Inhalacijski faktori koji utječu na nastanak bolesti i progresiju

Pušači cigareta imaju veći godišnji pad FEV1 i veći mortalitet povezan s KOPB-om od nepušača.

U poglavlju u kojem se razrađuju faktori koji utječu na nastanak bolesti i njenu progresiju, ponovno se naglašava pušenje kao najčešći rizični faktor za razvoj KOPB-a. Pušači cigareta imaju veći godišnji pad FEV₁ i veći mortalitet povezan s KOPB-om od nepušača. Drugi oblici duhana kao što je lula, cigara, ali i marihuana također predstavljaju rizične faktore za razvoj KOPB-a. Uz to, profesionalno izlaganje organskim i anorganskim prašinama je dobro prepoznati rizični faktori za razvoj ove bolesti. Profesionalno izlaganje organskoj i anorganskoj prašini i parama povezano je s češćim razvojem opstruktivnih smetnja ventilacije, značajnijim respiratornim simptomima, emfizemom i 'zarobljivanjem' zraka dokazanim pregledom pluća kompjuteriziranom tomografijom. U zemljama u razvoju, izlaganje žena produktima izgaranja tradicionalnog i modernog ogrijeva putem otvorenih ognjišta ih predisponira za razvoj KOPB-a. Radi se ovelikoj populaciji ljudi, jer se računa da još uvijek više od tri milijarde ljudi diljem svijeta koriste biološke ostatke i ugljen kao energiju za kuhanje i grijanje.

Uloga infekcija u razvoju KOPB-a

Dobro je poznato da su teške respiratorne infekcije u djetinjstvu povezane s reduciranom plućnom funkcijom i češćim respiratornim tegobama u odrasloj dobi. Novi podaci ukazuju da bolesnici s HIV infekcijom češće obolijevaju od KOPB-a nego HIV negativne osobe. Tuberkuloza pluća je također dobro identificirani faktor za razvoj KOPB-a, ali i potencijalni komorbiditet u ovih bolesnika.

Otkrivanje novih bolesnika

Korištenje elektroničke baze podataka liječnika obiteljske medicine može pomoći u pronalaženju rizičnih osoba. Aktivno traženje rizičnih osoba pomoću upitnika kojeg liječnici obiteljske medicine šalju bolesnicima učinkovit način otkrivanja simptomatskih bolesnika.

Kronična opstruktivna plućna bolest je trenutno četvrti vodeći uzrok smrti u svijetu, ali veliki postotak bolesnika ostaje i dalje nedijagnosticiran. Bolesnici s neprepoznatom bolešću imaju veći morbiditet i predstavljaju veći teret zdravstvenom sustavu. Često dijagnoza bolesti bude postavljena tek pri prvoj egzacerbaciji ili kada se razviju već komplikacije kao što je kronično plućno srce. U svrhu ranog otkrivanja bolesnika, preporuča se provođenje spirometrijskog testiranja u osoba koje imaju simptome KOPB-a i rizične faktore kao što je pušenje više od 20 ’’pack-years’’ (1 ’’pack-year’’ odgovara pušenju 20 cigareta dnevno tijekom 1 godine) ili opetovane respiratorne infekcije. Nastoji se pronaći sustav kako bi se identificiralo što više takvih osoba. Studija koja je provedena u Ujedinjenom Kraljevstvu pokazala je da korištenje elektroničke baze podataka liječnika obiteljske medicine može pomoći u pronalaženju rizičnih osoba. Također se pokazalo da je aktivno traženje rizičnih osoba pomoću upitnika kojeg liječnici obiteljske medicine šalju bolesnicima učinkovit način otkrivanja simptomatskih bolesnika.  

Cijepljenje protiv gripe i pneumokoka

Cijepljenje polivalentnim pneumokoknim cjepivom se preporuča u svih KOPB bolesnika starijih od 65 godina, ali i u mlađih koji imaju značajne komorbiditete kao što su kronična srčana bolest.

Dobro je poznato da je u bolesnika s KOPB-om preporučeno redovito cijepljenje protiv gripe jer ono značajno reducira teške oblike pogoršanja bolesti i smrtnost. Cijepljenje polivalentnim pneumokoknim cjepivom se preporuča u svih KOPB bolesnika starijih od 65 godina, ali i u mlađih koji imaju značajne komorbiditete kao što su kronična srčana bolest. Analizom dvanaest randomiziranih studija pokazano je da cijepljenje KOPB bolesnika polivalentnim pneumokoknim cjepivom pruža značajnu zaštitu od razvoja vanbolničkih pneumonija i reducira egzacerbacije KOPB-a. Nema dovoljno podataka da bi se mogla usporediti različita pneumokokna cjepiva. U velikoj randomiziranoj kontroliranoj studiji je pokazano da 13-valentno cjepivo (PCV13) za 45,6% smanjuje pojavnost pneumonije, a za 75% smanjuje učestalost invazivne pneumokokne bolesti uzrokovane tipom pneumokoka koji je zastupljen u cijepivu, te da učinak u odraslih starijih od 65 godina perzistira barem 4 godine.

Kombinacijska terapija dugodjelujućim bronhodilatatorima

Smatra se da kombinacija LABA/LAMA poboljšava bronhodilatacijski učinak djelujući na različita mjesta u dišnom putu. Pokazano je da kombinirana terapija dugodjelujućim bronhodilatatorima poboljšava simptome, plućnu funkciju, zdravstveni status i kvalitetu života bolesnika s KOPB-om.

Bronhodilatatori su temelj farmakološkog liječenja KOPB-a. U bolesnika koji imaju trajne tegobe primjenjuju se bronhodilatatori dugog djelovanja. Ukoliko simptomi nisu dobro kontrolirani primjenom jednog dugodjelujućeg bronhodilatatora, racionalno je dodati drugi dugodjelujući bronhodilatator različitog mehanizma djelovanja jer se time postiže aditivni učinak. Kombinacijsku terapiju dugodjelujućim bronhodilatatorima čine dugodjelujući beta-2 agonist (eng. Long-acting beta agonists, LABA) i dugodjelujući muskarinski antagonist (eng. Long-acting muscarinic antagonists, LAMA). Smatra se da kombinacija LABA/LAMA poboljšava bronhodilatacijski učinak djelujući na različita mjesta u dišnom putu. Pokazano je da kombinirana terapija dugodjelujućim bronhodilatatorima poboljšava simptome, plućnu funkciju, zdravstveni status i kvalitetu života bolesnika s KOPB-om.

Posljednjih godina publicirano je nekoliko velikih randomiziranih kliničkih studija koje su istraživale potencijal fiksne kombinacije LABA/LAMA u prevenciji egzacerbacija. Studija koja je uključila KOPB bolesnike stupnja III i IV sa barem jednom egzacerbacijom bolesti u godinu dana pokazala je da je u skupini bolesnika koji su primali fiksnu kombinaciju indakaterol/glikopironij učestalost egzacerbacija bila za 12% manja nego u skupini koja primala monoterapiju glikopironijem. Druga velika studija koja je uključivala KOPB bolesnike s barem jednom egzacerbacijom godišnje pokazala je da kombinacija glikopironij/indakaterol za 11% bolje prevenira egzacerbacije bolesti nego kombinacija salmeterol/flutikazon. Ipak, studija koja je provedena na bolesnicima koji su po definiciji česti egzacerbatori (imali su barem 2 egzacerbacije u prethodnih godinu dana ili barem jednu koja je zahtijevala bolničko liječenje) pokazala je da inhalacijski kortikosteroidi u kombinaciji s dugodjelujućim beta-2 agonistom značajnije smanjuje egzacerbacije nego LABA/LAMA u skupini bolesnika s višom koncentracijom eozinofila.

Eozinofili u perifernoj krvi kao prediktor odgovora na inhalacijske kortikosteroide

ICS/LABA kombinacija učinkovitija je u poboljšanju parametara plućne funkcije i zdravstvenog statusa u odnosu na monokomponente.

Iako mehanizam poboljšanog učinka inhalacijskih kortikosteroida (ICS) u sprječavanju egzacerbacija u bolesnika s KOPB-om još uvijek nije u potpunosti jasan, pokazano je da u bolesnika s umjerenim do vrlo teškim KOPB-om koji su česti egzacerbatori ima značajni pozitivni učinak. Uz već spomenuti učinak na smanjenje egzacerbacija, ICS/LABA kombinacija učinkovitija je u poboljšanju parametara plućne funkcije i zdravstvenog statusa u odnosu na monokomponente. S obzirom da je primjena ICS-a povezana s brojnim nuspojavama, poželjno je što bolje definirati bolesnike koji će imati najbolji omjer koristi i štete pri njihovoj primjeni.

Nekoliko nedavno provedenih studija pokazalo je da upravo broj eozinofila u perifernoj krvi prediktor stupnja učinkovitosti ICS-a u prevenciji egzacerbacija. Postoji linearna korelacija između broja eozinofila i učinka ICS-a, s time da granica od 300 eozinofila /µl periferne krvi može identificirati one bolesnike koji imaju najveću šansu korisnog odgovora na dodatak ICS-a bronhodilatatorima. Broj eozinofila u perifernoj krvi treba uvijek kombinirati s kliničkom procjenom egzacerbacijskog rizika, jer najveći benefit je pokazan upravo u bolesnika koji su imali više od 2 egzacerbacije godišnje, odnosno barem jednu koja je zahtijevala bolničko liječenje.

Započinjanje farmakološkog liječenja

Poglavlje Zbrinjavanje stabilne bolesti doživjelo je značajnu reviziju. Nova revizija dokumenta daje algoritam kako započeti liječenje, ali i kako modificirati liječenje tijekom praćenja bolesnika. Započinjanje farmakološkog liječenja bolesnika temelji se na individualnoj procjeni intenziteta simptoma i rizika egzacerbacija u pojedinog bolesnika, odnosno na od prije poznatom grupiranju bolesnika u ABCD sustav.  

U bolesnika skupine A (manje simptoma, nizak rizik egzacerbacija) treba primijeniti kratkodjelujuće ili dugodjelujuće bronhodilatatore.

U bolesnika skupine B (više simptoma, nizak rizik egzacerbacija) inicijalno se primjenjuje dugodjelujući bronhodilatator. Za bolesnike s teškim stupnjem zaduhe već se inicijalno može razmotriti kombinirana terapija s dva dugodjelujuća bronhodilatora različitog mehanizma djelovanja.

U bolesnika skupine C (manje simptoma, visok rizik egzacerbacija) inicijalna se terapija treba sastojati od jednog dugodjelujućeg bronhodilatatora. U dvije studije se LAMA pokazala učinkovitijom od LABA-e u redukciji rizika egzacerbacija, pa je preporuka da se LAMA-i da prednost kao inicijalnoj terapiji.

U bolesnika skupine D (više simptoma, visok rizik egzacerbacija) terapija se može početi samo s LAMA-om jer se ona pokazala učinkovitom i u redukciji stupnja zaduhe i egzacerbacija. U bolesnika s izraženijom zaduhom i smanjenim podnošenjem napora može se odmah započeti terapija kombinacijom LAMA/LABA. U bolesnika s brojem eozinofila većim od 300 stanica/µl periferne krvi i u bolesnika s podatkom o astmi kombinacija LABA/ICS može biti terapija prvog izbora (Tablica 1). 

Prilagođavanje farmakološkog liječenja tijekom praćenja

Pri svakom kontrolnom pregledu trebamo iznova revidirati bolesnikove simptome i rizik egzacerbacija, procijeniti tehniku inhalacije lijeka i adherenciju s terapijom. Ukoliko je potrebno, prilagođava se farmakološko liječenje i radi „eskalacija“, odnosno „de-eskalacija“ liječenja.

Za bolesnike u kojih monoterapija dugodjelujućim bronhodilatatorom nije dovela do zadovoljavajućeg smanjenja zaduhe odnosno poboljšanja podnošenja napora preporuča se dodati drugi bronhodilataor. Ukoliko se uz ovu intenziviraniju terapiju tegobe ne poboljšaju, treba razmotriti zamjenu inhalera ili promjenu molekule lijeka. Ukoliko ni ova promjena ne donese benefita, sugerira se ponovno vraćanje na monoterapiju.

Za bolesnike koji uz LABA/ICS terapiju nemaju zadovoljavajuće smanjenje zaduhe, može se dodati LAMA. Alternativno se može i razmotriti prelazak s LABA/ICS na LABA/LAMA kombinaciju  ukoliko nije postojao pravilni razlog za uvođenje ICS-a, ne postoji odgovarajući odgovor na ICS ili postoje značajne nuspojave. Svakako treba istražiti postojanje drugih razloga zaduhe koji također trebaju biti adekvatno liječeni.

Za bolesnike s perzistentnim egzacerbacijama uz monoterapiju dugodjelujućim bronhodilatatorima može se razmotriti ili uvođenje kombinacije LAMA/LABA ili LABA/ICS. LABA/ICS se preporučaju u bolesnika s anamnezom astme. Vjerojatniji pozitivni odgovor na dodatak ICS-a u terapiju će biti u bolesnika koji imaju barem jednu egzacerbaciju godišnje i broj eozinofila veći od 300 stanica/µl periferne krvi. Za bolesnika s dvije i više egzacerbacija godišnje ili jednom koja je zahtijevala bolničko liječenje, LABA/ICS treba razmotriti već ukoliko imaju broj eozinofila barem 100 stanica/µl periferne krvi.

U bolesnika koji imaju egzacerbacije uz kombiniranu terapiju LABA/LAMA postoje dvije mogućnosti daljnjeg liječenja. Ukoliko im je broj eozinofila u perifernoj krvi iznosi 100 st/µl ili više može se dodati ICS, a ukoliko su eozinofili niži od 100 st/µl treba razmotriti primjenu roflumilasta ili azitromicina.

U bolesnika koji imaju egzacerbacije uz trojnu terapiju (LABA/LAMA/ICS) postoje tri opcije daljnjeg liječenja. U bolesnika koji imaju FEV₁ < 50 % i fenotip kroničnog bronhitisa može se dodati roflumilast. U bolesnika koji su bivši pušači, može se dodati makrolid u terapiju. Među makrolidima najbolje dokaze pozitivnog učinka u KOPB-u ima azitromicin. Inhalacijski kortikosteroidi se mogu pokušati isključiti iz terapije u bolesnika koji imaju izražene nuspojave (kao što je pneumonija) ili nemaju učinak terapije (Tablica 2).  

Globalna inicijativa za kroničnu opstruktivnu plućnu bolest okuplja najistaknutije stručnjake iz ovog područja čiji je cilj skupiti što više znanja o ovoj bolesti koje će nam pomoći u njenoj boljoj prevenciji, ranom prepoznavanju i što boljem zbrinjavanju i liječenju. Redovito obnavljanje dokumenta osigurava implementaciju najnovijih znanstvenih spoznaja u kliničku praksu.

Literatura

1. https.//goldcopd.org (pristupljeno 17.03.2019)
2. Kohansal R, Martinez-Camblor P, Agustí A, Buist AS, Mannino DM, Soriano JB.The natural history of chronic airflow obstruction revisited: an analysis of the Framingham offspring cohort. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180(1):3-10. doi: 10.1164/rccm.200901-0047OC. Epub 2009 Apr 2.
3. Tan WC, Lo C, Jong A, Xing L, Fitzgerald MJ, Vollmer WM, Buist SA, Sin DD; Vancouver Burden of Obstructive Lung Disease (BOLD) Research Group. Marijuana and chronic obstructive lung disease: a population-based study. CMAJ. 2009;180(8):814-20. doi: 10.1503/cmaj.081040.
4. Hill K, Goldstein RS, Guyatt GH, Blouin M, Tan WC, Davis LL, Heels-Ansdell DM, Erak M, Bragaglia PJ, Tamari IE, Hodder R, Stanbrook MB. Prevalence and underdiagnosis of chronic obstructive pulmonary disease among patients at risk in primary care. CMAJ. 2010;182(7):673-8. doi: 10.1503/cmaj.091784. Epub 2010 Apr 6.
5. López Varela MV, Montes de Oca M, Rey A, Casas A, Stirbulov R, Di Boscio V; PUMA Team. Development of a simple screening tool for opportunistic COPD case finding in primary care in Latin America: The PUMA study. Respirology. 2016;21(7):1227-34. doi: 10.1111/resp.12834. Epub 2016 Jun 20.
6. Jordan RE, Adab P, Sitch A, Enocson A, Blissett D, Jowett S, Marsh J, Riley RD, Miller MR, Cooper BG, Turner AM, Jolly K, Ayres JG, Haroon S, Stockley R, Greenfield S, Siebert S, Daley AJ, Cheng KK, Fitzmaurice D.
Targeted case finding for chronic obstructive pulmonary disease versus routine practice in primary care (TargetCOPD): a cluster-randomised controlled trial. Lancet Respir Med. 2016;4(9):720-730. doi: 10.1016/S2213-2600(16)30149-7. Epub 2016 Jul 19.
7. Poole PJ, Chacko E, Wood-Baker RW, Cates CJ.Influenza vaccine for patients with chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(1):CD002733.
8. Tomczyk S, Bennett NM, Stoecker C, Gierke R, Moore MR, Whitney CG, Hadler S, Pilishvili T; Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Use of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine and 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine among adults aged ≥65 years: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2014;63(37):822-5.
9. Bonten MJ, Huijts SM, Bolkenbaas M, Webber C, Patterson S, Gault S, van Werkhoven CH, van Deursen AM, Sanders EA, Verheij TJ, Patton M, McDonough A, Moradoghli-Haftvani A, Smith H, Mellelieu T, Pride MW, Crowther G, Schmoele-Thoma B, Scott DA, Jansen KU, Lobatto R, Oosterman B, Visser N, Caspers E, Smorenburg A, Emini EA, Gruber WC, Grobbee DE. Polysaccharide conjugate vaccine against pneumococcal pneumonia in adults. N Engl J Med. 2015;372(12):1114-25. doi: 10.1056/NEJMoa1408544.
10. Farne HA, Cates CJ. Long-acting beta2-agonist in addition to tiotropium versus either tiotropium or long-acting beta2-agonist alone for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(10):CD008989. doi: 10.1002/14651858.CD008989.pub3.
11. Martinez FJ, Fabbri LM, Ferguson GT, Orevillo C, Darken P, Martin UJ, Reisner C. Baseline Symptom Score Impact on Benefits of Glycopyrrolate/Formoterol Metered Dose Inhaler in COPD. Chest. 2017;152(6):1169-1178. doi: 10.1016/j.chest.2017.07.007. Epub 2017 Jul 16.
12. Wedzicha JA, Decramer M, Ficker JH, Niewoehner DE, Sandström T, Taylor AF, D'Andrea P, Arrasate C, Chen H, Banerji D. Analysis of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations with the dual bronchodilator QVA149 compared with glycopyrronium and tiotropium (SPARK): a randomised, double-blind, parallel-group study. Lancet Respir Med. 2013;1(3):199-209. doi: 10.1016/S2213-2600(13)70052-3. Epub 2013 Apr 23.
13. Wedzicha JA, Banerji D, Chapman KR, Vestbo J, Roche N, Ayers RT, Thach C, Fogel R, Patalano F, Vogelmeier CF; FLAME Investigators. Indacaterol-Glycopyrronium versus Salmeterol-Fluticasone for COPD. N Engl J Med. 2016;374(23):2222-34. doi: 10.1056/NEJMoa1516385. Epub 2016 May 15.
14. Lipson DA, Barnhart F, Brealey N, Brooks J, Criner GJ, Day NC1, Dransfield MT, Halpin DMG, Han MK, Jones CE, Kilbride S, Lange P, Lomas DA, Martinez FJ, Singh D, Tabberer M, Wise RA, Pascoe SJ; IMPACT Investigators. Once-Daily Single-Inhaler Triple versus Dual Therapy in Patients with COPD. N Engl J Med. 2018;378(18):1671-1680. doi: 10.1056/NEJMoa1713901. Epub 2018 Apr 18.
15. Lozano R, Naghavi M, Foreman K, et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2012;380: 2095–2128.
16. Siddiqui SH, Guasconi A, Vestbo J, Jones P, Agusti A, Paggiaro P, Wedzicha JA, Singh D. Blood Eosinophils: A Biomarker of Response to Extrafine Beclomethasone/Formoterol in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2015;192(4):523-5. doi: 10.1164/rccm.201502-0235LE.