Uvod

Mikrohematurija je jedan od najčešćih simptoma s kojima se urolog susreće u svakodnevnoj praksi. Može biti znak bolesti bubrega i mokraćnog sustava. Pravodobnom obradom mikrohematurije postiže se maksimalni terapijski učinak uz izbjegavanje uporabe skupih i invazivnih dijagnostičkih metoda.

Mikrohematuriju definiramo kao prisutnost pet ili više eritrocita u vidnom polju svjetlosnog mikroskopa svježega centrifugiranog urina, dokazanu u tri uzastopna uzorka tijekom tjedan dana (1, 2). Najbrži način otkrivanja eritrocita u urinu jest s pomoću test-trake impregnirane ortotoluidinom koji u katalitičkoj reakciji s peroksidom iz hemoglobina daje zelenu obojenost (3, 4). Ova metoda može dati lažno pozitivne rezultate u prisutnosti peroksidaze iz bakterija. Nalaz može biti i lažno negativan u vrlo koncentriranoj mokraći te ako je u mokraći prisutna veća količina reduktivnih tvari, npr. vitamina C (5). Osjetljivost je ove metode u odnosu prema mikroskopskom pregledu sedimenta urina 91 – 100%, a specifičnost 65 – 99% (6, 7). Da bismo bili sigurni da je nalaz test-trake pozitivan na eritrocite, a ne na slobodni hemoglobin i mioglobin, urin treba provjeriti mikroskopom.

Urin se pod mikroskopom može pregledavati u sedimentiranom ili nesedimentiranom obliku. Sedimentirani urin dobije se centrifugiranjem 10 – 15 ml svježeg urina tijekom 5 minuta na 1500 okretaja u minuti, odvoji se supernatant i gleda pod velikim povećanjem (40 x). Nesedimentirani urin svježi je, necentrifugirani urin u komori za brojenje poznatog volumena. Patološki nalaz sedimentiranog urina jest postojanje više od 3 do 5 eritrocita u vidnom polju (1), dok je patološki nalaz u nesedimentiranom urinu postojanje više od 5 eritrocita u mm³ (3, 5).

Ako postoji potreba daljnje dijagnostike oblika eritrocita, rabe se faznokontrastni mikroskop i metode protočne citometrije urina.

Faznokontrastnim mikroskopom razlikujemo izomorfne i dismorfne eritrocite. Izomorfni ili ekstraglomerularni eritrociti intaktni su, normalna oblika i imaju izgled eritrocita periferne krvi, dok su dismorfni glomerularni eritrociti promijenjene morfologije i oblika (8 – 10). Dismorfni eritrociti nastaju kao posljedica prolaska eritrocita kroz pore endotelnih stanica koje su manjeg promjera (11 – 13), dovodeći time do njihova mehaničkog oštećenja. Osim mehaničkog oštećenja za dismorfiju eritrocita odgovorni su i osmotska ozljeda kao posljedica prolaska kroz hipoosmolalne bubrežne kanaliće te hiperosmolalni i kiseli urin (14, 15). Zbog gore navedenoga dismorfni eritrociti poprime oblik „krafne“ te imaju brojne membranske izdanke koji sliče mjehurima. Takvi eritrociti zovu se G1-stanice ili akantociti (16). Smatra se da je i deformibilnost eritrocita, tj. sklonost eritrocita da smanjivanjem svojega promjera prolaze kroz pore kapilara, odgovorna za pojavu mikrohematurije (11). Neka djeca imaju veću deformibilnost eritrocita te lakše mogu dobiti asimptomatsku izoliranu mikrohematuriju. Deformibilnost eritrocita opada s dobi te se time može objasniti spontani nestanak mikrohematurije (17).

Metode protočne citometrije najnovije su metode koje se rabe u dijagnosticiranju mikrohematurije glomerularnog ili ekstraglomerularnog podrijetla (18).

Mikrohematurija je laboratorijski nalaz, a ne bolest. Može biti simptomatska ili asimptomatska, prolazna ili trajna, udružena s drugim simptomima ili izolirana (7). Također je važno razlikovati postojanje mikrohematurije u djece i u odraslih te prisutnost ili odsutnost čimbenika rizika. Na temelju gore navedenoga određujemo daljnje dijagnostičke i terapijske smjernice.

Etiologija mikrohematurije

povećaj sliku

Etiologija mikrohematurije varira od slučajnog nalaza tijekom sistematskog pregleda, koji (tj. nalaz) nije bolest, već samo prolazan simptom, do stanja i bolesti koje, ako se ne prepoznaju dovoljno rano i ne liječe, ugrožavaju život pojedinca.

Važnu ulogu u odabiru smjernica dijagnostike i terapije mikrohematurije imaju i čimbenici rizika (tablica 1.) (19 – 21).

povećaj sliku

Incidencija mikrohematurije u odraslih deset je puta češća od incidencije makrohematurije i iznosi 1,5%. Tijekom vremena incidencija pada ispod 0,5%. Incidencija mikrohematurije s proteinurijom je manja, čini svega 0,05%, ali može upućivati na tešku bubrežnu bolest (1).

Mikrohematuriju dijelimo na tri tipa:

• mikrohematuriju s kliničkim simptomima

• asimptomatsku mikrohematuriju (izoliranu) i

• asimptomatsku mikrohematuriju udruženu s proteinurijom (7, 22, 23, 24).

Uzroci mikrohematurije, poglavito asimptomatske, variraju od slučajnih nalaza koji ne zahtijevaju daljnju dijagnostičku niti terapijsku obradu, do stanja koja ugrožavaju život bolesnika.

Greene je uzroke asimptomatske mikrohematurije podijelio u tri kategorije:

• stanja i bolesti koji direktno ugrožavaju život bolesnika i/ili zahtijevaju kirurško liječenje

• stanja i bolesti koji nisu opasni za život i obično zahtijevaju jedan od oblika liječenja i

• insignifikantne bolesti koje ne zahtijevaju liječenje (25).

Mariani je revidirao postojeću Greeneovu klasifikaciju u četiri kategorije (tablica 2.) (26).

povećaj sliku

povećaj sliku

Posebnu skupinu mikrohematurija čine one koje se mogu naslijediti (tablica 4.) (22).

Patofiziološki mehanizmi nastanka mikrohematurije mogu biti glomerularni i ekstraglomerularni. Osim navedenih i sposobnost promjene oblika eritrocita, tzv. deformibilnost eritrocita, može biti uzrokom mikrohematurije. Oštećenje pora glomerularne bazalne membrane upalnim procesima, imunosnim mehanizmima, različitim kemijskim agensima ili pak mehaničko oštećenje, dovode do „curenja“ eritrocita u urin (22). Ovakav tip mikrohematurije nazivamo glomerularnim i obično je udružen s proteinurijom. Ekstraglomerularni ili postglomerularni tip mikrohematurije javlja se izolirano.

Dijagnoza mikrohematurije

povećaj sliku

Dijagnoza mikrohematurije s kliničkim simptomima temelji se na anamnezi, obiteljskoj anamnezi, kliničkom pregledu i laboratorijskim nalazima. Teškoće u dijagnostici stvara asimptomatska mikrohematurija koja je obično slučajan nalaz tijekom sistematskog pregleda bolesnika.

• Mikrohematurija s kliničkim simptomima udružena je sa simptomima vezanim za mokraćni sustav: dizurija, frekventno mokrenje, urgencija, bubrežna kolika, inkontinencija i sl., te općim simptomima poput zimice, tresavice, povišene temperature, mučnine, povraćanja i sl. Na temelju njih liječnik odabire smjernice za najbrži put do željene dijagnoze.

• Asimptomatska izolirana mikrohematurija najčešća je u općoj populaciji djece, čija je prevalencija od 0,4 do 4,1% (1, 27). Nije potrebna daljnja dijagnostička obrada ako se mikrohematurija ne pojavi još jedanput ili više puta. Tek tada radimo jednostavnu dijagnostičku obradu. Takva stajališta proizašla su iz činjenice da samo 37% djece, koja su imala hematuriju u tri uzastopna uzorka urina, i nakon godinu dana imaju hematuriju, a nakon 5 godina praćenja svega 7,6% (1). Iz istog razloga postoji mala vjerojatnost teže bubrežne bolesti te djecu iz ove skupine ne bi trebalo izlagati agresivnim dijagnostičkim postupcima, nego samo povremeno kontrolirati urin tijekom dvije godine. Ako su i nakon dvije godine prisutni takvi nalazi, preporučuje se obaviti temeljitiju dijagnostičku obradu (7).

• Asimptomatska mikrohematurija udružena s proteinurijom definirana je prisutnošću 5 ili više eritrocita u urinu, praćenih proteinurijom više od 500 mg/l, tijekom 3 uzastopne pretrage urina (1). Prevalencija ovog tipa mikrohematurije čini 0,06% i obično je udružena s teškim i progresivnim bubrežnim bolestima. Veličina proteinurije razmjerna je s težinom bubrežne bolesti, zbog čega je potrebno točno odrediti koncentraciju proteina u mokraći (27).

U grafikonu 1. i 2. (20) prikazane su dijagnostičke smjernice početne i urološke evaluacije asimptomatske mikrohematurije. Cilj je smjernica izbjegavanje skupih i invazivnih dijagnostičkih pretraga, u svrhu što točnijeg i ranijeg postavljanja dijagnoze, nakon čega slijedi ciljana terapija.

povećaj sliku

Urološku dijagnostiku mikrohematurije čine osobna anamneza, upotpunjena obiteljskom anamnezom, klinički pregled bolesnika, laboratorijske pretrage, slikovni (radiološki) prikaz gornjeg urinarnog sustava te invazivne pretrage – cistoskopija ili biopsija bubrega.

Anamnestički podatci, poglavito ako se radi o mikrohematuriji s kliničkim simptomima, otkrivaju uzrok bolesti:

• dizurične smetnje mokrenja, povišena temperatura, enureza, suprapubična bol upućuju na upalne bolesti mokraćnog sustava

• trauma abdomena

• periorbitalni edemi, povećanje tjelesne težine, oligurija, hipertonija upućuju na glomerularne bolesti

• upala ždrijela, infekcija kože – postinfekcijski glomerulonefritis

• bol u zglobovima, osip kože – reumatske bolesti

• bubrežna kolika – kamenac i sl.

Anamneza mora biti upotpunjena detaljnom obiteljskom anamnezom poglavito u djece (Alportov sindrom, gluhoća, policistična bolest bubrega, hemofilija, balkanska nefropatija i sl.). Benigne uzroke mikrohematurije poput iscrpljujućih tjelesnih aktivnosti, različitih upala, menstruacija, virusnih infekcija ili invazivnih uroloških pretraga (cistoskopija, retrogradna ureteropijelografija i sl.) treba isključiti kao uzrok mikrohematurije, jer su one prolazna i nevažna pojava.

Klinički pregled bolesnika zahtijeva detaljan pregled abdomena pri kojem se inspekcijom i palpacijom može otkriti palpabilna masa koja odgovara novotvorini bubrega, policističnom bubregu ili hidronefrozi, a pozitivna lumbalna sukusija može odgovarati upali bubrega ili pak bubrežnoj kolici. Posebnu pozornost treba posvetiti inspekciji spolovila u muškaraca te genitalija u žena, čije promjene mogu biti uzrokom mikrohematurije. U muškaraca važnu ulogu u kliničkom pregledu ima digitorektalni pregled prostate.

Anamneza i klinički pregled bolesnika moraju biti upotpunjeni laboratorijskim nalazima krvi i urina te nalazom urinokulture. U krvi određujemo hemogram, vrijednosti kreatinina, elektrolitski status te vrijednosti koagulograma. Sedimentom urina dokazujemo prisutnost eritrocita i njihovu morfologiju, a urinokulturom postojanje infekcije, koja može biti uzrok mikrohematurije.

Citološki nalaz urina otkriva nam prisutnost displastičnog epitela ili metaplastičnih stanica čija osnovna bolest može biti uzrokom mikrohematurije.

Mikrohematurija je znak ili simptom koji se dijagnosticira test-trakom ili pod svjetlosnim mikroskopom, ali ove pretrage nisu dovoljne da bi se otkrila etiologija mikrohematurije i započelo ciljano liječenje. U svrhu dijagnosticiranja etiološkog čimbenika služe slikovne (radiološke) pretrage gornjeg urinarnog sustava te cistoskopija. Ako su one nedostatne, radi se biopsija bubrega.

Slikovne metode gornjeg urinarnog sustava jesu ultrazvučni prikaz bubrega, intravenska urografija (IVU), kompjutorizirana tomografija (CT) i magnetska rezonancija (MR).

Ultrazvučni prikaz bubrega (UTZ) orijentacijska je i komparacijska metoda, na temelju koje indiciramo daljnje dijagnostičke pretrage poput IVU, CT ili MR. Svaka od nabrojenih dijagnostičkih metoda ima prednosti i nedostatke. U dijagnostici bolesti gornjeg urinarnog sustava metoda izbora je MSCT urografija (višeslojna kompjutorska tomografija) zbog visoke specifičnosti i senzitivnosti. U slučajevima kad je MSCT urografija kontraindicirana (bubrežna insuficijencija, alergije na kontrastna sredstva, trudnoća) rabi se MR (28). U rijetkim slučajevima rabimo kombinaciju MR i retrogradne ureteropijelografije. U bolesnika u kojih je MR kontraindicirana (metalni implantati) rabi se kombinacija CT-a bez kontrasta ili UTZ bubrega s retrogradnom ureteropijelografijom. Kod nejasnih analiza slikovnih pretraga gornjeg urinarnog sustava rabimo biopsiju bubrega. Biopsija bubrega češća je u djece.

Cistoskopija se radi u svih bolesnika koji su stariji od 40 godina s asimptomatskom mikrohematurijom i pozitivnim citološkim nalazom urina te u bolesnika mlađih od 40 godina koji imaju čimbenike rizika (pušenje, profesionalne bolesti – izloženost aromatskim aminima, benzenima, iritativne smetnje mokrenja, urinarne infekcije, zlouporaba analgetika, stanje nakon zdjelične radioterapije) (29). U većine bolesnika s negativnom inicijalnom evaluacijom asimptomatske mikrohematurije ne razvije se urološka bolest. Postoji malen postotak bolesnika gdje asimptomatska mikrohematurija čini prediktivni čimbenik karcinoma prijelaznog epitela, čak i nekoliko godina prije pojave samog karcinoma, zbog čega su potrebna periodična praćenja (follow-up) (30). Posebnu pozornost treba posvetiti osobama izloženim rizičnim čimbenicima (31).

Periodično praćenje bolesnika s negativnom inicijalnom evaluacijom asimptomatske mikrohematurije sastoji se od analize sedimenta urina, citološke analize urina te mjerenja krvnog tlaka nakon 6, 12, 24 i 36 mjeseci. Ako su nalazi negativni i nakon 3 godine, nije potrebno daljnje urološko praćenje.

U bolesnika u kojih postoji bilo kakva sumnja na urološke bolesti (bolesnici s makrohematurijom, pozitivnim citološkim nalazom urina ili iritativnim smetnjama mokrenja bez infekcije) potrebna je urološka reevaluacija. Ako se simptomi ne pojave u sljedeće tri godine, daljnja urološka evaluacija nije potrebna. U bolesnika s perzistentnom hematurijom, hipertonijom, proteinurijom ili glomerularnim krvarenjem potrebna je nefrološka obrada zbog sumnje na primarnu bubrežnu bolest (29).

Liječenje mikrohematurije

povećaj sliku

Liječenje mikrohematurije ovisi o etiologiji. S obzirom na uzrok, mikrohematurija je predmet liječenja pedijatra, nefrologa ili urologa. Posebnu pozornost valja posvetiti tranzitornim asimptomatskim mikrohematurijama u djece koje spontano prolaze i koje ne zahtijevaju daljnje dijagnostičko ili terapijsko praćenje. Sve ostale mikrohematurije zahtijevaju točnu dijagnostiku, ciljanu terapiju i pravilno praćenje (follow-up) u svrhu eradikacije bolesti ili poboljšanja kvalitete života.

U tablici 5. prikazan je opis Kanadskih smjernica evaluacije asimptomatske mikrohematurije (32).

Zaključak

Mikrohematurija je znak ili simptom, slučajan nalaz ili početak teške bolesti bubrega i mokraćnog sustava. Razumijevanje mikrohematurije od strane pedijatra, nefrologa ili urologa u mnogočem olakšava pristup pojedincu i bolesti. Time se izbjegavaju nepotrebni dijagnostički ili terapijski postupci, stvara povjerenje u odnosu liječnik – pacijent te postiže pravodobno izlječenje ako to priroda same bolesti nalaže. U svrhu eradikacije bolesti i poboljšanja kvalitete života važan je pravilan odabir dijagnostičkih i terapijskih smjernica te postojanje i razumijevanje čimbenika rizika.

Literatura

1. Dodge WF, West EF, Smith EH, Bruce H. Proteinuria and hematuria in schoolchildren: epidemiology and early natural history. J Pediatr 1976;88:327–47.
2. Meadow SR. Hematuria. U: Postlethwaite RJ, editor. Clinical pediatric nephrology, 2. izdanje. Oxford: Butterworth-Heinemann; 1994., str. 1–14.
3. Fago A, Barakat AY. The urine and urinary sediment. U: Barakat AY, ur. Renal diseases in children. Clinical Evaluation and diagnosis. 1. izd. New York: Springer-Verlag, 1990;31–54.
4. Taylor CM, Chapman S. Urinalysis. U: Taylor CM, Chapman S, ur. Handbook of renal investigation in children. 1. izd. London: Wright, 1989;14–8.
5. Strasinger SK. Urinalysis and blood fluids. 3. izdanje. Philadelphia: Davis; 1994., str. 51.
6. Sokolosky MC. Hematuria. Emerg Med Clin North Am 2001;19:621–32.
7. Diven SC, Travis LB. A practical primary care approach to hematuria in children. Pediatr Nephrol 2000;14:65–72.
8. Fairley KF, Birch DF. Hematuria: a simple method for identifying glomerular bleeding. Kidney Int 1982;21:105–8.
9. Fassett RG, Horgan BA, Mathew TH. Detection of glomerular bleeding by phase-contrast microscopy. Lancet 1982;1:1432–4.
10. Rizzoni G, Braggion F, Zacchello G. Evaluation of glomerular and nonglomerular hematuria by phase-contrast microscopy. J Pediatr 1983;103:370–4.
11. Meglič AM, Kuzman D, Jazbec J, Japelj-Pavešić B, Kenda RB. Erythrocyte deformability and microhematuria in children and adolescents. Pediatr Nephrol 2003;18:127–32.
12. Lin JT, Wada H, Maeda H i sur. Mechanism of hematuria in glomerular disease. An electron microscopic study in a case of diffuse membranous glomerulonephritis. Nephron 1983;35:68–72.
13. Mouradian JA, Sherman RL. Letter: Passage of an erythrocyte through a glomerular basement membrane gap. N Engl J Med 1975;293:940–1.
14. Schramek P, Moritsch A, Haschkowitz H, Binder BR, Maier M. In vitro generation of dysmorphic erythrocytes. Kidney Int 1989;36:72–7.
15. Kitamoto Y, Yide C, Tomita M, Sato T. The mechanism of glomerular dysmorphic red cell formation in the kidney. Tohoku J Exp Med 1992;167:93–105.
16. Tomita M, Kitamoto Y, Nakayama M, Sato T. A new morphological classification of urinary erythrocytes for differential diagnosis of glomerular hematuria. Clin Nephrol 1992;37:84–9.
17. Waugh RE. Reticulocyte rigidity and passage through endothelial-like pores. Blood 1991;78:3037–42.
18. Miloš M, Boršo G, Čvorišćec D. Citometrijsko razlikovanje podrijetla hematurije uporabom antitijela na glikoforin A. Biochemia Medica 2008;18:206–15. Dostupno na: http://www.biochemia-medica.com/category/tags/hematologija?page=3; datum pristupa: 18. 2. 2015.
19. U. S. Preventive Services Task Force. Guide to clinical preventive services. 2. izd. Alexandria, VA: International Medical Publishing; 1996.
20. Grossfeld GD, Litwin MS, Wolf JS Jr i sur. Evaluation of asymptomatic microscopic hematuria in adults: the American Urological Association best practice policy–part II: patient evaluation, cytology, voided markers, imaging, cystoscopy, nephrology evaluation, and follow-up. Urology 2001;57:604–10. Dostupno na: http://odphp.osophs.dhhs.gov/pubs/GUIDECPS/PDF/Frontmtr.PDF; datum pristupa: 18. 2. 2015.
21. Messing EM, Young TB, Hunt VB, Wehbie JM, Rust P. Urinary tract cancers found by homescreening with hematuria dipsticks in healthy men over 50 years of age. Cancer 1989;64:2361–67.
22. Kalia A, Travis LB. Hematuria, leukocyturia and cylindruria. U: Edelmann CM, Bernstein J, Meadow SR, Spitzer A, Travis LB, ur. Pediatrickidney diseases. 2. izd. Boston: Little Brown; 1992., str. 553–63.
23. Batinić D, Milošević D. Hematurija: postupnik obrade. Medix 2005;60/61:162–5.
24. Vijayakumar M, Nammalwar BR. Diagnostical approach to a child with hematuria. Indian Pediatr 1998;35:525–32.
25. Greene LF, O’Shaughnessy EJ Jr, Hendricks ED. Study of five hundred patients with asymptomatic microhematuria. J Am Med Assoc 1956;161:610–3.
26. Mariani AJ, Mariani MC, Macchioni C, Stams UK, Hariharan A, Moriera A. The significance of adult hematuria: 1000 hematuria evaluations including a risk-benefit and cost-effectiveness analysis. J Urol 1989;141:350–5.
27. Vehaskari VM, Rapola J, Koskimies O, Savilahti E, Vilska J, Hallman N. Microscopic hematuria in school children: epidemiology and clinicopathologic evaluation. J Pediatr 1979;95:676–84.
28. Lambert M; American Urological Association. AUA Guideline Addresses Diagnosis, Evaluation, and Follow-Up of Asymptomatic Microhaematuria. Am Fam Physician 2013;87:649, 653.
29. Grossfeld GD, Wolf JS Jr, Litwan MS i sur. Asymptomatic microscopic hematuria in adults: summary of the AUA best practice policy recommendations. Am Fam Physician 2001;63:1145–54.
30. Hiatt RA, Ordoñez JD. Dipstick urinalysis screening, asymptomatic microhematuria, and subsequent urological cancers in a population-based sample. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1994;(5):439–43. Erratum in: Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1994;(6):523.
31. Carson CC 3rd, Segura JW, Greene LF. Clinical importance of microhematuria. JAMA 1979;241:149–50.
32. Wollin T, Laroche B, Psooy K. Canadian guidelines for the management of asymptomatic microscopic hematuria in adults. Can Urol Assoc J 2009;3:77–80.