Uvod

Gripa je akutna respiratorna bolest  koju uzrokuju virusi gripe A, B i  C. Javlja se u epidemijama širom svijeta, uglavnom tijekom zimske sezone. Iako gripa u oboljelih akutno znatno naruši opće stanje, ona je najčešće samoograničavajuća bolest, ali u jednog dijela populacije može biti povezana s povećanim morbiditetim i mortalitetom, osobito u rizičnim skupinama koje su sklone razvoju komplikacija.

Liječenje gripe je primarno simptomatsko, ali  za liječenje bolesnika s težim oblicima i onih s čimbenicima rizika bolesti postoje 3 skupine antivirusnih lijekova. Ukoliko se antivirusna terapija započne od 24 do 48 sati od početka bolesti, većina studija pokazala je da se može skratiti trajanje bolesti od približno 1 do 3 dana. Neke studije pokazuju da antivirusna terapija smanjuje težinu i učestalost komplikacija gripe, a time i skraćuje duljinu boravka u bolnicama te broj hospitaliziranih od gripe.

Ciljne populacije za primjenu antivirusnih lijekova

Ciljne populacije za primjenu antivirusnih lijekova za liječenje gripe su bolesnici s teškim oblicima bolesti koji zahtijevaju hospitalizaciju bez obzira na trajanje bolesti, bolesnici s teškom ili progresivnom bolešću bez obzira na trajanje bolesti te svi oni bolesnici s visokim rizikom od nastanka komplikacija. Osobe  koje imaju veći rizik za nastanak težih komplikacija jesu: 

• djeca mlađa od dvije godine, 
• osobe mlađe od 18 godina na dugotrajnoj terapiji salicilatima, 
• trudnice, 
• pretile osobe (BMI>40) 
• osobe starije od 65 godina, 
• bolesnici s kroničnim  bolestima pluća, srca, bubrega, jetre, kroničnim endokrinološkim bolestima, kroničnim metaboličkim bolestima, hematološki bolesnici, bolesnici koji boluju od neuroloških/neuromuskularnih bolesti,
• imunokompromitirane osobe, zbog bolesti ili terapije (zaraza HIV-om, maligne bolesti, osobe s transplantiranim organima, osobe na dugotrajnoj terapiji kortikosteroidima). 

Antivirusno liječenje treba razmotriti u bolesnika s asplenijom i gripom, iako ne postoje podaci o riziku od teške ili komplicirane gripe među aspleničnim osobama, gripa je čimbenik rizika za sekundarne bakterijske infekcije koje mogu izazvati ozbiljnu bolest među takvim bolesnicima.     Odluka hoće li započeti antivirusnu terapiju za svakog pacijenta treba se temeljiti na onome što je poznato o potencijalnim koristima terapije za sezonsku gripu nasuprot potencijalnom riziku.

Prekomjerna upotreba antivirusnih lijekova protiv gripe može potaknuti  razvoj rezistencije koja bi mogla dovesti do toga da ta sredstva postanu neučinkovita. Kada je indicirano, liječenje treba započeti što je prije moguće jer će antivirusna terapija najvjerojatnije donijeti korist ako se započne u prvih 48 sati od početka bolesti. Liječenje se ne smije odgađati dok se čekaju rezultati dijagnostičkog ispitivanja, niti ga treba odgađati kod bolesnika s indikacijama za terapiju koji se javljaju  48 sati nakon pojave simptoma, posebno kod bolesnika kojima je potrebna hospitalizacija. Većina studija sugerira da je korist od liječenja najveća kada se lijek primjeni rano.

Međutim,  koristi može biti i ako se liječenje nakon  48 sati od početka simptoma, čak i među ambulantno liječenim bolesnicima, posebno u onih s ozbiljnim simptomima i / ili s visokim rizikom za nastanak komplikacija gripe. U velikom, randomiziranom, otvorenom ispitivanju u nekoliko europskih centara primarne zdravstvene zaštite, primjena oseltamivira u uobičajenoj skrbi smanjila je trajanje simptoma kod ambulantnih bolesnika s gripom  u usporedbi s placebom čak i među onima s trajanjem simptoma više od  48 sati. Kod bolesnika starijih od 65 godina s popratnim bolestima i umjerenim do teškim simptomima, oseltamivir skraćuje trajanje simptoma za 2,3 do 3,2 dana ako je liječenje započeto 48 do 72 sata nakon pojave prvih simptoma bolesti.  

Vrste antivirusnih lijekova

Postoje tri skupine antivirusnih lijekova za liječenje gripe koji su u široj kliničkoj primjeni: inhibitori neuraminidaze ( zanamivir, oseltamivir i paramivir), selektivni inhibitori endonukleaze (baloksavir marboksil) te adamantani (amantadin i rimantadin). 

Inhibitori neuraminidaze

Postekspozicijska profilaksa provodi se 10 dana, a preporučuje se djeci i odraslima s visokim rizikom pojave komplikacija,a nakon bliskog kontakta s oboljelim od gripe bez obzira na to jesu li cijepljeni ili nisu. Općenito imaju dobru podnošljivost, a blage nuspojave

Inhibitori neuraminidaze sprečavaju replikaciju i širenje virusa gripe iz stanice. Oni blokiraju aktivno područje neuraminidaze, tako se neutralizira njena osnovna zadaća kao enzima koja  cijepajući sijaličnu kiselinu omogućava prijenos virusnih čestica iz jedne zaražene stanice u drugu.

 Učinkoviti su u liječenju infekcija osjetljivim virusima tipa A i B, uključujući  virus ptičje gripe (H5N1) te pandemijski virus A(H1N1). Oni skraćuju trajanje bolestii i težinu simptoma, posebno kada se liječenje započinje rano nakon pojave simptoma, te posljedično smanjuju broj i težinu komplikacija.

Primjena inhibitora neuraminidaze preporučuje se hospitaliziranoj  djeci i odraslima s klinički suspektnom ili dokazanom gripom, kao i bolesnicima s teškom kliničkom slikom, onima s kroničnim bolestima te imunokompromitiranim bolesnicima. 

Inhibitori neuraminidaze imaju vrlo dobar učinak (70 do 90%) i u profilaksi gripe. Postekspozicijska profilaksa provodi se 10 dana, a preporučuje se djeci i odraslima s visokim rizikom pojave komplikacija,a nakon bliskog kontakta s oboljelim od gripe bez obzira na to jesu li cijepljeni ili nisu. Općenito imaju dobru podnošljivost, a blage nuspojave. Najčešće su to mučnina i povraćanje zbog čega najčešće nije potrebno prekidati liječenje.

Zanamivir može uzrokovati bronhospazam i pogoršanje respiratorne funkcije u bolesnika s astmom i drugim kroničnim respiratornim poremećajima pa se njegova primjena ne preporučuje u bolesnika s kroničnim plućnim bolestima.

Postoje postmarketinška izvješća o težim neurološkim i psihijatrijskim poremećajima u bolesnika (prvenstveno djece) koji su uzimali oseltamivir za liječenje gripe. Većina tih izvještaja stigla je iz Japana, gdje se lijek najviše upotrebljava. Međutim, druga istraživanja nisu pokazala uzročnu povezanost između primjene inhibitora neuraminidaze i ranije navedenih poremećaja.

Rezistencija virusa gripe na inhibitore neuraminidaze bila je 1 − 5% do 2007. godine, nakon čega dolazi do znatnog porasta stope rezistentnih sojeva virusa sezonske gripe A (H1N1). Pandemijski soj gripe A (H1N1) osjetljiv je na oseltamivir i zanamivir, a rijetki su i izolirani slučajevi rezistencije najčešće kod imunokompromitiranih bolesnika. Pandemijski soj posve je rezistentan na adamantane.

Oseltamivir

Uobičajena doza kod djece teže od 40 kg i odraslih je 75 mg dva puta dnevno tijekom 5 dana.

Oseltamivir je registriran za liječenje i profilaksu gripe u odraslih i djece starije od jedne godine, no  može se dati i djeci od 0 − 12 godina u vrijeme pandemije. Također je lijek izbora za liječenje gripe u trudnica i dojilja. Nakon peroralne primjene brzo se apsorbira iz probavnog trakta te se posredovanjem jetrene esteraze pretvara u aktivni metabolit oseltamivir karboksilat. Najviša koncentracija aktivnog metabolita postiže se 2 − 3 sata nakon uzimanja lijeka. Učinkovita koncentracija aktivnog metabolita nalaze se u plućima, bronhoalveolarnom sekretu, traheji, nosnoj sluznici i srednjem uhu, zapravo na svim mjestima gdje se virus gripe širi.  Kod bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije s klirensom kreatinina manjim od 30 ml/min, potrebna je prilagodba doze. 

Uobičajena doza kod djece teže od 40 kg i odraslih je 75 mg dva puta dnevno tijekom 5 dana.

Djeca s težinom od 23 do 40 kg uzimaju 60 mg dva puta dnevno tijekom 5 dana, djeca s težinom 15 do 23 kg uzimaju 45 mg dva puta dnevno tijekom 5 dana, djeca s težinom 10 do 15 kg uzimaju 30 mg dva puta dnevno tijekom 5 dana, djeca u dobi do 1 godine uzimaju 3 mg/kg dva puta dnevno tijekom 5 dana.

U postekspozicijskoj profilaksi odraslih, oseltamivir se uzima 75 mg dnevno tijekom 10 dana, a djeca u jednoj dozi prilagođenoj tjelesnoj težini tijekom 10 dana.

Zanamivir

Zanamivir je registriran za liječenje i profilaksu odraslih i djece starije od 5 godina. Primjenjuje se  u obliku aerosola dva puta dnevno 10 mg tijekom 5 dana. Nije potrebna prilagodba doze kod bubrežnog oštećenja. 

Peramivir

Peramivir je inhibitor neuraminidaze odobren od FDA 2009. godine. Primjenjuje se parenteralno za liječenje teških oblika gripe kada je nemoguća peroralna ili inhalacijska primjena lijeka. Ima dobru podnošljivost. Prema dosadašnjim kliničkim istraživanjima, peramivir je učinkovit u liječenju gripe kao  oseltamivir. Primjenjuje se jednom dnevno u dozi 600 mg. Doza se mora prilagoditi kod bolesnika s bubrežnim oštećenjem. Česta popratna pojava prilikom primjene peramivira je proljev. Rijetki, ali ozbiljni neželjeni učinci povezani s peramivirom uključuju teže kožne ili reakcije preosjetljivosti poput Stevens-Johnsonovog sindroma i multiformnog eritema. Kao i kod oseltamivira, iz Japana su zabilježeni postmarketinški izvještaji o neurološkim i psihijatrijskim poremećajima kod bolesnika koji su uzimali peramivir.

Adamantani

U adamantane ubrajamo amantadin i rimantadin. Oni su blokatori M2 ionskih kanala virusa čime sprečavaju virusnu replikaciju. Djelotvorni su samo protiv virusa gripe A. Rijetko se primjenjuju zbog brzog razvoja rezistencije i čestih nuspojava središnjeg živčanog sustava. 

Inhibitori virusne endonukleoze

Baloksavir marboksil novi je oralni selektivni inhibitor endonukleaze koji blokira proliferaciju virusa gripe inhibiranjem pokretanja sinteze mRNA. Odobren je od strane FDA 2018. godine za liječenje akutne nekomplicirane gripe kod odraslih i djece starije od 12 godina. Baloksavir skraćuje trajanje simptoma gripe za približno jedan dan u usporedbi s placebom.

Zaključak

Gripa je relativno teška bolest s nerijetkom pojavom komplikacija, osobito u rizičnih osoba zbog čega je liječenje potrebno započeti odmah na početku bolesti nakon prve pojave simptoma bolesti. Odluku o započinjanju liječenja treba donijeti na osnovi kliničkih parametara, ne čekajući nalaze virusološke obrade. Pravovremenim započinjanjem liječenja, odnosno primjenom antivirusnog lijeka u prvih 48 sati od početka bolesti dolazi do ublažavanja težine i skraćivanja trajanja simptoma bolesti te smanjenja broja i težine komplikacija. Primjena inhibitora neuraminidaze nakon 72 sata od početka bolesti može imati učinak i u bolesnika s teškim i progresivnim oblicima bolesti. 

Literatura

1. Centers for Disease Control and Prevention. Influenza antiviral medications: Summary for clinicians. https://www.cdc.gov/flu/professionals/antivirals/summary-clinicians.htm (Accessed on October 22, 2020).
2. Uyeki TM, Bernstein HH, Bradley JS, et al. Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America: 2018 Update on Diagnosis, Treatment, Chemoprophylaxis, and Institutional Outbreak Management of Seasonal Influenzaa. Clin Infect Dis 2019; 68:e1.
3. Cooper NJ, Sutton AJ, Abrams KR, et al. Effectiveness of neuraminidase inhibitors in treatment and prevention of influenza A and B: systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ 2003; 326:1235.
4. Fiore AE, FRY A, SHAY D Antiviral agents for the treatment and chemoprophylaxis of influenza. Recommendation of the Adisory Committee on immunisation Practices (ACIP), MMWR Recomm Rep 2011;60:1-24
5. Oxford JS. Oseltamivir in the menagement of influenza. Expert Opin Pharmacother 2005:2493-500
6. Hayden FG, Osterhaus AD, Treanor JJ, et al. Efficacy and safety of the neuraminidase inhibitor zanamivir in the treatment of influenzavirus infections. GG167 Influenza Study Group. N Engl J Med 1997; 337:874.
7. Jefferson T, Jones M, Doshi P, et al. Oseltamivir for influenza in adults and children: systematic review of clinical study reports and summary of regulatory comments. BMJ 2014; 348:g2545.
8. Heneghan CJ, Onakpoya I, Thompson M, et al. Zanamivir for influenza in adults and children: systematic review of clinical study reports and summary of regulatory comments. BMJ 2014; 348:g2547.
9. Dobson J, Whitley RJ, Pocock S, Monto AS. Oseltamivir treatment for influenza in adults: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2015; 385:1729.
10. Hayden FG, Sugaya N, Hirotsu N, et al. Baloxavir Marboxil for Uncomplicated Influenza in Adults and Adolescents. N Engl J Med 2018; 379:913.
11. Jain S, Kamimoto L, Bramley AM, et al. Hospitalized patients with 2009 H1N1 influenza in the United States, April-June 2009. N Engl J Med 2009; 361:1935.
12. Jefferson T, Demicheli V, Rivetti D, et al. Antivirals for influenza in healthy adults: systematic review. Lancet 2006; 367:303.
13. Treanor JJ, Hayden FG, Vrooman PS, et al. Efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in treating acute influenza: a randomized controlled trial. US Oral Neuraminidase Study Group. JAMA 2000; 283:1016.
14. Kaiser L, Wat C, Mills T, et al. Impact of oseltamivir treatment on influenza-related lower respiratory tract complications and hospitalizations. Arch Intern Med 2003; 163:1667.
15. Viasus D, Paño-Pardo JR, Pachón J, et al. Pneumonia complicating pandemic (H1N1) 2009: risk factors, clinical features, and outcomes. Medicine (Baltimore) 2011; 90:328.
16. Ng S, Cowling BJ, Fang VJ, et al. Effects of oseltamivir treatment on duration of clinical illness and viral shedding and household transmission of influenza virus. Clin Infect Dis 2010; 50:707.
17. Lytras T, Mouratidou E, Andreopoulou A, et al. Effect of Early Oseltamivir Treatment on Mortality in Critically Ill Patients With Different Types of Influenza: A Multiseason Cohort Study. Clin Infect Dis 2019; 69:1896.