Opće informacije o uričnom artritisu (gihtu)

Urični artritis ili giht je najčešći upalni artritis u odraslih, a nastaje kao posljedica taloženja kristala mononatrijevog urata u zglobovima i tkivu oko zglobova (slika 1). Prevalencija gihta u svijetu kreće se od 0,1% do 10%, a incidencija od 0,3 do 6 slučajeva na 1000 osoba/godina i značajno se razlikuje u pojedinim dijelovima svijeta. Općenito, razvijene zemlje imaju veću prevalenciju u odnosu na zemlje u razvoju. Glavni čimbenici rizika za nastanak gihta uključuju hiperuricemiju, genetske čimbenike, prehrambene navike, lijekove, različite komorbiditete i izloženost olovu. Povezan je sa značajnim morbiditetom, funkcionalnim ograničenjima i smanjenjem kvalitete života (HRQOL), kao i s povećanim kardiovaskularnim morbiditetom i smrtnošću. Kada se razina mokraćne kiseline u muškaraca poveća iznad 416,5 µmol/l te u žena u postmenopauzi iznad 357 µmol/l, povećan je rizik taloženja kristala. Cilj liječenja uričnog artritisa je smanjenje serumske koncentracije mokraćne kiseline do ciljnih razina, tj. manje od 357 µmol/l. Optimalno liječenje temelji se na dva principa: kronična primjena lijekova koji snižavaju razinu urata u serumu (sUA) do postizanja ciljane razine te primjena protuupalnih lijekova za akutne atake artritisa i profilaksu.

Inhibitori ksantin oksidaze: alopurinol i febuksostat

Najčešće korišteni lijekovi u liječenju gihta su inhibitori ksantin oksidaze (XOI): alopurinol i febuksostat. Alopurinol je purinski analog koji inhibira ne samo XO, već i purinsku nukleozid fosforilazu (PNP) i orotidin-5'-monofosfat dekarboksilazu (OMPDC) koje su potrebne u sintezi pirimidina, odnosno nukleinskih kiselina: ribonukleinske kiseline (RNA) i deoksinukleinske kiseline (DNA). Dakle, radi se o neselektivnom inhibitoru XO. Smatra se da učinak alopurinola na ove druge enzimske sustave može biti povezan s nekim njegovim nuspojavama. Izlučuje se iz organizma bubrezima. Prosječna doza alopurinola je 300 mg dnevno, iako se doziranja kreću od 100 do 800 mg dnevno ovisno o bubrežnoj funkciji. Štetni učinci alopurinola, iako nisu česti, mogu biti ozbiljni ili opasni po život, a češće se javljaju u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom. Među ozbiljnijim štetnim učincima su groznica, kožni osip, eozinofilija, hepatitis, poremećaj bubrežne funkcije, a rijetko Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i toksična epidermalna nekroliza (TEN). Također, može dovesti do depresije koštane srži s posljedičnom aplastičnom anemijom te uzrokovati periferni neuritis i intersticijski nefritis. Ima teratogeni potencijal te je kontraindiciran u trudnoći. Bolesnici s kroničnim zatajenjem bubrega i istodobnim uzimanjem diuretika, posebno tiazida, mogu biti pod povećanim rizikom od razvoja reakcija preosjetljivosti povezanih s primjenom alopurinola, uključujući SJS i TEN. Takve bolesnike treba pažljivo pratiti i prilagoditi dozu alopurinola ukoliko se uoči oštećenje funkcije bubrega.

Pokazano je da je HLA-B*5801 alel povezan s rizikom od razvoja sindroma preosjetljivosti i SJS i TEN povezanih s alopurinolom. Učestalost alela HLA-B*5801 značajno varira između etničkih populacija: javlja se u do 20% Han Kineza, 8 − 15% Tajlanđana, oko 12% Korejaca i 1 − 2% pojedinaca japanskog ili europskog podrijetla. Prije početka liječenja alopurinolom, u populacijskim podskupinama za koje je poznata visoka prevalencija ovog alela, treba se razmotriti skrining na HLA-B*5801.

Febuksostat

Febuksostat nije strukturni analog purina, radi čega ne ometa aktivnost ostalih enzimskih sustava potrebnih u njihovoj sintezi što čini razliku od alopurinola. Kao takav, selektivan je i moćan inhibitor XO te inhibira i reducirane i oksidirane oblike XO, što je druga razlika u odnosu na alopurinol. Eliminira se iz organizma jetrom i bubrezima.

Febuksostat je osim inhibicije XO, poznat kao slab inhibitor CYP2D6. Kao takav, podložan je većoj interakciji s drugim lijekovima u odnosu na alopurinol. Jedna od najvažnijih interakcija kako febuksostata tako i alopurinola je inhibicija XO-posredovanog metabolizma azatioprina čime se povećava rizik supresije koštane srži koja može biti životno ugrožavajuća. Najčešće prijavljene nuspojave febuksostata bili su poremećaji funkcije jetre, osip, mučnina i artralgije.

Za razliku od alopurinola, prilagođavanje doze febukostata nije potrebno u bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega i jetre. Čini se da trajno snižavanje urata febuksostatom sprječava slabljenje bubrežne funkcije u bolesnika s gihtom. Preporučena početna doza febuksostata je 80 mg jednom na dan.

Inače, ovi spojevi pokazuju antioksidativna svojstva smanjujući proizvodnju reaktivnih oblika kisika nastalih metabolizmom purina.

Febuksostat je učinkovitiji u snižavanju serumskih urata

U kliničkoj praksi alopurinol se obično koristi kao lijek prve linije u liječenju gihta. Febuksostat se koristi za snižavanje razine urata u serumu kada se razviju štetni učinci alopurinola ili u slučaju neučinkovitosti, odnosno kada se maksimalnom dozom alopurinola nije postigla ciljna razina urata u serumu.

No, više ispitivanja je pokazalo da je febuksostat učinkovitiji od alopurinola u smanjenju serumske razine urata u bolesnika s gihtom. Dvije randomizirane, dvostruko slijepe studije faze III APEX (Alopurinol, placebo kontrolirana studija učinkovitosti febuksostata) i FACT (Febuksostat, alopurinol kontrolirana studija) evaluirale su učinkovitost i sigurnost febuksostata (80 mg i 120 mg) u smanjenju razine mokraćne kiseline u serumu na vrijednost < 357 µmol/l u usporedbi s alopurinolom 300 mg i/ili placebom. Febuksostat u dozama 80 mg i 120 mg bio je učinkovitiji u snižavanju sUA u odnosu na placebo i alopurinol 300 mg tijekom 28 tjedana studije, te u odnosu na alopurinol 300 mg u jednogodišnjoj studiji.

Bolesnici koji su liječeni febuksostatom imali su višu stopu akutnih ataka gihta od onih liječenih alopurinolom, a pretpostavlja se da je to zbog brzog smanjenja razine sUA, što izaziva mobilizaciju naslaga mokraćne kiseline.

No, u dugoročnim studijama do 5 godina, febuksostat je pokazao trajno smanjenje nivoa sUA, gotovo potpuno uklanjanje bolova u gihtu uz učestalost štetnih događaja sličnih alopurinolu.

Kardiovaskularni rizik i febuksostat

U bolesnika s težom kardiovaskularnom (CV) bolešću (infarkt miokarda, nestabilna angina pektoris, moždani udar) treba izbjegavati febuksostat osim u slučaju kada se ni jedan drugi lijek ne može primijeniti.

Pitanje sigurnosti febuksostata vezano za CV rizik je proizašlo iz brojčano veće učestalosti kardiovaskularnih APTC (definirane mjere ishoda Anti-Platelet Trialists' Collaboration događaja), koja je uočena u ukupnoj skupini koja je primala febuksostat u usporedbi sa skupinom koja je primala alopurinol u ispitivanjima APEX i FACT. Navedeni događaji su uključivali kardiovaskularnu smrt, nefatalni infarkt miokarda i nefatalni moždani udar. No, u CONFIRMS ispitivanju, koje je uključilo veći broj ispitanika od obje gore navedene studije zajedno, nisu primijećene značajne razlike u CV događajima između ispitivanih skupina. Čini se da su kardiovaskularni događaji više posljedica povezanosti gihta i hiperuricemije s hipertenzijom, metaboličkim sindromom, šećernom bolešću i dislipidemijom. 

Tijekom dugotrajnih produžetaka spomenutih kliničkih ispitivanja, incidencija APTC kardiovaskularnih događaja bila je 1,2 događaja na 100 bolesnika/godina u skupini koja je primala febuksostat odnosno 0,6 događaja na 100 bolesnika/godina u skupini koja je primala alopurinol. Nisu zabilježene statistički značajne razlike u CV događanjima i nije utvrđena uzročna povezanost s febuksostatom. 

U CARES (kardiovaskularna sigurnost febuksostata i alopurinola u bolesnika s gihtom i kardiovaskularnim morbiditetima) ispitivanju, koje je provedeno nakon odobrenja za stavljanje lijeka u promet, stopa velikih kardiovaskularnih štetnih događaja (engl. Major Adverse Cardiovascular Events, MACE) bila je slična u bolesnika liječenih febuksostatom i bolesnika liječenih alopurinolom, ali je u bolesnika liječenih febuksostatom primijećena viša stopa kardiovaskularne smrti. Slične rezultate je pokazala i metaanaliza Ignatia i suradnika. Iako, prema toj metaanalizi febuksostat nije povećavao rizik od većih štetnih kardiovaskularnih ishoda u bolesnika s hiperuricemijom, može povećati rizik od smrti povezanih s CV bolešću u bolesnika s gihtom i anamnezom prethodnih CV događaja. Velika korejska populacijska studija je pokazala da nema razlike u riziku od nefatalnih CV događaja i smrtnosti između alopurinola i febuksostata, iako je ovo istraživanje uključivalo mlađu populaciju Azijata.

U MEDICARE (Procjena kardiovaskularnog rizika u starijih bolesnika s gihtom iniciranog febuksostatom naspram alopurinola: kohortna populacijska studija) retrospektivnom kohortnom ispitivanju na 99.744 bolesnika starijih od 65 godina s gihtom, prijavljenih u Medicare, zabilježeno je da nema ukupne razlike u riziku od infarkta miokarda, moždanog udara, koronarne revaskularizacije, novonastalog zatajenja srca ili ukupne smrtnosti između febuksostata i alopurinola.

Zaključak

Postojeće smjernice Britanskog društva za reumatologiju, Europske lige protiv reumatizma (EULAR) i Američkog reumatološkog društva (ACR) preporučuju liječenje hiperuricemije u uričnom artritisu alopurinolom kao lijekom prvog izbora, a febuksostat treba primijeniti u slučajevima nepodnošljivosti i/ili nedjelotvornosti alopurinola te kod zatajenja bubrežne funkcije.

Literatura

1. Kuo CF, Grainge MJ, Zhang W, Doherty M. Global epidemiology of gout: prevalence, incidence and risk factors. Nat Rev Rheumatol. 2015;11: 649–662.

2. Kang EH, Choi HK, Shin A, i sur. Comparative cardiovascular risk of allopurinol versus febuxostat in patients with gout: a nation-wide cohort study. Rheumatology (Oxford). 2019;58(12):2122-2129.
3. Komoriya K, Hoshide S, Takeda K, i sur. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of febuxostat (TMX-67), a non-purine selective inhibitor of xanthine oxidase/xanthine dehydrogenase (NPSIXO) in patients with gout and/or hyperuricemia. Nucleoside Nucleotides Nucleic Acids. 2004;23:1119-22.
4. Schumacher HR, Becker MA, Wortmann RL, i sur. Effects of febuxostat versus allopurinol and placebo in reducing serum urate in subjects with hyperuricemia and gout: a 28-week, phase III, randomized, double-blind, parallel-group trial. Arthritis Rheum. 2008;59:1540-1548.
5. Becker MA, Schumacher HR Jr., Wortmann RL, i sur. Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout. N Engl J Med. 2005;353:2450-2461.
6. Busti AJ, Lehew DS, Nuzum DS, i sur. How does the interaction between allopurinol (Zyloprim, Aloprim) and the immunosuppressant, azathioprine (Imuran; Azasan) increase the risk of significant reductions in WBCs? Pw Database.
7. Liu CW, Chang WC, Lee CC, i sur. The net clinical benefits of febuxostat versus allopurinol in patients with gout or asymptomatic hyperuricemia–A systematic review and meta-analysis. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2019;29(10):1011-1022.
8. FitzGerald D, Dalbeth N, Mikuls T. i sur. 2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Gout. Arthritis Care & Research Vol. 0, No. 0, June 2020, pp 1–17 DOI 10.1002/acr.24180
9. Hui M, Carr A, Cameron S, i sur. British society for rheumatology standards, audit and guidelines working group. the british society for rheumatology guideline for the management of gout. Rheumatology (Oxford). 2017;56(7):e1–e20.
10. Richette P, Doherty M, Pascual E, i sur. 2016 updated EULAR evidence-based recommendations for the management of gout. Ann Rheum Dis. 2017;76(1):29–42.
11. MacDonald TM, Ford I, Nuki G, i sur. Members of the FAST Study Group. Protocol of the Febuxostat versus Allopurinol Streamlined Trial (FAST): a large prospective, randomised, open, blinded endpoint study comparing the cardiovascular safety of allopurinol and febuxostat in the management of symptomatic hyperuricaemia. BMJ Open. 2014;4(7):e005354.
12. Choi H, Neogi T, Stamp L, et al. Implications of the cardiovascular safety of febuxostat and allopurinol in patients with gout and cardiovascular morbidities (CARES) trial and associated FDA public safety alert. Arthritis Rheumatol. 2018 Jun 5. Epub ahead of print.
13. White WB, Saag KG, Becker MA, et al. CARES investigators. cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N Engl J Med. 2018;378(13):1200–1210
14. Kumar B, Agarwal PK. Comparative evaluation of efficacy and safety profile of febuxostat with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout. Int J Pharm Med & Bio Sc 2013; 2 (4).
15. Bredemeier M, Lopes LM, Eisenreich MA, i sur. Xanthine oxidase inhibitors for prevention of cardiovas- cular events: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. BMC Cardiovasc Disord. 2018;18(1):24. doi: 10.1186/s12872-018-0757-9
16. Becker MA, Schumacher HR, MacDonald PA, i sur. Clinical efficacy and safety of successful longterm urate lowering with febuxostat or allopurinol in subjects with gout. J Rheumatol. 2009;36(6):1273-1282.
17. Garcia-Valladares I, Khan T, Espinoza LR. Efficacy and Safety of Febuxostat in Patients with Hyperuricemia and Gout. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2011 Oct; 3(5): 245–253.
18. Allopurinol tablets product package insert. Watson Laboratories, inc.; Corona, CA. January 2006.
19. Febuxostat (Uloric®) product package insert. Takeda Pharmaceuticals America, Inc. Deerfield, IL. February 2009.
20. Zhang MA, Solomon DH, Desai RJ. Assessment of Cardiovascular Risk in Older Patients with Gout Initiating Febuxostat versus Allopurinol: a Population-based Cohort Study. Circulation. 2018 Sep 11; 138(11): 1116–1126.
21. Becker MASchumacher HR, Espinoza LR, i sur. The Urate-Lowering Efficacy and Safety of Febuxostat in the Treatment of the Hyperuricemia of Gout: The CONFIRMS Trial. Arthritis Res Ther. 2010;12(2):R63.