Uvod

Na dan se raznolikom prehranom unese 10 – 20 mg željeza. Od toga se apsorbira 1 – 2 mg željeza, koliko se i gubi fiziološki ljuštenjem stanica mukoze te menstruacijom.

Anemija zbog manjka željeza ili sideropenična anemija (SA) jedna je od najčešćih bolesti dječje dobi, a u velikom se postotku javlja i u odrasloj populaciji te predstavlja važan medicinski problem s kojim se danas susreću kliničari u svojoj svakodnevnoj praksi.

Sideropenija ili manjak željeza, posljedica je negativne ravnoteže između zaliha, unosa željeza i potreba organizma. U latentnoj sideropeniji zalihe željeza su smanjene, a u manifestnoj sideropeniji željeza manjka i u transportnom odjeljku.

Klinički značajan nedostatak željeza je onaj koji za posljedicu ima sideropeničnu anemiju.

Rezultati istraživanja sideropenije u općoj populaciji su rijetki. Uglavnom su dostupni podaci o proširenosti sidropenične anemije.

Procjenjuje se da više od 2 milijarde ljudi ima manjak željeza; čak 40% predškolske djece, 30% žena reproduktivne dobi te 38% trudnica. U razvijenim zemljama sideropenija se javlja kod 2 − 5% odraslih muškaraca i žena.

Anemija prati starost, a njena učestalost raste s dobi. S obzirom da u razvijenom društvu udio starijih od 65 godina progresivno raste, problem anemije postaje iznimno važan s obzirom na pobol i smrtnost te kvalitetu života starijih.

U nerazvijenijim zemljama manjak željeza i SA nastaju ponajprije zbog nedovoljnog unosa željeza hranom, gubitka krvi i parazitoza, dok su im u razvijenim zemljama najčešći uzroci vegetarijanska prehrana, kronično krvarenje i malapsorpcija.

Na dan se raznolikom prehranom unese 10 – 20 mg željeza. Od toga se apsorbira 1 – 2 mg željeza, koliko se i gubi fiziološki ljuštenjem stanica mukoze te menstruacijom.

Željezo se najbolje apsorbira iz hrane životinjskog porijekla, prije svega crvenog mesa, ribe i peradi, iz kojih se apsorbira 15-35% željeza, dok je apsorpcija iz hrane biljnog porijekla i iz hrane obogaćene željezom nešto lošija (5-20%).

Rizici za razvoj sideropenije i sideropenične anemije

Nedostatak željeza najčešći je u skupinama sa slabijim socioekonomskim statusom čija prehrana ne osigurava potrebne količine željeza i kod koji su češće kronične infestacije.

Rizici za razvoj sidropenije i sideropenične anemije povezani su s individualnim čimbenicima pojedine osobe te s ekološkim i socijalnim uvjetima okoline.

-          Rizik za razvoj SA povećan je u vrijeme intenzivnog rasta i razvoja. Potrebe za željezom proporcionalne su brzini rasta djeteta.

-          Žene reproduktivne dobi imaju veći rizik razvoja SA zbog povećanih potreba tijekom trudnoće i/ili jačih menstrualnih krvarenja. U osjetljiviju skupinu ubrajaju se i adolescentice koje prehranom često ne unose dovoljno željeza za nadoknadu gubitka nakon pojave menstruacije.

-          Infekcije i kronične upalne bolesti crijeva mogu uzrokovati SA. U nerazvijenim zemljama najčešće su infestacije parazitima (malarija, rudarska glista...).

-          U razvijenim zemljama najčešći uzrok u djece je celijakija, a u muškaraca i žena u menopauzi bolesti koje dovode do kroničnog gastrointestinalnog krvarenja: ulkusna bolest, uzimanje nesteroidnih protuupalnih lijekova i zloćudne novotvorine probavnog sustava (jednjak, želudac, debelo crijevo).

-          Uzimanje lijekova koji povećavaju pH želučanog sadržaja (antacidi, H2-blokatori, IPP-ovi) te resekcije u probavnom traktu dovode do slabije apsorpcije željeza.

-          Prehrana siromašna željezom značajan je čimbenik rizika za razvoj SA. No isto tako i manjak proteina te drugih mikronutrijenata potrebnih za hematopoezu (folna kiselina, vitamini A, B₁₂ i C, proteini, bakar i drugi minerali) mogu biti uzrok anemije, zbog slabe iskoristivosti dostupnog željeza.

-          Provedene epidemiološke studije pokazuju da je nedostatak željeza najčešći u skupinama sa slabijim socioekonomskim statusom čija prehrana ne osigurava potrebne količine željeza i kod koji su češće kronične infestacije.

Dijagnostika anemije uzrokovane manjkom željeza

Anamneza i status

Bolesnici sa sideropenijom i/ili anemijom navode simptome koji su posljedica hipoksije:

• Umor
• Smanjena tjelesna izdržljivost
• Netolerancija napora
• Manjak koncentracije
• Nedostatak zraka

Znakovi reakcije organizma na nastali poremećaj su:

• Palpitacije
• Tahikardija
• Ubrzano disanje
• Glavobolja
• Žarenje jezika
• Nepodnošenje hladnoće
• Slabost noktiju
• Pagofagija (jedenje leda)

Intenzitet simptoma slabo korelira s intenzitetom anemije pa tako nije rijedak slučaj da u nalazima otkrijemo jako izraženu anemiju, a pacijent ima vrlo malo simptoma ili je čak bez simptoma.

U anamnezi treba obratiti pažnju na:

-          Prehrambene navike (vegetarijanci)

-          Uzimanje lijekova (nesteroidni antireumatici – NSAR, antitrombotici, npr. acetilsalicilna kiselina i antikoagulansi te lijekovi koji smanjuju lučenje želučane kiseline)

-          Žene obavezno treba pitati o jačini menstraualnog krvarenja, broju trudnoća i dojenju.

-          U osobnoj anamnezi potrebno je pitati za kronične bolesti, kirurške zahvate te simptome koji upućuju na bolesti gastrointestinalnog ili genitourinarnog sustava.

-          U obiteljskoj anamnezi treba obratiti pažnju na postojanje anemije ili poremećaja hemostaze.

-          Vrijedi isključiti i druge uzroke anemije (npr. čestu hemoglobinopatiju talasemiju).

U kliničkom statusu kod bolesnika nalazimo:

• Bljedilo kože
• Manjak kose
• Promjene na jeziku (gladak i crven)
• Stomatitis
• Angularni heilitis
• Ponekad se može auskultirati sistolički šum nad prekordijem
• U pojedinih bolesnika moguće je palpirati tumorsku masu u abdomenu
• Moguće je naći tragove svježe krvi u stolici ili melenu.
• Ako je SA teška i dugotrajna, može se javiti koilonihija (izbrazdani, konkavni i ispucani nokti)

Laboratorijska dijagnostika anemije uzrokovane manjkom željeza

U dijagnostici SA uz laboratorijske testove za dijagnozu same anemije koristimo i dodatne testove i nelaboratorijsku kliničku obradu za utvrđivanje diferencijalne dijagnoze.

Laboratorijski testovi:

-          Određujemo parametre željeza (Fe, TIBC, feritin, TfR, sTfR, sTfR/log) te parametre eritrocita (Er, Rtc, MCV, MCH, RDW, ZPP). U standardnoj svakodnevnoj dijagnostici dovoljni su MCV, RDW, Fe, TIBC, omjer Fe/TIBC i feritin za razlikovanje sideropenične anemije i anemije pri kroničnoj bolesti.

-          Kod normocitne anemije, postoji li sumnja na manjak željeza, važno je odrediti koncentraciju vitamina B₁₂, folne kiseline, antieritrocitna protutijela, bilirubin, laktat dehidrogenazu (LDH), retikulocite (Rtc) te elektroforezu proteina.

 -          Od drugih testova nam može poslužiti biokemijska pretraga urina, jer se prisutnost eritrociturije i anemije javlja u trećine bolesnika s karcinomom bubrega.

 -          Eritropoetin se određuje kod bolesnika s uznapredovalom bubrežnom bolesti.

-          Od ostalih testova kod SA treba učiniti serološke pretrage na celijakiju koji uključuju ukupni IgA i protutijelo na tkivnu transglutaminazu, IgA anti tTG, evnetualno i antiendomizijsko protutijelo IgA EMA. U djece ispod dvije godine preporuča se uz anti tTG napraviti i protutijelo na glijadinske peptide deamidirane tkivnom transglutaminazom, anti DGP. U slučaju nedostatka IgA protutijela određuje se IgG klasa protutijela (IgG anti tTG, IgG anti-DGP ili IgG EMA). Nakon pozitivne serologije na celijakiju bolesnika treba uputiti gastroenterologu na potvrdu dijagnoze koja uključuje biopsiju početnog dijela tankog crijeva.

Nelaboratorijska dijagnostika anemije s nedostatkom željeza

-          Kod muškaraca i žena u menopauzi sa SA važno je učiniti obradu gornjeg i donjeg dijela gastrointestinalnog trakta radi isključivanja maligne bolesti. Prisutnost erozivnog ezofagitisa, gastritisa i ulkusa koji aktivno ne krvari ne isključuje potrebu za izvođenje kolonoskopije.

-          Ako postoji klinička sumnja potrebno je isključiti i upalnu bolest crijeva.

-          Infekcija s H. pylori otežava liječenje anemije ako nije postignuta eradikacija bakterije. Test na H. pylori neinvazivna je pretraga, ali nikako ne zamjenjuje endoskopske pretrage.

Diferencijalna dijagnoza

Ako se radi o stanju kod kojega se može očekivati povišena razina feritina (npr. autoimuna bolest, karcinom), tada nam taj marker nije koristan niti u dijagnostici, niti u praćenju liječenja anemije.

Sideropenična anemija je hipokromna i mikrocitna, vrijednosti željeza u serumu su snižene, a UIBC povišen.

Kod anemije kronične bolesti prisutna je hipoferemija uz normalne ili snižene vrijednosti UIBC-a. U tom slučaju željezo je zarobljeno u mononuklearno-makrofagnom sustavu i takva se anemija ne liječi primjenom preparata željeza, već je potrebno otkriti i liječiti osnovnu bolest. U slučaju dvojbi potrebno je odrediti feritin u serumu koji je snižen u slučaju pravog manjka željeza u organizmu. Ako se radi o stanju kod kojega se može očekivati povišena razina feritina (npr. autoimuna bolest, karcinom), tada nam taj marker nije koristan niti u dijagnostici, niti u praćenju liječenja anemije.

Liječenje anemije uzrokovane manjkom željeza

Preporučena dnevna doza elementarnog željeza u terapiji SA kod odraslih iznosi 100 – 200 mg, a kod djece 3 – 6 mg/kg (putem oralne suspenzije). Apsorpcija željeza je najbolja kada se pripravak uzima natašte. Ako bolesnici to ne podnose, pripravci željeza se mogu uzimati uz mesni obrok.

Cilj liječenja anemije uzrokovane manjkom željeza je normalizacija parametara krvne slike (Hb, MCV, MCH) te serumskog željeza, uz popunjavanje rezervi željeza, odnosno porast feritina.

U liječenju se rabe peroralni i parenteralni pripravci željeza.

Peroralni pripravci željeza. Primjena peroralnih pripravaka željeza je najjeftinija, za bolesnika ugodnija i za većinu učinkovita terapija.

Preporučena dnevna doza elementarnog željeza u terapiji SA kod odraslih iznosi 100 – 200 mg, a kod djece 3 – 6 mg/kg (putem oralne suspenzije).

Dodatak vitamina C poboljšava apsorpciju željeza, no povećava i rizik za razvoj nuspojava. To je razlog da se željezo ne bi trebalo propisivati rutinski. Za odrasle je preporučena dnevna doza C vitamina uz terapiju željezom 2 × 250 – 500 mg, a za djecu 1 x 50 mg.

Apsorpcija željeza je najbolja kada se pripravak uzima natašte. Ako bolesnici to ne podnose, pripravci željeza se mogu uzimati uz mesni obrok.

Ne preporuča se uzimanje peroralnog željeza s biljnom hranom, čajem ili kavom jer željezo s fitatima i biljnim alkaloidima stvara komplekse koji se ne mogu resorbirati. Isto tako, mlijeko i mliječni proizvodi smanjuju apsorpciju željeza, što je česti problem kod dojenčadi i male djece.

Koncentracija hemoglobina tijekom liječenja oralnim pripravkom trebala bi rasti 1 – 2 g/L na dan ili 20 g/L tijekom 3 – 4 tjedna. Oko 7 dana nakon početka liječenja u nalazima se može uočiti blagi porast retikulocita (Rtc), no učinkovitost liječenja se može procjenjivati tek nakon 3 – 4 tjedna. Ako se tada koncentracija hemoglobina povećala za više od 10 g/L, liječenje se smatra djelotvornim i treba ga nastaviti.

Liječenje prosječno traje 3 – 6 mjeseci.

Najčešće nuspojave klasičnih pripravaka željeza jesu:

-          Mučnina

-          Povraćanje

-          Konstipacija

-          Metalni okus u ustima

-          Tamna stolica

Većina žena reproduktivne dobi može postići terapijski učinak s peroralnim pripravcima željeza.

Razlozi neuspjeha peroralne terapije željezom jesu:

-          Prekratko trajanje liječenja ili slaba adherencija bolesnika prema terapiji (najčešće zbog nuspojava)

-          Protrahirano krvarenje

-          Funkcionalni manjak željeza

-          Primjena EPO-a

-          Intolerancija glukoze

-          Kronični atrofični gastritis

-          Upalne bolesti crijeva

-          Stanje nakon opsežnih kirurških zahvata u abdomenu

-          Rijetka sideropenična anemija refrakterna na željezo (engl. iron refractory iron deficiency anemia - IRIDA)

S ciljem smanjenja nuspojava primjenjuju se nove tehnologije u proizvodnji peroralnih pripravaka, kao što su mikroniziranje i mikrokapsuliranje željeza, zahvaljujući kojima pripravak ima visoku bioraspoloživost, a izostaju neugodne nuspojave poput mučnine, težine u želucu ili zatvora te se smanjuju neželjeni učinci poput metalnog okusa i bojanja stolice.

Parenteralni pripravci željeza.

U određenim slučajevima, kada se liječenje ne može provesti peroralnim putem, željezo se primjenjuje parenteralno.

Stariji pripravci željeza primjenjuju se s posebnim nadzorom zbog reakcija preosjetljivosti (uključujući anafilaksiju) koje nastaju pojačanim otpuštanjem željeza na mjestu primjene lijeka. Ti intravenski pripravci željeza s monosaharidnim ili disaharidnim nosačem (željezov glukonat ili željezova sukroza) primjenjuju se nakon testne doze koja se daje polako i uz mjere opreza. Nakon toga primjenjuje se u maksimalnoj dozi od 125 do 200 mg/dan, što se može se primjenjivati svakodnevno i kroz nekoliko aplikacija.

Novi pripravci željeza (željezova karboksimaltoza i željezov izomaltozid) primjenjuju se bez testne doze jednokratno ili u dvije primjene i time smanjuju dužinu hospitalizacije ili boravka u dnevnoj bolnici. Učinkovitost se postiže zahvaljujući stabilnom ugljikohidratnom nosaču, kontroliranom otpuštanju željeza i njegovim visokim iskorištavanjem u SA-u (95 – 99 %). Maksimalna ugradnja u koštanu srž zbiva se 16 – 23 dana nakon primjene lijeka.

Doza željeza za izračunavanje ukupnog deficita u organizmu računa se prema Ganzonijevoj formuli:

deficit Fe (mg) = (tjelesna masa u kg × (ciljani Hb u g/dL - aktualni Hb u g/dL)) × 0,24 + 500 mg.

Međutim, postoji pojednostavljena shema prema vrijednostima hemoglobina i tjelesnoj masi bolesnika (Tablica 1).

 Tablica 1. Shema procjene nedostatka željeza

Hemoglobin (g/L)	Tjelesna masa < 70 kg doza željeza	Tjelesna masa > 70 kg doza željeza
Žene: 100-120	1000 mg	1500 mg
Muškarci: 100-130	1000 mg	1500 mg
Svi: 70-100	1500 mg	2000 mg

Novi pripravci željeza mogu se primjenjivati u korekciji preoperativne anemije i nasljedne hemoragijske teleangiektazije. Nove indikacije uključuju liječenje funkcionalnog manjka željeza uz anemiju ili bez nje pri autoimunim bolestima, upalnim bolestima crijeva, kroničnoj bubrežnoj bolesti, srčanom popuštanju te malignim bolestima. Tada je peroralno željezo neučinkovito, ali i potencijalno štetno.

Intravenski pripravci željeza nisu preporučljivi u prvom trimestru trudnoće.

U kroničnom srčanom popuštanju primjena parenteralnog željeza može dovesti do poboljšanja funkcionalnog statusa (klasa NYHA) te povećanja snage i fizičke izdržljivosti bolesnika uz manji broj hospitalizacija.

U velikim studijama kod bolesnika s kroničnom bubrežnom bolesti na hemodijalizi ili bez nje, te bolesnika s kroničnim srčanim popuštanjem, noviji pripravci parenteralnog željeza imali su bolju učinkovitost nego prijašnji pripravci, omogućili su manju potrošnju drugih pripravaka poput eritropoetina i transfuzija te smanjeni broj hospitalizacija. Bolesnici s kroničnom bubrežnom bolesti i feritinom < 100 μg/L te bolesnici s feritinom < 200 μg/L na kroničnoj hemodijalizi imaju dobar odgovor na primjenu intravenskog željeza.

Najčešće nuspojave novih pripravaka intravenskog željeza jesu mučnina, povraćanje, svrbež kože te bol u mišićima, zglobovima i leđima koja prestaje 48 sati nakon primjene. Od metaboličkih nuspojava najčešća je hipofosfatemija koja je uglavnom prolazna i samoograničavajuća.

Transfuzija krvi indicirana je u bolesnika s hemodinamskom nestabilnošću i težom anemijom (najčešće Hb < 80 g/L). Takvi slučajevi su rijetki, a liječenje transfuzijom sa sobom nosi više rizika od liječenja parenteralnim željezom. Transufzijsko liječenje treba provesti koncentratima eritrocita u dozi koja će biti dovoljna da dovede bolesnika u stanje da može pričekati učinak nadoknade željeza. U pravilu jedna doza (oko 300 ml) koncentrata eritrocita podiže koncentraciju hemoglobina za 8 – 10 g/L.

Zaključak

Sideropenična anemija najčešća je anemija u općoj populaciji i može biti dio kliničke slike različitih bolesti i stanja. Bolesnici sa SA često se najprije javljaju liječnicima obiteljske medicine koji u velikom broju slučajeva mogu uspješno provesti dijagnostiku i liječenje, poštujući navedena pravila.

Najvažnije je provesti etiološko liječenje, odnosno dijagnosticirati i liječiti uzrok manjka željeza (uz peroralnu ili parenteralnu nadoknadu željeza), što zahtijeva timski rad različitih specijalista.

Zapamtimo:

• Dnevno je muškarcima potrebno oko 1 mg željeza, ženama u generativnoj dobi oko 2 mg, a u trudnoći 3 mg na dan (u posljednja dva trimestra trudnoće po nekim autorima čak 5 – 6 mg).
• U standardnoj svakodnevnoj dijagnostici dovoljni su MCV, RDW, Fe, TIBC, omjer Fe/TIBC i feritin za razlikovanje sideropenične anemije i anemije kronične bolesti.
• Liječenje sideropenične anemije temelji se na primjeni peroralnih pripravaka željeza uz dobru suradljivost bolesnika i/ili primjenom parenteralnih pripravaka, prilikom čega valja uzeti u obzir uzrok i težinu anemije, potrebnu brzinu korekcije te prijašnje liječenje.
• Liječenje sideropenične anemije nalaže timski rad, kako bi se pravodobno otkrio uzrok koji je doveo do gubitka željeza, a potom provođenje terapije naprikladnijim pripravkom željeza.

Literatura

1. McLean E, Cogswell M, Egli I, Wojdyla D, de Benoist B. Worldwide Prevalence of Anaemia, WHO Vitamin and Mineral Nutrition Information System 1993–2005. Public Health Nutr 2009; 12(4): 444–54.
2. Kassebaum NJ, Jasrasaria R, Naghavi M i sur. A Systematic Analysis of Global Anemia Burden from 1990 to 2010. Blood 2014; 123(5): 615–24.
3. Labar B i sur. Hematologija. Školska knjiga, Zagreb, 2017; 141-154 str.
4. Mastrogiannaki MMP, Matak P, Peysonnaux C. The gut in iron homeostasis role of HIF-2 under normal and pathological conditions. Blood 2013; 122: 885-92.
5. Camaschella C. Iron deficiency: new insights into diagnosis and treatment. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2015; 2015: 8–13.
6. Schrier SL. Causes and diagnosis of anemia due to iron deficiency. In: UpToDate, Mentzer WC (Ed), UpToDate, Waltham, MA.
7. Vodanović M, Radman I, Zupančić Šalek S. Nove indikacije primjene parenteralnog željeza, peroralno ili intravensko? Bilten Krohema 2016; 8(2): 49-52.
8. Radman I, Vodanović M, Mandac-Rogulj I, Roganović J, Petranović D, Valković T, Ostojić Kolonić S, Pejša V, Kušec R, Aurer I. Smjernice hrvatskog društva za hematologiju HLZ-a i KROHEM-a za zbrinjavanje anemije uzrokovane manjkom željeza. Liječ Vjesn 2019; 141: 1–13.
9. Pulanić D, Vodanović M. Patogeneza i liječenje sideropenične anemije – najčešće anemije u općoj populaciji i posebnim skupinama bolesnika. Medix 2019; 136/137: 112-119.
10. Čulić S, Nakić M, Aurer I. Sideropenična anemija. Medicinska naklada, Zagreb, 2006.