Uvod

Zbog svoje etiopatogenetske kompleksnosti, koja uključuje uz organski i psihoemocionalni aspekt, liječenje neuropatske boli je složen i nerijetko dugotrajan proces, koji zahtijeva multimodalni i interdisciplinarni terapijski pristup.

U definiranju terapijske strategije boli nužno je prije svega razlikovati nociceptivnu bol, otkriti i liječiti njen uzrok, od neuropatske boli koja nastaje uslijed centralne senzitizacije. Neuropatska bol je prema Međunarodnom udruženju za istraživanje boli (IASP) kronična bol koja nastaje kao posljedica oštećenja perifernog ili središnjeg dijela somatosenzornog živčanog sustava, pod utjecajem različitih štetnih tvari ili bolesnih stanja. Već u samoj definiciji neuropatske boli naglašena je njena dvokomponentnost: primarno fizička, koja nastaje podražajem nociceptora, i psihička komponenta, koja uključuje spol, dob, prethodno bolno iskustvo, te različite sociološke, kulturološke i religijske aspekte. Ovisno o trajanju može biti akutna, koja traje do mjesec dana, subakutna trajanja do 3 mjeseca i kronična, koja je najčešća, a traje duže od 3 mjeseca. Zbog svoje etiopatogenetske kompleksnosti, koja uključuje uz organski i psihoemocionalni aspekt, liječenje neuropatske boli je složen i nerijetko dugotrajan proces, koji zahtijeva multimodalni i interdisciplinarni terapijski pristup.

Liječenje neuropatske boli

U nekim slučajevima neuropatske boli ograničene lokalizacije, kao što je postherpetička neuralgija, mogu se primijeniti topički anestetici kao što je lidokain ili kapsaicin.

Neuropatska bol jedan je od najčešćih razloga traženja liječničke pomoći, u čijem se liječenju uz konvencionalne farmakološke metode liječenja ponekad koristimo i nefarmakološkim metodama. U odabiru optimalnog terapijskog pristupa važno je uzeti u obzir psihološki profil bolesnika, komorbiditete, osobito srčane bolesti, bolesti jetre ili bubrega, očekivane nuspojave primijenjene terapije ili moguću interakciju s drugim lijekovima. Također na izbor lijeka utječe dob bolesnika i režim doziranja, a ponekad i cijena lijeka, osobito ako troškovi liječenja nisu pokriveni zdravstvenim osiguranjem.

Lijek prvog izbora u liječenju neuropatske boli su antidepresivi, osobito ako je ona praćena smetnjama raspoloženja i anksioznošću ili antiepileptici. U oko trećine bolesnika u kojih se ne postiže zadovoljavajući učinak dajemo kombinaciju antidepresiva i antiepileptika. Druga terapijska linija u liječenju neuropatske boli su opioidni analgetici, iako se oni češće primjenjuju u liječenju akutne boli. U nekim slučajevima neuropatske boli ograničene lokalizacije, kao što je postherpetička neuralgija, mogu se primijeniti topički anestetici kao što je lidokain ili kapsaicin.

Antidepresivi

Doze kojima se postiže analgetski učinak obično su niže od onih koje se propisuju u slučaju smetnji raspoloženja.

Triciklički antidepresivi (TCA) i inhibitori ponovne pohrane serotonina/noradrenalina (SNRI) pokazali su visoki analgetski učinak u različitim bolnim stanjima, neovisno o istovremenom prisustvu smetnji raspoloženja. Prema rezultatima kliničkih studija NNT (engl. number needed to treat) za 50%-tnu redukciju boli u 1 bolesnika iznosi 3,6 do 6,4.

Doziranje TCA je postupno kako bi se izbjegle nuspojave, najčešće glavobolja, mučnina, nesanica, parestezije, tremor i umor. Počinje se malim dozama koje se povisuju kroz 2 − 4 tjedna do postizanja analgetskog učinka. Doze kojima se postiže analgetski učinak obično su niže od onih koje se propisuju u slučaju smetnji raspoloženja. U nekih bolesnika su na početku liječenja izraženije antikolinergičke nuspojave kao što su suhoća usta, ortostatska hipotenzija, konstipacija ili retencija urina. Radi kardijalnih nuspojava koje se mogu očitovati smetnjama srčanog provođenja (produljenje QT intervala, usporenje atrioventrikulske provodljivosti), neophodno je prije početka terapije učiniti EKG te isti ponoviti nakon uvođenja lijeka. U slučaju izraženijih nuspojava ili neučinkovitosti, doza se postupno smanjuje kroz 2 − 4 tjedna do obustave lijeka. Uočljivi analgetski učinak postiže se za oko 2 do 4 tjedna, koliko je potrebno za sintezu neuroprotektivnih proteina kao što je brain-derived neurotrophic factor (BDNF). Među TCA najčešće korišteni su amitriptilin i nortriptilin (nije registriran u Republici Hrvatskoj) koji za razliku od amitriptilina ima manje izražene antikolinergičke nuspojave.

Duloksetin i venlafaksin su najčešće korišteni lijekovi iz grupe SNRI, osobito u liječenju periferne neuropatske boli, fibromijalgije ili kronične muskuloskeletne boli. Zbog mogućih kardijalnih nuspojava koje se manifestiraju smetnjama srčane provodljivosti ili porastom krvnog tlaka, potreban je oprez u starijih bolesnika.

Najčešće korišteni antidepresivi prikazani su u tablici 1.

Tablica 1. Antidepresivi u liječenju neuropatske boli

LIJEK	POČETNA DOZA (mg)	STANDARDNA/MAKSIMALNA DOZA (mg)	NUSPOJAVE
TCA
amitriptilin	10	50/75	Suhoća usta, ortostatska hipotenzija, konstipacija, porast tjelesne težine, smetnje srčane provodljivosti
nortriptilin	10	75/150
SNRI
duloksetin	30	60/120	Mučnina, povraćanje, porast krvnog tlaka, smetnje srčane provodljivosti
venlafaksin	37,5	75 − 225/375

Antiepileptici

Gabapentin i pregabalin svoj učinak ostvaruju vezivanjem za alfa 2-delta podjedinicu kalcijskih voltažnih kanala, no točan mehanizam djelovanje nije u potpunosti razjašnjen.

Najčešće korišteni lijekovi iz grupe antiepileptika u liječenju neuropatske boli su gabapentin, pregabalin i karbamazepin. Gabapentin i pregabalin svoj učinak ostvaruju vezivanjem za alfa 2-delta podjedinicu kalcijskih voltažnih kanala, no točan mehanizam djelovanje nije u potpunosti razjašnjen.

Gabapentin se pokazao djelotvoran u liječenju postherpetičke neuralgije i bolne dijabetičke neuropatije. Liječenje se počinje večernjom dozom od 300 mg, uz postupno povišenje do uobičajene doze od 1200 do 2400 mg u tri podijeljene doze.

Metanaliza 45 randomiziranih pokusa 2019. potvrdila je visoku djelotvornost pregabalina u liječenju postherpetičke neuralgije, bolne dijabetičke neuropatije te nešto manju djelotvornost u centralnoj neuropatskoj boli. Uobičajena početna doza je 150 mg podijeljena u 2 pojedinačna davanja, no u osjetljivijih bolesnika se može početi i nižom dozom koja se potom postupno povisuje do postizanja analgetskog učinka, najčešće 300 mg. Kao i gabapentin, izlučuje se bubregom te je stoga potreban oprez u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom. Također oba lijeka izazivaju slične nuspojave, najčešće sedativni učinak radi čega večernja doza može biti veća u odnosu na dnevnu. U starijih bolesnika koji istovremeno uzimaju opiodine analgetike i sedative, potreban je oprez radi mogućeg pojačanog depresornog utjecaja na respiratorni centar. Također su uočene psihijatrijske nuspojave kao što je depresija, psihotična stanja i rizik od suicida.

Učinkovitost karbamazepina u liječenju primarno trigeminalne neuralgije u dozi od 200 do 1200 mg potvrđena je u brojnim randomiziranim kliničkim pokusima, uz oprez zbog interakcije s drugim lijekovima, osobito u starijih bolesnika. Češće nuspojave su glavobolja, omaglica, umor, jetreno oštećenje, alergijske kožne reakcije, porast tjelesne težine, hiponatremija, a od najtežih neželjenih događaja može se javiti oštećenje koštane srži. U slučaju nepodnošenja karbamazepina, alternativni lijek je okskarbazepin, u dozi od 600 do 1800 mg dnevno, istog mehanizma djelovanja, ali bolje podnošljivosti.

Najčešće korišteni antiepileptici prikazani su u tablici 2.

Tablica 2. Najčešće korišteni antiepileptici u liječenju neuropatske boli

LIJEK	POČETNA DOZA (mg)	STANDARDNA/MAKSIMALNA DOZA (mg)	NUSPOJAVE
gabapentin	300	900 − 2400/3600	sedacija, omaglica, porast tjelesne težine, depresija
pregabalin	150	150 − 300/600
karbamazepin	200	400/1200	Porast tjelesne težine, lezija jetre, alergijske kožne reakcije, hiponatremija
okskarbazepin	300	600/2400

Opioidni analgetici

Opioidni analgetici nisu lijek izbora u liječenju neuropatske boli i primjenjuju se isključivo ukoliko se primjenom antidepresiva, antiepileptika ili njihovom kombinacijom nije postigla kontrola boli, imajući na umu potencijalnu korist u odnosu na rizik liječenja.

Iako pokazuju visoku razinu analgezije, opioidni analgetici nisu lijek izbora u liječenju neuropatske boli i primjenjuju se isključivo ukoliko se primjenom antidepresiva, antiepileptika ili njihovom kombinacijom nije postigla kontrola boli, imajući na umu potencijalnu korist u odnosu na rizik liječenja. Prije svega se to odnosi na mogućnost razvoja ovisnosti i potencijalne zlouporabe, depresornog djelovanja na respiracijski centar te toksičnog djelovanja na bubrege i jetru. Stoga je uz opioidne analgetike koji se primjenjuju u najnižoj učinkovitoj dozi, poželjno u formulacijama u kojima se brzo otpušta aktivna supstanca,  provoditi i nefarmakološke mjere liječenja. Najčešće se opioidni analgetici koriste u liječenju neuropatske boli u onkoloških bolesnika ili nakon ozljeda kralježnične moždine.

Tramadol koji uz slabiji afinitet za opioidne receptore utječe i na inhibiciju ponovne pohrane serotonina/noradrenalina, za razliku od snažnog analgetskog učinka u akutnoj boli, pokazuje slabiju djelotvornost u liječenju kronične neuropatske boli. S druge strane buprenorfin, koji se primarno koristi u liječenju opijatske ovisnosti, pokazuje povoljniji učinak na neuropatsku bol. Primjenjuje se u vidu transdermalnih flastera ili bukalnog filma.

Topički anestetici

Najčešće primjenjivani su lidokainski transdermalni flasteri.

U nekim oblicima neuropatske boli koja je lokalizirana na manjem ograničenom arealu, moguća je topička primjena lijekova u vidu transdermalnih flastera ili krema, a najčešće korišteni su lokalni anestetici. Ovakvo liječenje neuropatske boli, najčešće postherpetičke neuralgije ili bolne dijabetičke polineuropatije, ima prednost pred sistemskom primjenom lijekova, prije svega jer su radi slabije apsorpcije očekivane nuspojave manje izražene i uglavnom se odnose na lokalnu kožnu reakciju na mjestu aplikacije. Najčešće primjenjivani su lidokainski transdermalni flasteri koji sadrže 700 mg 5% lidokaina, kroz 24 sata mogu se upotrijebiti maksimalno 3 flastera. Nešto slabije djelotvoran je kapsaicin koji dolazi u obliku 0,025% − 0,1% kreme primjenjive 3 − 4 puta dnevno.  

Kanabinoidi

Kanabinoidi se ne preporučuju osobama koje u anamnezi imaju ovisnost o kanabisu ili nekom drugom sredstvu ovisnosti.

Dosadašnje kliničke studije i njihove metaanalize pokazale su dvoznačne rezultate o učinku kanabinoida u liječenju kronične boli. S jedne strane, rezultati nekih studija su pokazali značajnu redukciju kronične boli, a s druge strane metaanaliza 47 randomiziranih kliničkih pokusa iz 2018. godine pokazala je njihovu slabu do umjerenu učinkovitost u redukciji boli, uz istovremeno značajan postotak neželjenih reakcija. To je potvrđeno i brojem number neeed to treat koji je iznosio 24, a s druge strane number needed to harm je iznosio 6. S obzirom na navedeno, kanabinoidi se ne preporučuju osobama koje u anamnezi imaju ovisnost o kanabisu ili nekom drugom sredstvu ovisnosti. Također ih je nužno upozoriti na sedativnu komponentu kanabionoida koja, osobito u kombinaciji s alkoholom, može značajno utjecati na sposobnost upravljanja motornim vozilima ili na izvršavanje nekih radnih zadataka i radnu učinkovitost.

Povoljan učinak kanabinoida uočen je u bolesnika s multiplom sklerozom u kojih njihova primjena u vidu nabiksimol spreja za orobukalnu primjenu, a koji sadrži 2,7 mg THC i 2,5 mg kanabidiola pokazuje redukciju bolnih mišićnih spazama.

Nefarmakološke metode liječenja

Učinkovitima su se pokazale različite psihoterapijske i relaksacijske tehnike, kognitivno-bihevioralna terapija, biofeedback, fizikalna terapija i akupunktura.

Uzimajući u obzir biopsihosocijalnu prirodu kronične neuropatske boli, uz farmakološke, značajnu ulogu imaju i nefarmakološke metode liječenja. Prije svega je nužno definirati terapijski cilj te provesti temeljitu edukaciju bolesnika i članova njegove obitelji, uz povremena savjetovanja i poticanja u provođenju terapijskih mjera. Nije uvijek za očekivati postizanje potpune kontrole i prestanak neuropatske boli, no već redukcija intenziteta i njene učestalosti za 30%, poboljšava kvalitetu života bolesnika. Učinkovitima su se pokazale različite psihoterapijske i relaksacijske tehnike, kognitivno-bihevioralna terapija, biofeedback, fizikalna terapija i akupunktura. Odabir pojedinačne metode, ovisi o psihosocijalnom profilu bolesnika te o prirodi neuropatske boli. Učinak se povećava kombinacijom pojedinačnih metoda. Metaanaliza 60 studija iz 2020. godine pokazala je umjereno poboljšanje i redukciju doze opioidnih analgetika u bolesnika koji su osim farmakološkim, liječeni i kombinacijom nefarmakoloških metoda liječenja.

Zaključno, liječenje neuropatske boli je kompleksan, dugotrajan, multidisciplinaran proces koji mora uključiti liječnike različitih profila (neurolog, anesteziolog specijaliziran za liječenje boli, fizijatar, psihijatar, internist, liječnik obiteljske medicine koji prati bolesnika), psihologa, edukacijskog rehabilitatora, radnog terapeuta, fizioterapeuta, medicinsku sestru te na kraju educiranog, motiviranog bolesnika i njegovu obitelj.

Literatura

1. Gilron I, Baron R, Jensen T. Neuropathic pain: principles of diagnosis and treatment. Mayo Clin Proc 2015; 90:532.
2. Finnerup NB, Attal N, Haroutounian S, et al. Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol 2015; 14:162.
3. Dale R, Stacey B. Multimodal Treatment of Chronic Pain. Med Clin North Am 2016; 100:55.
4. Busse JW, Wang L, Kamaleldin M, et al. Opioids for Chronic Noncancer Pain: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA 2018; 320:2448.
5. Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ, et al. Algorithm for neuropathic pain treatment: an evidence based proposal. Pain 2005; 118:289.
6. Aiyer R, Barkin RL, Bhatia A. Treatment of Neuropathic Pain with Venlafaxine: A Systematic Review. Pain Med 2017; 18:1999.
7. Duloxetine (Cymbalta) for diabetic neuropathic pain. Med Lett Drugs Ther 2005; 47:67.
8. Wiffen PJ, Derry S, Bell RF, et al. Gabapentin for chronic neuropathic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2017; 6:CD007938.
9. Derry S, Bell RF, Straube S, et al. Pregabalin for neuropathic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2019; 1:CD007076.
10. Wiffen PJ, Derry S, Moore RA, McQuay HJ. Carbamazepine for acute and chronic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2011; :CD005451.
11. Stockings E, Campbell G, Hall WD, et al. Cannabis and cannabinoids for the treatment of people with chronic noncancer pain conditions: a systematic review and meta-analysis of controlled and observational studies. Pain 2018; 159:1932.
12. Meng H, Johnston B, Englesakis M, et al. Selective Cannabinoids for Chronic Neuropathic Pain: A Systematic Review and Meta-analysis. Anesth Analg 2017; 125:1638.
13. Chou R, Turner JA, Devine EB, et al. The effectiveness and risks of long-term opioid therapy for chronic pain: a systematic review for a National Institutes of Health Pathways to Prevention Workshop. Ann Intern Med 2015; 162:276.
14. Gudin J, Fudin J. A Narrative Pharmacological Review of Buprenorphine: A Unique Opioid for the Treatment of Chronic Pain. Pain Ther 2020; 9:41.
15. Challapalli V, Tremont-Lukats IW, McNicol ED, et al. Systemic administration of local anesthetic agents to relieve neuropathic pain. Cochrane Database Syst Rev 2005; :CD003345.
16. Scascighini L, Toma V, Dober-Spielmann S, Sprott H. Multidisciplinary treatment for chronic pain: a systematic review of interventions and outcomes. Rheumatology (Oxford) 2008; 47:670.
17. Cherkin DC, Sherman KJ, Balderson BH, et al. Effect of Mindfulness-Based Stress Reduction vs Cognitive Behavioral Therapy or Usual Care on Back Pain and Functional Limitations in Adults With Chronic Low Back Pain: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2016; 315:1240.
18. Chou R, Deyo R, Friedly J, et al. Nonpharmacologic Therapies for Low Back Pain: A Systematic Review for an American College of Physicians Clinical Practice Guideline. Ann Intern Med 2017; 166:493.
19. Williams ACC, Fisher E, Hearn L, Eccleston C. Psychological therapies for the management of chronic pain (excluding headache) in adults. Cochrane Database Syst Rev 2020; 8:CD007407.
20. McBeth J, Prescott G, Scotland G, et al. Cognitive behavior therapy, exercise, or both for treating chronic widespread pain. Arch Intern Med 2012; 172:48.