Uvod

Veliki udio svjetske populacije poseže za dodacima prehrani, među kojima su najčešće vitamini i minerali. Brojna istraživanja pokazala su kako adekvatnom suplementacijom određenih mikronutrijenata možemo prevenirati, a ponekad i liječiti najraširenije bolesti današnjice poput kardiovaskularnih i metaboličkih poremećaja. Ljudi žive brzo, pod stresom su, hrane se nepravilno te u većini slučajeva ne zadovoljavaju dnevne potrebe mikronutrijenata, pogotovo zato što se oni u ljudskom organizmu ne mogu sintetizirati. Zbog sustavnog osiromašivanja tla nutritivno vrijednim mineralima, zdrava prehrana također ne garantira njihov dovoljan unos. Kroz ljekarničku se praksu zadnjih 20-ak godina znatno povećala potražnja za vitaminsko-mineralnim dodacima prehrani, sve više su prisutne alergije (potražnja za kalcijem), sve veći je trend bavljenja sportom (osiguravanje izdržljivosti, stoga se poseže za suplementacijom magnezija i drugih minerala koji se pojačano troše). Kada govorimo o suplementima, pažnju treba usmjeriti na sastav, oblik u kojem se nalaze, doze i pomoćne tvari kako bi se odabrao optimalan proizvod s obzirom na individualne potrebe i ograničenja pojedinog pacijenta.

Kalcij i magnezij

Preporuke za dnevni unos kalcija ovise o dobi, pa bi tako žene u perimenopauzi trebale unositi oko 1000 mg kalcija dnevno, što kroz prehranu, što kroz suplemente, a postmenopauzalne žene i stariji muškarci oko 1200 mg na dan.

Kalcij je jedan od najvažnijih minerala koji sudjeluje u izgradnji kosti te signalni medijator u kontrakciji skeletnih mišića, miokarda te glatkih mišića. 99% ukupne količine kalcija u organizmu nalazi se u kostima u obliku hidroksiapatita (spoj s fosfatnim ionima). Ekstraskeletni kalcij (1%) se većinom nalazi u unutarstaničnoj tekućini. Glavni izvori kalcija su mlijeko i mliječni proizvodi, zeleno povrće, banane i žitarice. Unos namirnica bogatih kalcijem od najranije dobi dokazano dovodi do povećane gustoće i mase kosti u odrasloj dobi te posljedično smanjuje rizik od osteoporoze.

Preporuke za dnevni unos kalcija ovise o dobi, pa bi tako žene u perimenopauzi trebale unositi oko 1000 mg kalcija dnevno, što kroz prehranu, što kroz suplemente, a postmenopauzalne žene i stariji muškarci oko 1200 mg na dan. Visokodozirni preparati kalcija mogu se preporučiti ženama starijima od 60 godina s osteopenijom ili obiteljskom anamnezom osteoporoze, prisutnom osteoporozom ili čestim lomovima kosti, uz napomenu da je maksimalan preporučeni dnevni unos kalcija 2000 mg. Kalcij kao suplement u gotovim pripravcima najčešće dolazi u obliku karbonata koji se najbolje apsorbira ujutro uz jelo. Smanjena je apsorpcija kod ljudi koji su na terapiji inhibitorima protonske pumpe ili H₂ antagonistima te ako boluju od malapsorpcije. Kalcij se u obliku soli citratne kiseline također vrlo dobro apsorbira uz hranu. Najčešća nuspojava kalcija je konstipacija i maldigestija te se tada preporuča dnevnu dozu kalcija podijeliti na dvije ili više manjih doza. Kod unosa veće količine kalcija potreban je oprez zbog mogućeg odlaganja kalcija u stijenke krvnih žila. Učinak na povećani rizik od stvaranja bubrežnih kamenaca nije dokazan, ali nije ni isključen pa kod takvih pacijenata treba preporučiti praćenje. Lijekovi s kojima preparati kalcija stupaju u interakcije su diuretici – tiazidi i tiazidima slični diuretici smanjuju izlučivanje kalcija bubrezima, dok diuretici Henleove petlje (npr. furosemid, torasemid) povećavaju njegovo izlučivanje te sukladno tome treba prilagoditi doziranje. Također treba biti oprezan kod osoba koje su na terapiji željezom, antacidima i hormonima štitnjače kako se ne bi smanjila apsorpcija navedenih lijekova uslijed uzimanja preparata s kalcijem. U tom slučaju treba maksimalno odvojiti doziranje preparata kalcija.

99% magnezija se u organizmu nalazi unutar koštano-mišićnog sustava (kosti, skeletni mišići, nemišićna meka tkiva), a samo 1% se nalazi u krvnom serumu pa samim time razina magnezija u krvi nije pouzdani pokazatelj ukupne količine magnezija u organizmu. U kostima nije vezan za hidroskiapatit, već se primarno nalazi uz površinu kosti tvoreći kristalne strukture. Služi kao kofaktor u više od 300 enzimski posredovanih reakcija u organizmu. Dnevne potrebe za magnezijem se kreću od 300 do 400 mg, a kroz brojna klinička istraživanja pokazalo se da je doza od 375 mg optimalna. Povećane potrebe za magnezijem se javljaju u trudnoći, stanjima stresa i kod pojačane tjelesne aktivnosti. Manjak magnezija u organizmu, tj. hipomagnezijemija često je povezana s manjkom drugih elektrolita kao što su kalij i kalcij. U bolesnika s hipokalijemijom i istovremenim manjkom magnezija često nije moguće nadoknaditi kalij prije nego se nadoknadi magnezij. I hipokalcijemija i hipomagnezijemija mogu nastati kao posljedica slabije aktivnosti paratireoidnog hormona (PTH). Hipomagnezijemija je također često praćena metaboličkom alkalozom. Najčešći klinički pokazatelji su neuromuskularne prirode (grčevi u nogama, hiperekscitacija, tremor, slabost, bol u mišićima), a u slučaju teškog manjka magnezija može doći i do malignih aritmija te promjene stanja svijesti sve do delirija i kome. Također može dovesti i do poremećaja funkcije paratireoidnih žlijezdi. Najčešći uzrok renalnog gubitka magnezija je diuretska terapija, dok je znatan gubitak moguć i putem gastrointestinalnog trakta u slučaju kroničnih proljevastih stolica.

Homeostaza kalcija i magnezija te važnost fosfata

Magnezij i kalcij moraju biti u stalnoj ravnoteži kako bi se zadržali njihovi poželjni i esencijalni učinci na organizam.

Metabolizam i izmjena kalcija, magnezija i fosfata su vrlo usko povezani. Kako bi tijelo uvijek raspolagalo s njihovom optimalnom količinom i zadržalo njihove fiziološke funkcije, sustav homeostaze regulira apsorpciju, reapsorpciju i eliminaciju kalcija, magnezija i fosfata putem gastrointestinalnog trakta (duodenum, jejunum) i bubrežnih tubula. Najvažniji regulatori su paratireoidni hormon (PTH), 1,25-dihidroksikolekalciferol (aktivni oblik vitamina D₃) i estrogen. Manjak kalcija u krvi dovodi do povećanog lučenja PTH iz doštitnih žlijezda koji potiče resorpciju kosti (oslobađanje kalcija iz kosti u krv) i sintezu 1,25-dihidroksikolekalciferola u proksimalnom tubulu bubrega koji pospješuje intestinalnu apsorpciju kalcija. Osim ulaska kalcija u enterocite iz lumena crijeva, on stimulira i transcelularni prijenos kalcija koji je bitan za njegov ulazak u kost. Veliku važnost kod intestinalne apsorpcije kalcija ima i magnezij kao ključan kofaktor za ATP ovisnu pumpu koja izbacuje kalcij iz enterocita u krv.

 Slika 1. Intestinalna apsorpcija kalcija.

Povećani unos kalcija može iscrpiti zalihe magnezija u organizmu jer on sudjeluje u samom prijenosu kalcija iz enterocita u krv. U tom slučaju fiziološke funkcije kalcija postaju nepoželjne te ako disbalans traje duži period, javljaju se nuspojave poput grčenja mišića koje su benigne prirode, ali i opasna stanja poput kardiovaskularnih incidenata. Magnezij i kalcij moraju biti u stalnoj ravnoteži kako bi se zadržali njihovi poželjni i esencijalni učinci na organizam.

Metabolizam magnezija je u najvećoj mjeri reguliran bubrezima, tj. reapsorpcijom u proksimalnim tubulima. Također se apsorbira iz crijeva, a resorpcijom kosti isto dolazi u krv.

Važnu ulogu u održavanju gustoće i mase kosti imaju i fosfati (PO₄^3-). 85% ukupne njihove količine sastav je hidroksiapatita u kostima, 15% se nalazi u mekim tkivima, a tek oko 0,1% u izvanstaničnoj tekućini. Ima također gradivnu i funkcionalnu ulogu stanične membrane u obliku fosfolipida. U serumu se nalazi kao slobodan ion, u kompleksu s proteinima plazme ili u obliku natrijevih, kalcijevih i magnezijevih soli. Razina fosfata je bitna jer je kompleks s kalcijem osnovni mineralni gradivni element koštanog tkiva. Apsorpcija iz crijeva je, kao i kod kalcija, regulirana vitaminom D₃ iz čega opet zaključujemo o njegovoj važnosti za organizam.

Osteoporoza

Prvi korak liječenja je prevencija optimalnim unosom spomenutih vitamina i minerala koji čuvaju i povećavaju gustoću i masu kosti.

Osteoporoza je vrlo česta bolest mišićno-koštanog sustava koju karakterizira gubitak gustoće i mase kosti. Često je nedijagnosticirana do prvih lomova, a kada nastupi, progresivna je. Karakteriziraju ju lomovi palčane kosti, kralježaka i bedrene kosti, problemi s kretanjem i bolovi te bi se po dijagnozi trebala što prije početi liječiti. Prvenstveno zahvaća žensku populaciju iznad 60 godina, ponajviše u vezi sa smanjenjem razine estrogena uslijed menopauze. Statistički gledano pogađa 75 milijuna ljudi u Europi, Americi i Japanu. 1 od 3 žene i 1 od 5 muškaraca nakon 50-e godine života doživjet će prijelom zbog osteoporoze. Prijelomi zbog osteoporoze znatno narušavaju kvalitetu života bolesnika, povećavaju mortalitet i financijski opterećuju zdravstveni sustav. Ukupni izravni troškovi zbog osteoporotičnih prijeloma u Europi 2000. godine iznosili su preko 30 milijardi eura. Učinci osteoporoze usporedivi su ili veći od nesposobnosti koju uzrokuju druge kronične nezarazne bolesti (reumatoidni artritis, astma, hipertenzivna bolest srca).

Metabolizam kosti je pojam koji se odnosi na apsorpciju minerala koji sudjeluju u izgradnji kosti te na resorpciju kosti pri kojoj se minerali oslobađaju u izvanstaničnu tekućinu. Dvije vrste stanica su prisutne u kostima – osteoblasti i osteoklasti. Osteoblasti pomažu izgradnju kosti, dok ju osteoklasti razgrađuju. Dok su njihove aktivnosti u ravnoteži, gustoća i masa kosti se ne mijenja. Najvažniji regulatori metabolizma kosti su paratireoidni hormon (PTH), vitamin D₃ (njegov aktivni oblik – 1,25-dihidroksikolekalciferol), kalcitonin, steroidni hormoni (prvenstveno estradiol), vitamin K. Estradiol je steroidni anabolik koji posredno smanjuje resorpciju kosti putem inhibicije stvaranja osteoklasta te direktno inhibicijom njihove aktivnosti. Kako u menopauzi njegova razina naglo pada, tako dolazi i do gubitka mase i gustoće kosti te rizika za razvitak osteoporoze. Prvi korak liječenja je prevencija optimalnim unosom spomenutih vitamina i minerala koji čuvaju i povećavaju gustoću i masu kosti. Kada je bolest već u progresiji treba se liječiti farmakološki uz vitaminsko-mineralnu suplementaciju.

Vitamin K1 i D3 kao podrška kalciju

Žene u perimenopauzi i mlađi muškarci trebali bi uzimati oko 600 IU (15 µg) vitamina D3, dok bi žene u menopauzi i postmenopauzi te muškarci stariji od 70 godina trebali uzimati 800-1000 IU (20-25 µg) na dan.

K₁ vitamin ili fitomenadion je dio skupine K vitamina koji se pretežno nalazi u lisnatom povrću poput blitve. Većinom ga vežemo uz zgrušavanje krvi, no on također ima važnu ulogu u metabolizmu kosti. Unos koji zadovoljava dnevne potrebe organizma je oko 200 µg. On je aktivator enzima koji je odgovoran za γ-karboksilaciju osteokalcina na glutaminskom ostatku (GLU protein prelazi u GLA protein), čime se osteokalcin inaktivira. Osteokalcin je protein koji ima ulogu razgradnje koštanog matriksa, a u prisutnosti K₁ vitamina njegova se aktivnost smanjuje. K₁ vitamin također selektivno ugrađuje kalcij u kost, a smanjuje njegovo odlaganje u stijenku krvnih žila.

Ulogu D₃ vitamina smo upoznali kroz prethodne odlomke, no kao krajnja i najbitnija zadaća je povećanje apsorpcije kalcija iz gastrointestinalnog sustava te njegov prijenos u tkivo kosti. On se najvećim dijelom sintetizira u ljudskoj koži pod utjecajem sunčevih zraka. Preporučene dnevne doze za vitamin D₃, kao i za kalcij, ovise o dobi i spolu pacijenta. Žene u perimenopauzi i mlađi muškarci trebali bi uzimati oko 600 IU (15 µg), dok bi žene u menopauzi i postmenopauzi te muškarci stariji od 70 godina trebali uzimati 800-1000 IU (20-25 µg) na dan.

Bolton – Smith studija provedena na zdravim ženama bez osteoporoze >60 god., u trajanju od dvije godine, pokazala je da jedino suplementacija kombinacijom kalcija, vitamina D₃ i vitamina K₁ u dozama od 1000 mg, 10 µg i 200 µg redom ima statistički značajan porast gustoće minerala u kostima (eng. Bone Mineral Density, BMD) i količine minerala u kostima (eng. Bone Mineral Content, BMC)distalnog dijela palčane kosti te BMD bedrene kosti. Mjerili su koncentraciju karboksiliranog osteokalcina (GlaOC) koja je rasla do 105% u odnosu na početne vrijednosti i koncentraciju aktivnog oblika osteokalcina (GluOC) koja je pala do 40% kod žena koje su uzimale kalcij, vitamin D₃ i vitamin K₁, u odnosu na žene u skupinama koje su uzimale placebo, vitamin D₃ + kalcij ili vitamin K₁ samostalno. Kod placebo i vitamin K₁ skupine vidi se negativan učinak na BMC i BMD kroz 2 godine, a kod kalcij+vitamin D₃ skupine nema statistički značajne promjene BMC i BMD kroz 2 godine.

Slika 2. Promjene BMC i BMD u odnosu na početne vrijednosti kroz 2 godine za područje distalne palčane kosti. 

Zaključak studije je da suplementacija kalcijem uz vitamin K₁ i vitamin D₃ ima umjereno sinergistički, pa samim time, i bolji učinak na očuvanje i porast gustoće i mase kosti u odnosu na zasebne preparate.

Primjeri iz prakse

Gđa. NN ima 62 godine i prije par mjeseci joj je dijagnosticirana osteoporoza. Specijalist joj je preporučio uz farmakoterapiju dodatno uzimanje kalcija. Dolazi po savjet u ljekarnu.

Th. 

Risedronatna kiselina	75 mg	2 tbl mjesečno
Ramipril	5 mg	1,0,0
Levotiroksin	50 µg	1,0,0

 

Problem	Intervencija	Praćenje
Provjeriti s pacijenticom zna li pravilno uzimati bisfosfonate.	Objasniti joj doziranje i način upotrebe risedronatne kiseline: ona se uzima 2 dana uzastopce u mjesecu (uvijek isti dani) ujutro natašte isključivo uz veliku količinu vode, progutati cijelu tabletu bez lomljenja, barem 30 min prije obroka/pića/drugih tableta. Preporučljivo je za to vrijeme hodati, nikako ležati kako bi se smanjio rizik od oštećenja sluznice jednjaka.	Nuspojave na jednjaku   Redovite denzitometrijske kontrole kako bi se vidjela učinkovitost terapije.
Interakcije: Levotiroksin + risedronatna kiselina Ramipril + risedronatna kiselina	Iako nisu poznate interakcije levotiroksina i ramiprila s risedronatnom kiselinom, zbog specifičnosti bisfosfonata preporuča se odvojeno doziranje. Na dane kada se uzima risedronatna kiselina, po pravilima levotiroksin bi se trebao uzeti minimalno 30 min poslije, a budući da i levotiroksin zbog optimalne apsorpcije treba biti maksimalno odvojen od drugih lijekova ramipril treba uzeti barem 1h nakon levotiroksina. Ukoliko pacijentici to stvara probleme može ga ta 2 dana prebaciti uz ručak.	Denzitometrijske kontrole Kontrola TSH
Treba li pacijentica uzimati suplement kalcija?	Pacijentici zbog njene dijagnoze svakako treba preporučiti dodatak kalcija. Možemo preporučiti kombinaciju kalcij+vitamin D3+vitamin K1 u optimalnim dozama zbog bolje ugradnje kalcija u kosti. Suplement može uzimati ujutro uz doručak, a na dane kada uzima svoju terapiju za osteoporozu može ga prebaciti za popodne kako bi se izbjegle interakcije kationskih minerala s risedronatnom kiselinom.	Denzitometrijske kontrole Kontrola TSH
Nuspojave kalcija	Od nuspojava može se pojaviti konstipacija, pogotovo jer se radi o osobi starije životne dobi. U tom slučaju treba joj savjetovati da ukupnu dozu kalcija podijeli u dvije manje dnevne doze. Također je poželjno uvesti dodatna vlakna u prehranu. Treba provjeriti anamnezu bubrežnih kamenaca zbog mogućnosti pogoršanja istog uslijed nadomjeska kalcija.	Gastrointestinalne promjene Pojava bubrežnih kamenaca

Kod starijih pacijenata uvijek treba provjeriti uzimaju li još nešto od farmakoterapije ili lijekova u bezreceptnom režimu. Treba biti oprezan s vitaminom K kod pacijenata koji su na antikoagulantoj terapiji varfarinom ili dikumarolskim antikoagulansima jer može smanjiti njihov učinak. Ukoliko dođe do problema, trebalo bi korigirati doze. Interakcije vitamina K s lijekovima protiv zgrušavanja krvi novijih generacija nisu uočene.

Slučaj 2.

Gđa. BB, 34 godine, ima prijelom podlaktice. Inače se aktivno bavi sportom već 16 godina. Ne uzima nikakvu kroničnu terapiju, a trenutno je zbog anemije dobila recept za preparat željeza. Napominje da redovito uzima magnezij, neovisno o treningu. U obiteljskoj anamnezi je prisutna osteoporoza (majka) te s obzirom na prijelom ruke dolazi u ljekarnu po savjet o dodacima prehrani koji bi joj skratili oporavak.

Th.

Željezo-fumarat 350 mg	1,0,0 natašte uz vitamin C/3 mjeseca
Magnezij citrat 375 mg	0,0,1

 

Problem	Intervencija	Praćenje
Provjeriti s pacijenticom pravilno uzimanje željeza	Objasniti da je za željezo preferabilno da se uzima ujutro natašte uz 500 mg C vitamina, redovito. Ukoliko se jave problemi sa želucem, treba ga uzeti nakon jutarnjeg obroka.	Pratiti potencijalne nuspojave željeza (utjecaj na želudac, konstipacija) te krvnu sliku i razinu feritina nakon 3 mjeseca
Ubrzanje oporavka od prijeloma kosti i strah od osteoporoze	Svakako je uz magnezij preporučljivo uzimanje dodataka prehrani koji sadrže kalcij. Možemo preporučiti kombinaciju kalcij+vitamin D3+vitamin K1 zbog bolje ugradnje kalcija u kosti. Preparate pacijentica može slobodno uzimati kontinuirano ukoliko neće osjetiti nikakve nuspojave. Od nuspojava se može pojaviti konstipacija, pogotovo dok traje liječenje željezom. Treba provjeriti eventualnu anamnezu bubrežnih kamenaca zbog mogućnosti pogoršanja istog uslijed nadoknade kalcija. U slučaju konstipacije ukupna doza kalcija treba se podijeliti u dvije manje dnevne doze.	Pratiti nuspojave Kontrola ruke rentgenom Dijagnostička obrada za osteoporozu
Interakcija kalcij + željezo	Doziranje preparata koji sadrže kalcij i željezo treba uzimati odvojeno kako bi se izbjeglo smanjenje apsorpcije željeza. Kalcij treba uzeti kasnije u danu uz obrok.

Literatura

1. Drug Interaction Report. Dostupno na: https://www.drugs.com/interactions-check.php?drug_list=1868-5801,2311-0,243-3224,705-0. Datum pristupa informaciji 13. svibnja 2019.
2. Vitamin K1 Drug Interactions. Dostupno na: https://www.drugs.com/drug-interactions/phytonadione,vitamin-k1.html. Datum pristupa informaciji 13. svibnja 2019.
3. Drug interactions beetwen Vitamin K1 and warfarin. Dostupno na: https://www.drugs.com/drug-interactions/vitamin-k1-with-warfarin-1868-5801-2311-0.html. Datum pristupa informaciji 13. svibnja 2019.
4. Drug Interaction Report. Dostupno na: https://www.drugs.com/interactions-check.php?drug_list=1989-0,2018-0,1463-868. Datum pristupa informaciji 10. svibnja 2019.
5. Kolarić D., Osteoporoza – tiha epidemija. Dostupno na: http://www.plivamed.net/aktualno/clanak/9424/Osteoporoza-tiha-epidemija.html. Datum pristupa informaciji 10. svibnja 2019.
6. Leko Kovač M., Osteoporoza. Dostupno na: http://www.plivamed.net/aktualno/clanak/5784/Osteoporoza.html. Datum pristupa informaciji 10. svibnja 2019.
7. Verbanac D., Preparat magnezija koji se najbolje iskorištava u našem organizmu. Dostupno na: http://www.plivamed.net/aktualno/clanak/12840/Preparat-magnezija-koji-se-najbolje-iskoristava-u-nasem-organizmu.html. Datum pristupa informaciji 9. svibnja 2019.
8. Bolton‐Smith, C. , McMurdo, M. E., Paterson, C. R., Mole, P. A., Harvey, J. M., Fenton, S. T., Prynne, C. J., Mishra, G. D. and Shearer, M. J. (2007), Two‐Year Randomized Controlled Trial of Vitamin K1(Phylloquinone) and Vitamin D3 Plus Calcium on the Bone Health of Older Women. J Bone Miner Res, 22: 509-519. doi:10.1359/jbmr.070116.
9. Rosen H., Patient education: Calcium and vitamin D for bone health (Beyond the Basics).
10. Favus M.J., Bushinsky D.A., Lemann J.Jr. (2006), Regulation of Calcium, Magnesium, and Phosphate Metabolism. J Bone Miner Res 13: 76-83.
11. Secreto F.J., Monroe D.G., Spelsberg T.C. (2006), Gonadal Steroids and receptors. J Bone Miner Res, 14: 84-89.
12. Shearer M.J, Newman P. (2008), Metabolism and cell biology of vitamin K. Thromb Haemost, 100(04): 530-547.
13. Agencija za lijekove i medicinske proizvode – HALMED. Sažetak opisa svojstava lijeka: Risbon. Dostupno na: http://www.halmed.hr/Lijekovi/Baza-lijekova/Risbon-75-mg-filmom-oblozene-tablete/14564/. Datum pristupa informaciji 10.svibnja 2019.
14. Agencija za lijekove i medicinske proizvode – HALMED. Sažetak opisa svojstava lijeka: Heferol. Dostupno na: http://www.halmed.hr/Lijekovi/Baza-lijekova/Heferol-350-mg-tvrde-kapsule/11703/. Datum pristupa informaciji 10.svibnja 2019.
15. Center for Magnesium Education and Research, LLC. Calcium – magnesium balance. Dostupno na: http://www.magnesiumeducation.com/mg-ca-balance. Datum pristupa informaciji 8. svibnja 2019.