KOPB u IPF: definicije

Postoje brojne sličnosti između idiopatske plućne fibroze (IPF) i kronične opstruktivne plućne bolesti (KOPB). Obje bolesti zahvaćaju dišni sustav, progresivne su i imaju niz zajedničkih simptoma. To se prvenstveno odnosi na zaduhu, nedostatak zraka, dugotrajni kašalj, umor i intoleranciju napora.

Idiopatska plućna fibroza

IPF je kronična bolest plućnog intersticija, nepoznate etiologije, karakterizirana ireverzibilnom, progresivnom fibrozom pluća. Javlja se u bolesnika starijih od 60 godina, a preživljenje nakon postavljanja dijagnoze je 2 ─ 3 godine. IPF se patohistološki/radiološki manifestira kao uobičajena intersticijska pneumonija (UIP). Oštećenje tkiva (fibroza) otežava disanje i usporava izmjenu plinova. Nažalost, oštećenje je progresivno i nepovratno (slika 1.)

Kronična opstruktivna plućna bolest

KOPB je bolest koja se može spriječiti i liječiti, a karakterizirana je trajnim smanjenjem protoka zraka kroz dišne putove, koje je najčešće progresivno i povezano s kroničnim upalnim odgovorom dišnih putova i pluća na štetne čestice ili plinove. Egzacerbacije i komorbiditeti doprinose ukupnoj težini bolesti u pojedinih bolesnika. Javlja se u bolesnika starijih od 40 godina.

Sindrom plućne fibroze udružene s emfizemom

Postoji i sindrom plućne fibroze udružene s emfizemom (engl. combined pulmonary fibrosis and emphysema – CPFE), čije je obilježje fibroza u donjim plućnim režnjevima uz istodobni emfizem u gornjim plućnim režnjevima.

Emfizem

Emfizem je fenotip KOPB-a, kod kojeg dolazi do proširenja zračnih putova distalno od terminalnih bronhiola i oštećenja alveolarnih pregrada (slika 2).

KOPB i IPF: sličnosti

U CPFE-u, testovi plućne funkcije su obično u granicama normale zbog suprotnih učinaka hiperinflacije i fibroze, uz izrazito snižen difuzijski kapacitet pluća za ugljični monoksid i znatnu plućnu arterijsku hipertenziju. Sve objavljene studije o CPFE-u, kao i kod KOPB-a i IPF-a, navode predominaciju bolesti kod starijih muškaraca

KOPB i IPF su kronične i progresivne bolesti starijih osoba (s predominacijom muške populacije), povezane s dugotrajnim udisanjem vanjskih štetnih uzročnika (uglavnom pušenjem). Kod obje bolesti dolazi do progresivnog gubitka alveolarnog parenhima što dovodi do ozbiljnog slabljenja respiratorne funkcije. 

I za emfizem i za plućnu fibrozu karakteristična je destrukcija plućnog parenhima i plućne vaskulature, što dovodi do poremećaja u razmjeni plinova, a plućna hipertenzija može dodatno komplicirati sve te poremećaje.

U CPFE-u, testovi plućne funkcije su obično u granicama normale zbog suprotnih učinaka hiperinflacije i fibroze, uz izrazito snižen difuzijski kapacitet pluća za ugljični monoksid i znatnu plućnu arterijsku hipertenziju. Sve objavljene studije o CPFE-u, kao i kod KOPB-a i IPF-a, navode predominaciju bolesti kod starijih muškaraca.

Etiologija obje bolesti je zajednička, a to je izloženost duhanu i okolišnim čimbenicima te najvjerojatnije genetska predispozicija.

Dakle, između dva poremećaja mogu se prepoznati brojne sličnosti. Unatoč tim sličnostima, patofiziološke promjene do kojih dovode ove bolesti su potpuno različite.

KOPB i IPF: različitosti

Radiološki prikaz KOPB-a i IPF-a se razlikuje: gornji režnjevi nasuprot donjih režnjeva, kao i patohistološki, emfizematične promjene parenhima, upala dišnih puteva kod KOPB-a, nasuprot fibrozi i saćastim plućima kod IPF-a.

Bolesnici koji oboljevaju od IPF-a rijetko su mlađi od 40 godina. Većina slučajeva se dijagnosticira kod ljudi starijih od 60 godina.

KOPB se razvija kod osoba starijih od 40 godina.

Incidencija IPF-a je oko 10,7 slučajeva na 100.000 za muškarce i 7,4 slučaja na 100.000 za žene. Prevalencija je oko 20 slučajeva na 100.000 za muškarce i 13 na 100.000 za žene.

KOPB je prema podatcima Svjetske zdrastvene organizacije 3. vodeći uzrok smrti u svijetu, a prevalencija i incidencija varira od 3% do 21%, a razlikuje se od zemlje do zemlje, ovisno o kriterijima dijagnosticiranja.

Radiološki prikaz KOPB-a i IPF-a se razlikuje: gornji režnjevi nasuprot donjih režnjeva, kao i patohistološki, emfizematične promjene parenhima, upala dišnih puteva kod KOPB-a nasuprot fibrozi i saćastim plućima kod IPF-a.

Uloga telomera i prijevremenog starenja u patogenezi IPF-a i KOPB-a

Kod KOPB-a i IPF-a, kumulativno djelovanje ubrzanog starenja plućnog parenhima (uzrokovano bilo disfunkcijom telomera i / ili različitim genetskim predisponirajućim čimbenicima) i oksidativnog stresa izazvanog štetnim noksama (npr. dimom cigareta), dovode do slabljenja regenerativnog potencijala plućnih prekursora (alveolarnih epitelnih prekursora kod IPF-a i mezenhimalnih prekursorskih stanica u KOPB-u, odnosno emfizemu).

Najnovija istraživanja dovela su do novih spoznaja u patogenezi KOPB-a i IPF-a, koje ukazuju na iznenađujuće sličnosti tih smrtonosnih bolesti, unatoč očiglednim kliničkim, radiološkim i patološkim razlikama.

Radi se o patogenom modelu tzv. "dvostrukog udara" gdje i kod KOPB-a i IPF-a kumulativno djelovanje ubrzanog starenja plućnog parenhima (uzrokovano bilo disfunkcijom telomera i/ili različitim genetskim predisponirajućim čimbenicima) i oksidativnog stresa izazvanog štetnim noksama (npr. dimom cigareta), dovode do slabljenja regenerativnog potencijala plućnih prekursora (alveolarnih epitelnih prekursora kod IPF-a i mezenhimalnih prekursorskih stanica u KOPB-u, odnosno emfizemu). Posljedično nastaje divergentna deformacija signalnih putova koji su uključeni u obnovu plućnog tkiva (uglavnom Wnt i Notch), što može s vremenom dovesti do remodulacije tkiva i funkcionalnog oštećenja alveolarnog parenhima kod ovih bolesti (ireverzibilna fibroza i saćasta pluća kod IPF-a, a emfizem i kronična upala u dišnim putovima kod KOPB-a).

Jedna od teorija starenja kojoj se u posljednje vrijeme pridaje sve više značaja je uloga telomera, njihova duljina i stupanj biološke dobi. Dok se kronološka dob određuje brojem godina našeg života, biološka dob se određuje drugim markerima kao što su elastičnost kože, gustoća kostiju, kvaliteta vida i tjelesna masa. Kada bi sve bilo idealno, one bi se podudarale, ali pod utjecajem ne baš idealne svakodnevice, naša biološka dob je gotovo uvijek iznad kronološke.

Telomere su kratki ponavljajući slijedovi nukleotida koji se nalaze na krajevima DNA molekula. Osnovna funkcija telomera je zaštita DNA molekule od oštećenja i održavanje njene stabilnosti tijekom procesa staničnih dioba. Prilikom diobe stanica i replikacije DNA, zbog nemogućnosti djelovanja enzima replikacije, na krajnjem području telomera, nova, replicirana DNA koja nastaje, znatno je kraća od početne molekule. Posljedično tome, genom svake novonastale stanice je kraći za nekoliko desetaka parova baza sa područja telomera te nakon niza uzastopnih dioba DNA prestaje biti zaštićena. Takvu molekulu stanica prepoznaje kao oštećenu, prestaje s diobom, postepeno usporava metabolizam i ulazi u stanje mirovanja. Stanice koje su u fazi mirovanja karakteriziramo kao stare stanice i učestalije su u organizmima starije kronološke dobi (slika 3).

Slika 3. Koncept starenja, kao gubitka dužine telomera s DNK i skraćenjem telomera, prikazano kao stablo kroz godišnja doba - zeleno stablo, kojem opada crveno lišće, na krajevima kapica kromosoma.

Neurednim životnim stilom, neredovitom i nepravilnom prehranom, prevelikom izloženosti fizičkom i psihičkom stresu opterećujemo organizam. Takva stanja neizbježno izazivaju promjene u metabolizmu stanica i ubrzavaju proces starenja. Upravo u tome leži temelj različitosti u biološkoj i kronološkoj dobi. Određene stanice poput spolnih, matičnih stanica embrija i stanica koštane srži prirodno sadrže aktivni enzim telomerazu, koji nakon udvostručavanja DNA produljuje telomere i sprječava starenje stanica. Telomeraza je enzim koji katalizira dodavanje nukleotida na krajevima kromosoma. Njegovo djelovanje na telomere rješava problem krajnje replikacije, suprostavljajući se progresivnom skraćivanju kromosoma koje se događa kod svake diobe stanica. Nažalost, taj enzim je u ostalim tjelesnim stanicama blokiran. Ukoliko dođe do aktivacije telomeraze u tjelesnim stanicama, jezgra šalje signale ostatku stanice i ona se ponovno počne dijeliti. Ponovna aktivacija telomeraze omogućuje produljeni život stanice, a samim time i tkiva. Brojna istraživanja dokazala su pozitivnu reakciju tkiva na ponovnu aktivaciju telomeraze. Prilikom tog procesa dolazi do produljivanja telomera i posljedično tome, produljenja životnog vijeka stanica.

Djelovanje telomeraze kod ljudi je ograničeno. Dokaz za to je nekoliko bolesti naslijeđene disfunkcije telomeraze. Mutacije u genima koji kodiraju telomerazni kompleks, prvo su pronađeni u bolesnika s dyskeratosis congenita (DKC), a zatim i u bolesnika sa sindromima zatajenja koštane srži, plućne fibroze i bolesti jetre. Iako se radi o vrlo različitim kliničkim bolestima, one imaju zajedničku patogenezu vezanu za skraćivanje dužine telomera zbog naslijeđenih mutacija telomeraze. Genetske mutacije u genu TERT najčešći su molekularni defekt koji se nalazi u bolesnika s autosomno dominantnom plućnom fibrozom (slika 4).

Slika 5. Plućna fibroza je smrtonosna bolest, kod koje postoji značajna povezanost između pušenja i razvoja plućne fibroze kod nositelja mutacije TERT, predominantno muškog spola, koji su stariji od 40 godina.

(A) Učestalost plućne fibroze prikazana je za muškarce (žuto) i žene (plavi stupići) različite životne dobi. Nema mlađih od 40 godina. Učestalost IPF kod muškaraca u odnosu na žene, od  40 – 49, 50 – 59 i sa ≥60 gdje 14% prema 2%, 38% prema 14% i 60% naprema 50%, prosječno

(B) Kaplan-Meier krivulja preživljenja za nositelje 47 različitih TERT mutacija sa IPF-om
pokazuje srednje preživljenje od 3 g. nakon postavljanja dijagnoze.
Ova se bolest može smatrati „telomeropatijom“, karakteriziranom skraćivanjem dužine telomera.

Notch i Wnt stanična signalizacija

Zbog ranije navedenih faktora koji narušavaju normalan rast i diobu stanica, dolazi do poremećaja stanične signalizacije. Stanična signalizacija (Notch i Wnt) odgovorna je za kontrolu staničnih aktivnosti i koordinaciju staničnih odgovora. Narušavanje tih puteva dovodi do razvoja raznih bolesti.

 Notch signalizacija uključena je u određivanje stanične sudbine tijekom embriogeneze i u odraslim tkivima. Ima ulogu u održavanju populacije matičnih (progenitorskih) stanica, ali i u održavanju ravnoteže između proliferacije, diferencijacije i apoptoze stanica. Biološke osobitosti tog signalnog puta objašnjavaju ovo svojstvo, budući da Notch signalizacija sudjeluje u diferencijaciji u jednim tkivima, a u održavanju fenotipa matičnih stanica u drugima.

 Wnt signalizacija ima ulogu u kontroli stanične proliferacije, pokretljivosti, morfologije, embrionalnog razvoja i održavanju tkivne homeostaze regulacijom matičnih stanica. U IPF-u starenje utječe na prekursore epitela alveolarnog tkiva (pneumocite tipa II), čime se sprječava regeneracija epitela na mjestima gdje su oštećenja alveola maksimalna (bazalni i periferni dijelovi pluća). Pokušaj regeneracije tkiva dovodi do pretjeranog oslobađanja molekularnih signala (Wnt i Notch) koji pokreću proliferaciju i migraciju fibroblasta. Niz studija je dokazalo da je Wnt-put nenormalno aktiviran u IPF-u, što je izravno povezano s nenormalnom aktivacijom miofibroblasta. Miofibroblasti su ključni elementi u IPF-u i njihova aktivacija se može pokrenuti gubitkom aktivnosti telomeraze. Istodobno, notch-signalizacija, koja je ključna za diferencijaciju miofibroblasta i alveologenezu, također pridonosi aktivaciji miofibroblasta.

Zanimljivo je da isti signalni putovi koji su uključeni u IPF (Wnt i Notch) imaju relevantnu ulogu i kod KOPB-a, ali na suprotan način. U stvari i Wnt i Notch su značajno inhibirani kod KOPB-a, a ne aktivirani kao što je opaženo u IPF-u. U različitim sustavima, klasična uloga Notch- i Wnt-signalizacije, koja djeluje usklađeno, je održavanje potencijala samoobnavljanja epitelnih prekursorskih stanica i regulacija stanične diferencijacije, a nenormalna deaktivacija ovih putova, što je opaženo kod emfizema, može biti štetna za regeneraciju plućnog parenhima.

Sličnosti u patogenezi

Najupečatljiviji novi podaci, koji povezuju patogenezu IPF-a i KOPB-a, odnose se na njihovo predloženo uvrštavanje u kategoriju bolesti s "prijevremenim starenjem". Hipoteza starenja za patogenezu KOPB-a i IPF-a potkrijepljena je raznim studijama koje pokazuju abnormalnosti duljine telomera. Oštećenje telomera dodatno podupire koncept KOPB-a kao sistemskog poremećaja preranog starenja, što sugerira i pojava komorbiditeta, kao što su gubitak težine, osteoporoza, kardiovaskularne bolesti i depresija, čija su karakteristika preuranjeno starenje i abnormalnosti dužine telomera.

Patogena uloga genetskih abnormalnosti u IPF-u mnogo je očitija nego kod KOPB-a, a obiteljski IPF nedavno je uvršten u kategoriju genetskih bolesti s "disfunkcijom telomera". Na razvoj bolesti s „disfunkcijom telomera“ utječe genetska predisponiranost, kao i utjecaj okoliša. Stoga je izloženost duhanskom dimu ili drugim otrovnim tvarima ključna za razvoj IPF-a. Značajnu ulogu ima i spol, jer većina slučajeva plućne fibroze su muškarci.

Obiteljski slučajevi IPF-a povezani su, ne samo s mutacijama telomeraze, već i s mutacijama u surfaktantnim proteinima (surfaktantni protein-C i A2). Kronična ozljeda epitela u tim je slučajevima vjerojatno povezana s abnormalnostima proteina, koje dovode do disfunkcije površinski aktivne tvari ili izazivaju stres i apoptozu endoplazmatskog retikuluma. Pneumociti tipa II, koji su glavni proizvođači surfaktanta i epitelni su prekursori alveolarnog parenhima, specifični su ciljevi stanične smrti uzrokovane abnormalnostima proteina surfaktanta.
Kod KOPB-a, velika količina podataka sugerira da je parenhimska pregradnja i progresivna dilatacija alveolarnih prostora povezana sa smanjenom i/ili dereguliranom proizvodnjom proteina vanstaničnog matriksa, posebno elastina, s mogućom smanjenom sposobnošću regeneracije vezivnog i epitelnog tkiva. Nedostatak vezivnog tkiva može biti uzrokovan genetskim oštećenjima, što je uočeno kod manjka alfa-1-antitripsina, gdje je smanjenje elastina izravno povezano s dilatacijom alveola, gubitkom elastičnog tkiva i opstrukcijom ili se može pripisati uzrocima koji induciraju starenje stanica mezenhimalnih prekursora i progresivno smanjenje proizvodnje matriksa. Sukladno tome, markeri koji se odnose na starenje kod KOPB-a uglavnom su vidljivi u mezenhimalnim stanicama (fibroblastima i endotelnim stanicama).

Zaključak

Uzimajući sve ovo u obzir, moguće je pretpostaviti da u patogenezi KOPB-a i IPF-a, glavnu ulogu ima preuranjeno starenje plućnog parenhima.

Kako je moguće pomiriti predloženu sličnost osnovnih patogenih mehanizama KOPB-a i IPF-a s očitom raznolikošću njihovih kliničkih i patoloških karakteristika? Moguće objašnjenje može se tražiti u raznolikosti genetskih promjena, uključujući genetsko / epigenetsko nasljeđivanje ili polimorfizam gena, koji smanjuje sposobnost obnove različitih ciljnih stanica.

Ukratko, i kod KOPB-a i IPF-a može se pratiti zajednička patogena shema, kod koje dolazi do ubrzanog staničnog starenja, zbog genetske predispozicije staničnom starenju i oksidativnog stresa, što dovodi do poremećene regeneracije plućnog parenhima nakon oštećenja.

Različitosti ove dvije bolesti osiguravaju zahvaćene prekursorske stanice (mezenhimska kod KOPB-a i emfizem, epitelna u IPF-u), genetska pozadina, kao i različita aktivnost osnovnih signalnih puteva, koji su uključeni u razvoj emfizema ili fibroze (Wnt, Notch itd.).

Ovi koncepti otvaraju nove mogućnosti za bolje razumijevanje patogeneze i IPF-a i KOPB-a, kao i nove perspektive mogućnosti liječenja, uključujući lijekove koji se posebno bave nekim od mehanizama opisanih u ovom pregledu.

Literatura

1. Chilosi M,Poletti V,Rossi A.The pathogenesis of COPD and IPF: Distinct horns of the same devil?Respir Res. 2012; 13(1):3.

2. Diaz de Leon A, Cronkhite JT and all. Telomere Lengths, Pulmonary Fibrosis and Telomerase (TERT) Mutations. PLoS One. 2010; 5(5): e10680.

3. American Thoracic Society. Idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and treatment. International consensus statement. American Thoracic Society (ATS), and the European Respiratory Society (ERS) Am J Respir Crit Care Med Vol 198, Iss 5, pp 563–580, Sep 1, 2018

4. The Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD (updated 2020), the Pocket Guide (updated 2020) and the complete list of references examined by the Committee is available on the GOLD website: www.goldcopd.org.

5. HU B,Phan SH Notch in fibrosis and as a target of anti-fibrotic therapy.Pharmacol Res. 2016 Jun; 10

6. Telomere Abnormalities in the Pathobiology of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Bilgili H, Białas AJ, Górski P, Piotrowski WJ.J Clin Med. 2019 Aug 16;8(8). pii: E1232. doi: 10.3390/jcm8081232 Review.PMID:31426295