Uvod

Neke od glavnih vrsta boli koje se javljaju u ljudi su neuropatska bol, karcinomska bol, bol zbog ozljede ili kirurškog zahvata, bol vezana uz psihološke poremećaje te kronična (nekarcinomska) bol. Kod liječenja boli, važno je odrediti o kojoj se vrsti boli radi, a kako sama bol nije jednostavan entitet, već je često satkana od različitih entiteta i vrsta, važno je uvidjeti koliko je pojedina vrsta boli kod bolesnika zastupljena. U tu svrhu postoje upitnici za liječenje boli, najčešće za detektiranje zastupljenosti neuropatske komponente u boli kod bolesnika.

Nakon razgovora s bolesnikom i objektivnog ispunjavanja upitnika možemo pristupiti liječenju boli, ne zanemarujući naravno niti ostale prateće bolesti koje ima.

Dvije su glavne skupine analgetika: neopioidni i opioidni. Neopioidne analgetike dijelimo na nesteroidne protuupalne lijekove, unutar kojih posebnu kategoriju čine salicilati i selektivni inhibitori ciklooksigenaze 2 te na druge neopioidne analgetike, poput paracetamola i metamizola. Pri odluci o primjeni vrste analgetika važno je procijeniti o kakvoj je vrsti boli riječ, ali je ključno i uzeti u obzir druge čimbenike koji mogu modificirati odgovor na lijek: npr. oštećenje bubrežne ili jetrene funkcije, dob, kronične bolesti, interakcije lijekova itd.

Što se tiče započinjanja liječenja svake boli, pa tako i karcinomske; postoji „pravilo stepenica“; prema kojem liječenje započinje neopioidnim analgetikom; u pravilnoj dozi i pravilnim razmacima, kako bismo omogućili optimalno djelovanje analgetika. Ukoliko to liječenje ne rezultira adekvatnim smanjenjem boli, prelazi se na „drugu stepenicu“, odnosno u terapiju se uključuju opioidni lijekovi kao što su tramadol ili morfin-sulfat ili kodein (uz lijekove za prevenciju opstipacije, mučnine i smanjenje psihičke napetosti), nakon čega se prelazi na „treću stepenicu“ s pripravcima koji kontinuirano otpuštaju lijek (morfinsulfat i tramadol tablete s produljenim oslobađanjem, transdermalni naljepci s buprenorfinom ili fentanilom) uz koje se propisuje i dodatni lijek za probijajuću bol, koji ima brzo djelovanje. Važno je napomenuti kako se, ako je tijekom dana potrebno više od dvije doze brzodjelujućeg opioidnog lijeka, dnevna doza sporodjelujućeg opioidnog lijeka treba povećati.

Nefarmakološke mjere liječenja boli

Postoje i nefarmakološke metode liječenja boli, kao što su uklanjanje uzroka boli (namještanje iščašenog zgloba ili slomljene kosti), TENS – transcutaneous electrical nerve stimulation (primjena slabe struje na površinu kože uklanja ili smanjuje bol u nekim slučajevima), ultrazvuk (stvara duboko grijanje te pomaže kod boli vezivnog tkiva, npr. upaljenih ligamenata), akupunktura (kod nas je provode stručnjaci akupunkturolozi koji prema kliničkoj slici bolesnika uviđaju očekuje li se olakšanje boli ovom metodom ili ne i tek nakon toga upućuju bolesnike na tretmane), biološka povratna sprega i druge kognitivne tehnike, koje mogu olakšati bol promjenom načina kako ljudi usmjeravaju svoju pažnju te psihološka potpora bolesnicima koji trpe bol.

Od nefarmakoloških metoda liječenja karcinomske boli, istaknula bih kirurški pristup odstranjenja samog tumora, eventualno kemoterapijsko ili radioterapijsko smanjenje tumora ili njegove metastaze te multidisciplinarni pristup liječenju onkološkog bolesnika – od psihološke potpore, liječnika obiteljske medicine do specijalista i supspecijalista koji su uključeni u liječenje pojedinog bolesnika. Ovisno o vrsti, lokaciji i proširenosti tumora varira jačina, ali i vrsta boli koju bolesnik trpi (nerijetko je karcinomska bol sazdana od više komponenata boli – bol radi veličine samog tumora, funkcije koju remeti, zahvaćenosti živčanih struktura tumorom...). Kod nekih boli nefarmakološke mjere liječenja imaju čak i prednost pred farmakološkim mjerama, kao što je npr. bol radi pojave metastaza u kosti, kod koje radioterapijsko liječenje izaziva značajnu redukciju boli.

Neopioidni analgetici

Svi neopioidni analgetici, osim paracetamola, su nesteroidni protuupalni lijekovi. Djeluju na dva načina: smanjuju upalu, oteklinu i nadražljivost tkiva oko izvorišta boli te djeluju na sustav prostaglandina pa na taj način smanjuju osjet boli.

Nesteroidni protuupalni lijekovi

Nesteroidni protuupalni lijekovi ili nesteroidni antireumatici (NSAR) mogu se podijeliti u nekoliko kemijskih skupina:

• derivati propionske kiseline: ibuprofen, ketoprofen, naproksen
• derivati feniloctene kiseline: diklofenak
• derivati indola: indometacin
• oksikami: meloksikam, piroksikam.

Neke farmakokinetske osobine zajedničke su svim ovim lijekovima: slabe su organske kiseline, stoga se dobro apsorbiraju iz GI trakta i hrana ne utječe značajno na bioraspoloživost; opsežno se metaboliziraju, preko citokroma CYP3A ili CYP2C, a izlučuju se putem bubrega i putem žuči, uz reapsorpciju u crijevu – stoga kod uznapredovale jetrene ili bubrežne bolesti može doći do povišenja koncentracije ovih lijekova i povećanog rizika od nuspojava.

Svoj analgetski, protuupalni i antipiretski učinak NSAR ostvaruju inhibicijom enzima ciklooksigenaze, što kao posljedicu ima inhibiciju biosinteze prostaglandina. Ciklooksigenaza postoji u obliku dvaju izoenzima: ciklooksigenaza 1 (COX-1) konstitutivni je enzim i nalazi se npr. u želucu, trombocitima i bubregu, dok se ciklooksigenaza 2 (COX-2) kao inducibilni enzim nalazi u upalnim stanicama, ali postoji i konstitutivno u stanicama endotela te u bubregu. Acetilsalicilna kiselina (ASK) jedini je lijek iz ove skupine koji ireverzibilno inhibira oba izoenzima ciklooksigenaze, dok svi ostali nesteroidni protuupalni lijekovi ciklooksigenazu 1 i 2 inhibiraju na reverzibilan način. Važno je istaknuti da kod pojedinih lijekova postoji određeni stupanj selektivnosti za COX-1 ili COX-2.

Nuspojave kod svih NSAR zahvaćaju GI sustav: bol u trbuhu, mučnina i povraćanje; uz različit rizik gastrotoksičnosti (najmanji je uz ibuprofen, dok je uz piroksikam i ketoprofen nekoliko puta veći); urogenitalni sustav: zbog smanjene sinteze prostaglandina, koji imaju ulogu u autoregulaciji bubrežnog protoka, može doći do oštećenja bubrežne funkcije te hiperkalijemije i proteinurije, osobito u bolesnika s otprije postojećim poremećajem funkcije bubrega; hematološke nuspojave su rijetke (trombocitopenija, neutropenija ili aplastična anemija); simptomi hepatotoksičnosti kao povišenje jetrenih enzima te, iznimno, zatajenje jetrene funkcije se može dogoditi uz bilo koji lijek iz ove skupine; mogući su i simptomi središnjeg živčanog sustava: glavobolja, tinitus, omaglica; pogoršanje plućnih bolesti poput astme te nuspojave u kardiovaskularnom sustavu: retencija tekućine, edem i hipertenzija (iznimno rijetko moguć je infarkt miokarda i kongestivno zatajenje srca). Važno je napomenuti kako interakcija NSAR-a s antihipertenzivima može uzrokovati smanjeni učinak antihipertenziva, zbog čega je potrebno dodatno pratiti bolesnike.

U upotrebi je širok spektar nesteroidnih protuupalnih lijekova, u ovom ću članku podrobnije navesti samo neke.

Acetilsalicilna kiselina je prototip nesteroidnih protuupalnih lijekova i kao takva je u primjeni već više od 100 godina. Uzima se na usta, u pojedinačnim dozama 500 − 1000 mg i djeluje 4 − 6 sati. Često uzrokuje nuspojave – nadražaj želuca i pojavu peptičkog vrijeda, a djelujući na sposobnost (ne)zgrušavanja krvi, može dovesti i do krvarenja po cijelom tijelu. U vrlo visokim dozama dovodi i do otežanog disanja. Maksimalna dnevna doza je 4 g, a kontraindicirana je njezina primjena u bolesnika s teškim zatajenjem bubrega ili jetre te nekontroliranim zatajenjem srca (kod blažih oblika zatajenja bubrega ili jetre preporučuje se smanjenje doze ili produljenje intervala doziranja). S obzirom na težinu nuspojava ne preporučuje se primjena acetilsalicilne kiseline u periodu duljem od pet dana.

U ovu skupinu lijekova ubrajamo i ibuprofen, ketoprofen, selektivne inhibitore ciklooksigenaze 2 (COX-2 inhibitori) i ostale derivate octene kiseline, no njihova je indikacija primjene uglavnom u području mišićno-koštane boli, kroničnih reumatskih bolesti i osteoartritisa), dismenoreje, glavobolje i zubobolje, stoga u ovom članku nisu podrobnije obrađeni. Važno je spomenuti, ipak, kako na tržištu postoje brojne tvorničke kombinacije lijekova, čija je svrha postizanje optimalne analgezije s manjom dozom pojedinog analgetika, odnosno jaču analgeziju od one koju bi pružio svaki od kombiniranih analgetika zasebno.

Ibuprofen, ketoprofen, kao i ostale NSAR valja izbjegavati kod bolesnika s anamnezom krvarenja iz GI trakta i peptičkog vrijeda, kod bolesnika s teškim zatajenjem srca (NYHA IV), teškim zatajenjem jetre i bubrega (CrCl <30ml/min).

Važno je paziti na interakciju lijekova te izbjegavati kombiniranje lijekova iz iste skupine lijekova, primjerice acetilsalicilnu kiselinu i ibuprofen. Neka su istraživanja pokazala kako ibuprofen može kompetitivno inhibirati učinak acetilsalicilne kiseline na agregaciju trombocita, pa dugotrajno uzimanje ibuprofena vjerojatno može smanjiti kardioprotektivni učinak niske doze acetilsalicilne kiseline. Istovremeni učinak dva ili više NSAID može povećati rizik od ulceracija i krvarenja u probavnom traktu.

Ostali neopioidni analgetici

Paracetamol djeluje na sustav prostaglandina, ali na drugačiji način od NSAR, stoga ne utječe na sposobnost zgrušavanja krvi i ne dovodi do stvaranja peptičkog vrijeda ili krvarenja. Mehanizam njegova djelovanja jest slaba inhibicija COX-1 i COX-2 u perifernim tkivima i nema značajan protuupalni učinak, no djeluje kao analgetik i antipiretik. Učinak lijeka traje 4 – 6 sati, a uzima se na usta, rektalno u obliku supozitorija ili intravenski. Uobičajene pojedinačne doze primjene su 10 – 15 mg/kg tjelesne mase, pri čemu je maksimalna dnevna doza 4 g. Paracetamol je u visokim dozama hepatotoksičan, stoga je važna redukcija doze kod jetrenih bolesnika te uzimanje lijeka s većim razmacima između doza kod teške bubrežne insuficijencije (CrCl<30ml/min). U jetri se 95% lijeka metabolizira preko dva metabolička puta faze II: konjugacijom s glukuronskom kiselinom ili sa sumpornom kiselinom, pri čemu nastaju inaktivni metaboliti, a malen dio metabolizma se odvija preko citokroma P450. No, pri dozama koje su više od terapijskih, put konjugacije s glukuronskom ili sumpornom kiselinom postaje zasićen, sve se više lijeka metabolizira putem citokroma P450, čime nastaje toksični metabolit N-acetil-p-benzokinonimin. Sve dok postoji dovoljno glutationa, jetrene su stanice zaštićene, no kad se iscrpi, dolazi do vezanja toksičnog metabolita s nukleofilnim skupinama staničnih makromolekula, što dovodi do oštećenja jetre - fulminantnog hepatitisa i smrti. Za razliku od nesteroidnih protuupalnih lijekova, paracetamol ima malu incidenciju gastrointestinalnih nuspojava, ne povećava rizik od krvarenja iz probavnog sustava i može se primjenjivati kod bolesnika s peptičkim vrijedom u anamnezi. 

Metamizol je analgetik i antipiretik bez znatnoga protuupalnog učinka. Ranije je bio povučen s tržišta mnogih zemalja zbog rizika od agranulocitoze, no istraživanja pokazuju kako kratkotrajno izlaganje metamizolu ne povećava rizik od agranulocitoze jer je potrebno neko vrijeme za njezin razvoj. Mehanizam djelovanja metamizola nije dovoljno razjašnjen, ali je vjerojatno riječ o inhibiciji sinteze prostaglandina i u perifernim tkivima i u središnjem živčanom sustavu. Metamizol relaksira glatke mišiće cjevastih organa u abdomenu pa se može rabiti i kao spazmolitik. Ima izraženiji učinak od paracetamola i acetilsalicilne kiseline, a jednak onomu ibuprofena. Na tržištu se nalazi u obliku tableta i otopine za injekcije, a kod nas se više ne može nabaviti bez liječničkog recepta. Registriran je za liječenje jake akutne boli koja ne reagira na liječenje ostalim lijekovima. Preporučena doza za odrasle je 500 – 1000 mg po dozi primijenjena u pravilnim razmacima do maksimalne dnevne doze od 4 g (4x500 mg - 1 g).

U liječenju karcinomske boli, a prije prijelaza na tzv. „jake opioide“ mogu se koristiti lijekovi koji u svojem sastavu sadrže kombinaciju sa slabije potentnim opioidnim lijekom, poput paracetamol-tramadol kombinacije; jer se u tome slučaju i manjom dozom pojedinog analgetika možemo postići analgetski učinak. Obično se liječenje započinje dozom 3 x 325/37,5 mg te se ona povećava do 4 x 625/75 mg (odnosno po dvije tablete 325/37,5 mg svaka četiri sata).

Zaključak

Zaključno, rekla bih kako se ne treba bojati liječenja boli, treba optimalno procijeniti bol koju bolesnik osjeća, razaznati koji je mehanizam njegove boli i, potom, pokušati lijekovima djelovati na taj mehanizam i olakšati patnju bolesnika uz što manje nuspojava primijenjenog lijeka. Nakon inicijalne procjene boli i započinjanja liječenja, ako analgezija i dalje nije dostatna niti kombiniranjem analgetika različitih skupina u pravilnim razmacima, bolesnika se može uputiti na pregled u Ambulantu za bol ili potražiti savjet liječnika koji radi u takvoj ambulanti.

Literatura

1. www.msd-prirucnici.placebo.hr/msd-za-pacijente/bolesti -mozga-i-zivcanog-sustava/bol/vrste-boli

2. www.msd-prirucnici.placebo.hr/msd-za-pacijente/bolesti -mozga-i-zivcanog-sustava/bol/neopioidni-analgetici

3. www.plivamed.net/aktualno/clanak/4074/Osnovni-principi-lijecenja-boli.html

4. baza lijekova

5. Mimica Matanović S., Farmakokinetika i farmakodinamika analgetika, Medicus 2014;23(1):31-46