Uvod

U praksi je najčešće korištena ciljna razina mokraćne kiseline u serumu ona manja od 357 μmol/l (6 mg/dl). Navedena je razina manja od praga zasićenja.

Giht (urični artritis, ulozi) je najčešća upalna artropatija koja zahvaća oko 2% populacije industrijskih zemalja. Nastanak bolesti ovisi o tri međuovisna čimbenika: kronična hiperuricemija, nakupljanje/taloženje kristala monontarijevog urata i interakcija tih kristala s imunološkim sustavom. Prevalencija i incidencija gihta zadnjih desetljeća u stalnom je porastu, a rizični čimbenici su pretilost, prekomjerni unos namirnica životinjskog porijekla bogatih purinima, kronična bolest bubrega, upotreba diuretika (smanjuju urinarnu ekskreciju urata) itd. U gihtu zbog povećane razine mokraćne kiseline dolazi do premašivanja praga zasićenja i odlaganja kristala mononatrijevog urata u raznim tkivima uključujući tkiva vezana za zglobove (urični artritis), bubrege (urični nefritis) te razne dijelove vezivnog tkiva (u potkožju ili hrskavici gdje dolazi do formiranja tofa). Preduvjet za kliničku ekspresiju gihta je razina mokraćne kiseline u vanstaničnoj tekućini iznad praga zasićenja. Stoga je cilj liječenja postizanje i održavanje razine mokraćne kiseline u serumu ispod praga zasićenja. Navedeno se u prvom redu postiže promjenom životnih navika i farmakoterapijom. U praksi je najčešće korištena ciljna razina mokraćne kiseline u serumu ona manja od 357 μmol/l (6 mg/dl). Navedena je razina manja od praga zasićenja.

Mehanizam djelovanja febuksostata

U ljudskom je organizmu mokraćna kiselina krajnja molekula metabolizma purina. Mokraćna je kiselina relativno slabo topljiva te nastaje enzimskom pretvorbom iz ksantina djelovanjem enzima ksantin oksidaze (Slika 1).

Febuksostat je derivat 2-ariltiazola koji svoj terapijski učinak ostvaruje selektivnom inhibicijom ksantin oksidaze. Za razliku od alopurinola, febuksostat po strukturi nije analog purina te ksantin oksidazu inhibira tako da priječi vezanje purinskih baza za aktivno mjesto enzima. Razlikom u mehanizmu djelovanja može se objasniti veća specifičnost inhibicije ksantin oksidaze febuksostatom u odnosu na alopurinol.

Terapijske indikacije i doziranje febuksostata

Kao i kod drugih lijekova za smanjenje koncentracije mokraćne kiseline, preporuča se postupno smanjivati koncentraciju u serumu, odnosno postupno povećavati doze lijeka, s ciljem smanjivanja rizika akutnog napadaja gihta.

Febuksostat je indiciran za liječenje kronične hiperuricemije kad je već došlo do kliničkih manifestacija taloženja urata u tkivima (prisutnost tofa i/ili uričnog artritisa, trenutno ili u osobnoj anamnezi). Lijek se primjenjuje jednom dnevno u dozi od 80 mg, uz praćenje serumske razine mokraćne kiseline. Ukoliko je nakon 2 do 4 tjedna mokraćna kiselina u serumu veća od 357 μmol/l, može se razmotriti povećanje doze na 120 mg. Kao i kod drugih lijekova za smanjenje koncentracije mokraćne kiseline, preporuča se postupno smanjivati koncentraciju u serumu, odnosno postupno povećavati doze lijeka, s ciljem smanjivanja rizika akutnog napadaja gihta. Liječenje febuksostatom ne treba započeti prije nego što se akutni napadaj gihta potpuno ne smiri.

Na početku liječenja zbog smanjenja razine mokraćne kiseline u serumu i posljedične mobilizacije urata nataloženih u tkivima može nastupiti akutni napadaj gihta. Stoga se na početku liječenja preporučuje profilaksa napadaja gihta nesteroidnim protuupalnim lijekom ili kolhicinom, u trajanju od najmanje 6 mjeseci.

Kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze, dok u bolesnika s klirensom kreatinina < 30 ml/min djelotvornost i sigurnost febuksostata nisu u potpunosti procijenjeni. Također, djelotvornost i sigurnost febuksostata nije ispitivana kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C), dok je kod onih s blagim oštećenjem funkcije jetre preporučena doza 80 mg.

Učinkovitost febuksostata u kontroli razine mokraćne kiseline i liječenju gihta

S obzirom na veličinu smanjenja mokraćne kiseline u serumu, dnevna doza febuksostata od 40 mg otprilike odgovara dozi alopurinola od 300 mg.

Febuksostat učinkovito smanjuje razinu mokraćne kiseline u serumu i na taj način dovodi do prevencije akutnih napadaja gihta. U kliničkom ispitivanju na uzorku od 762 bolesnika s gihtom i razinom mokraćne kiseline u serumu > 480 μmol/l, bolesnici su randomizirani u grupu liječenu febuksostatom (80 ili 120 mg) ili alopurinolom (300 mg) jednom dnevno kroz 52 tjedna. Kroz prvih 8 tjedana također je provođena profilaksa akutnih napadaja gihta naproksenom ili kolhicinom. Primarni ishod - razina mokraćne kiseline u serumu < 360 μmol/l u zadnje 3 mjesečne kontrole, postignut je u 53% bolesnika liječenih s 80 mg i 62% bolesnika liječenih sa 120 mg febuksostata, što je bilo klinički i statistički značajno više u odnosu na alopurinol, gdje je 21% bolesnika postiglo ciljnu razinu mokraćne kiseline (p<0.001). Smanjenje incidencije akutnih napadaja gihta bilo je slično uz febuksostat 80 mg (64%), febuksostat 120 mg (70%) i alopurinol 300 mg (64%). Također nije bilo značajne razlike između dva lijeka vezano uz smanjenje tofa. S obzirom na veličinu smanjenja mokraćne kiseline u serumu, dnevna doza febuksostata od 40 mg otprilike odgovara dozi alopurinola od 300 mg.

Može li kombiniranje febuksostata s drugim lijekovima pospješiti smanjenje razine mokraćne kiseline?

Budući da je giht epidemiološki i patofiziološki vezan uz metabolički sindrom, nerijetko bolesnici kao komorbiditete imaju hiperlipidemiju ili hipertenziju. U tom se kontekstu febuksostat može kombinirati s fenofibratom (u bolesnika s hiperlipidemijom) ili losartanom (u bolesnika s hipertenzijom). Navedeni lijekovi imaju blagi urikozurički učinak i mogu olakšati postizanje ciljne serumske razine mokraćne kiseline.

Klinički važne interakcije febuksostata s drugim lijekovima

Slično kao i alopurinol, febuksostat kroz inhibiciju ksantin oksidaze može dovesti do usporavanja eliminacije određenih lijekova kao što su merkaptopurin, azatioprin i teofilin. Stoga se istovremena primjena febuksostata s navedenim lijekovima ne preporučuje.

U kojih je bolesnika potreban oprez u primjeni febuksostata?

Za sad se ne preporučuje liječenje febuksostatom u bolesnika s ishemijskom bolesti srca ili kongestivnim zatajenjem srca. Znanstveno-stručna rasprava o potencijalnim kardiovaskularnim rizicima febuksostata je u tijeku.

U pojedinačnim kliničkim studijama utvrđena je veća incidencija neželjenih kardiovaskularnih događaja uz febuksostat u odnosu na alopurinol. Iako za sad nema definitivnih zaključaka vezanih za sigurnost primjene febuksostata u bolesnika s visokim kardiovaskularnim rizikom u odnosu na alopurinol, agencije za lijekove generalno preporučuju izbjegavanje primjene febuksostata u ovih bolesnika. Za sad se ne preporučuje liječenje febuksostatom u bolesnika s ishemijskom bolesti srca ili kongestivnim zatajenjem srca. Znanstveno-stručna rasprava o potencijalnim kardiovaskularnim rizicima febuksostata je u tijeku.

Zaključak

Febuksostat kao visoko selektivni inhibitor ksantin oksidaze učinkovito smanjuje razinu mokraćne kiseline u serumu, smanjuje incidenciju napadaja gihta i dovodi do regresije tofa.

Literatura

1. Febuksostat Teva 80 mg filmom obložene tablete. Sažetak opisa svojstava lijeka. Datum prvog odobrenja 14. svibnja 2018.

2. Gnjidić Z. [Epidemiology and risk factors for gout]. Reumatizam. 2012;59(2):82-8.

3. Becker MA, Schumacher HR Jr, Wortmann RL, MacDonald PA, Eustace D, Palo WA, Streit J, Joseph-Ridge N. Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout. N Engl J Med. 2005 Dec 8;353(23):2450-61.

4. Up To Date database. Pharmacologic urate-lowering therapy and treatment of tophi in patients with gout. Topic 1672 Version 56.0

5. Elisaf M, Tsimichodimos V, Bairaktari E, Siamopoulos KC. Effect of micronized fenofibrate and losartan combination on uric acid metabolism in hypertensive patients with hyperuricemia. J Cardiovasc Pharmacol. 1999;34(1):60–63.

6. Reinders MK, Jansen TL. Management of hyperuricemia in gout: focus on febuxostat. Clin Interv Aging. 2010;5:7-18. Published 2010 Feb 2.