstvo u liječenju psorijatičnog artritisa.

No, o terapijskoj primjeni D vitamina u PsA se za sada može samo spekulirati budući da je navedena studija provedena prije tridesetak godina na samo deset bolesnika.

Naime, metaanaliza koju su proveli Nguyen-a i suradnici, analizirala je učinkovitost oralne nadoknade vitamina D u upalnim reumatskim poremećajima i nije našla niti jednu randomiziranu kontroliranu studiju o učinkovitosti oralne nadoknade vitamina D u bolesnika  s PsA. 

Trenutno ne postoji konsenzus o optimalnom režimu primjene vitamina D u bolesnika s upalnim reumatskim bolestima. No, američki Institut za medicinu preporučuje osobama u dobi od 70 godina i mlađima 600 IU D vitamina dnevno ako nemaju nedostatak. Osobama starijim od 70 godina se preporučuje 800 IU dnevno. Endokrinološka udruženja predlažu viši dnevni unos za rizične pojedince, s ciljem 1500 - 2000 IU/dan te gornjom granicom od 10 000 IU. Dakle, smjernice koje se posebno odnose na PsA ne postoje, bilo u smislu ciljanih razina vitamina D ili preporučenih režima. Naša trenutna praksa je usredotočiti se na zaštitu kostiju i slijediti preporuke nacionalnih udruženja za osteoporozu koje preporučuju ciljane koncentracije D vitamina u serumu >75 nmol/L.

Zaključak

Vitamin D igra ključnu ulogu u homeostazi mineralnog statusa skeleta, a pored toga je značajan za moduliranje urođenog i stečenog imunološkog odgovora. Nedostatak D vitamina je čest u bolesnika s PsA. Niska razina 25(OH)D može biti povezana s težinom kliničke slike većine reumatskih bolesti uključujući i PsA. Međutim, dobrobiti primjene vitamina D u liječenju i prevenciji PsA još uvijek nisu popuno jasni, budući da nedostaje kontroliranih kliničkih ispitivanja, a rezultati postojećih su nedosljedni.

Literatura

1. Touma Z, Eder l, Ziman D, i sur.  Seasonal Variation in Vitamin D Levels in Psoriatic Arthritis Patients From Different Latitudes and Its Association With Clinical Outcomes. Arthritis Care Res 2011:63(10); 1440–1447, DOI 10.1002/acr.20530
2. Urruticoechea-Arana A, Martín-Martínez MA, Santos Castañeda S i sur. on behalf of the CARMA Project Collaborative Group. Vitamin D deficiency in chronic inflammatory rheumatic diseases: results of the cardiovascular in rheumatology [CARMA] study,  Arthritis Res Ther 2015; 17(211):
3. Huckins D, Felson DT, Holick M. Treatment of psoriatic arthritis with oral 1,25-dihydroxyvitamin D3: a pilot study. Arthritis Rheum 1990;11:1723-27.
4. Charoenngam N. Vitamin D and Rheumatic Diseases: A Review of Clinical Evidence. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 10659. DOI 10.3390/ijms221910659
5. Gamonal SBL, Gamonal ACC, Marques NCV, Brandão MAF, Raposo NRB. Is vitamin D status relevant to psoriasis and psoriatic arthritis? A retrospective cross-sectional study. Sao Paulo Med J. 2022;141(3):e2022216. doi: 10.1590/1516-3180.2022.0216.R1.01072022.
6. Rotondo C, Cantatore FP, Cici D, i sur. Vitamin D Status and Psoriatic Arthritis: Association with the Risk for Sacroiliitis and Influence on the Retention Rate of Methotrexate Monotherapy and First Biological Drug Survival—A Retrospective Study. Int. J. Mol. Sci. 2023; 24: 5368. DOI 10.3390/ijms24065368.
7. Orgaz-Molina J,  Magro-Checa C,  Rosales-Alexander JL, i sur. Association of 25-hydroxyvitamin D serum levels and metabolic parameters in psoriatic patients with and without arthritis. J. Am. Acad. Dermatol 2013:69(6); 938-946.
8. Radić M, Đogaš H,  Kolak E, i sur. Vitamin D in psoriatic arthritis – A systematic review and meta-analysis. Sem Arthr Rheum 2023:60;152200
9. Nguyen Y,  Sigaux  J, Letarouilly J-G i sur. Efficacy of Oral Vitamin Supplementation in Inflammatory Rheumatic Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrients 2020;13(1):107. doi: 10.3390/nu13010107
10. Vitamin D and Psoriatic Arthritis. https://www.webmd.com/arthritis/psoriatic-arthritis/vitamin-d-psoriatic-arthritis