Uvod i definicije

Infekcije mokraćnog sustava (IMS) mogu se pojaviti u bolesnika svake životne dobi, a manifestiraju se različitim kliničkim sindromima od asimptomatske bakteriurije do akutnog pijelonefritisa s teškom sepsom i septičkim šokom. U bolesnika sa sepsom ishodište infekcije u 9-31% je mokraćni sustav.

Pod pojmom urosepsa podrazumijeva se klinički teška infekcija mokraćnog sustava s obilježjima sindroma sistemskog upalnog odgovora (tahikardija, tahipneja, leukocitoza ili leukopenija, febrilitet ≥38 °C ili hipotermija ≤36 °C). Mogu je pratiti hipotenzija, hipoperfuzija organa i multiorganska disfunkcija. Iako je sepsa češća kod muškaraca nego kod žena, to nije slučaj s urosepsom. Bolest je povezana s visokom smrtnošću stoga je vrlo važno prepoznati je rano i liječiti pravovremeno, odgovarajućom antimikrobnom terapijom.

Urosepsa nastaje kao posljedica komplicirane IMS. Komplicirana IMS je infekcija koja se pojavljuje u bolesnika sa strukturalnim ili funkcijskim poremećajem u mokraćnom sustavu ili u osobe s oštećenim obrambenim mehanizmima (imunokompromitirani) ili u bolesnika s metaboličkim bolestima kao što je dijabetes ili azotemija. Kad postoje komplicirajućifaktori, češća je antimikrobna rezistencija patogena kao i neuspjeh terapije, čak i u slučaju osjetljivosti uzročnika na antibiotike. Također, komplicirane IMS koje se kompliciraju urosepsom stvaraju ožiljke na bubrezima ili čak dovode do terminalne bubrežne bolesti. Antimikrobno liječenje urosepse često treba upotpuniti kirurškim liječenjem (npr. drenaža apscesa bubrega).

Faktori rizika

Najčešća predispozicija za nastanak urosepse je opstrukcija slobodnog protoka urina (prisutna u skoro 80% bolesnika s urosepsom – najčešće urolitijaza) koja može vrlo brzo dovesti do teške sepse. Različiti strukturalni i funkcionalni poremećaji genito-urinarnog sustava povezanih s urosepsom prikazani su u Tablici 1. Bolesnici s visokim rizikom razvoja urosepse su stariji bolesnici, dijabetičari te imunosuprimirani (transplantirani bolesnici, bolesnici s AIDS-om, nakon kemoterapije). Bilo koja IMS u muškarca smatra se kompliciranom, jer su nekomplicirane IMS u muškarca vrlo rijetke. Jedan od važnih faktora rizika je i postavljen trajni urinarni kateter. On je osobito važan faktor rizika nastanka urosepse u hospitaliziranih bolesnika.

Tablica 1. 

Strukturalni i funkcionalni poremećaji genitourinarnog trakta povezani s urosepsom

Opstrukcija Kongenitalna: strikture uretera ili uretre, fimoza, ureterokola, policistična bolest bubrega Stečena: kamenci, hipertrofija prostate, tumori urotrakta, trauma, trudnoća, radioterapija

Postupci Postavljanje uretralnog katetera, stent uretera, cijev nefrostome, urološki zahvati

Poremećaj pražnjenja Neurogeni mjehur, cistokela, vezikoureteralni refluks

Poremećaji metabolizma Nefrokalcinoza, dijabetes, azotemija

Imunodeficijencije Bolesnici koji se liječe imunosupresivima, neutropenični bolesnici

Etiologija

Najšeći uzročnici urosepse su gram-negativne bakterije. To su E. coli (50%), Proteus spp. (15%), Enterobacter i Klebsiella spp. (15%) i Pseudomonas aeruginosa. Gram-pozitivni uzročnici (npr. enterokok) rjeđe uzrokuju IMS (5-10%) u izvanbolničkoj populaciji dok su nešto češće uzročnici bolničkih uroinfekcija (21%). U kateteriziranih bolesnika najčešći izolati su E. coli, Pseudomonas aeruginosa i Candida spp. U multicentričnom, prospektivnom istraživanju u Portugalu, 7% bolesnika primljenih u portugalske jedinice intenzivnog liječenja imalo je urosepsu sa 68% pozitivnih izolata u urinu, dok su hemokulture bile pozitivne u 41% bolesnika. Svi izolati osim jednog bili su gram-negativni uzročnici, a najčešća je bila E. coli.

Rezistencija uzročnika IMS na antibiotike

Čak 25% sojeva najčešćeg uzročnica IMS (pa tako i urosepse), E. coli rezistentan je na kotrimoksazol. Rezistencija u Republici Hrvatskoj je već godinama (2000.-2015.) visoka, no na gentamicin i nitrofurantoin je stabilno niska. Polagani, ali sigurni trend porasta pokazuje rezistencija na kinolone (npr. ciprofloksacin) i cefalosporine treće generacije (ceftriakson). Najviše zabrinjava pojava rezistencije na karbapeneme (Slika 1). 

Nagli skok rezistencije K. pneumoniae na ciprofloksacin i cefalosporine 3. generacije primijećen je 2007. i 2008. godine, a zbog često udružene rezistencije porasla je i rezistencija i na druge antibiotike (Slika 2).

Trenutno najveći problem u Hrvatskoj predstavljaju multiplorezistentni Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter baumannii. Dok stope rezistencije P. auruginosa pokazuju stabilne vrijednosti ili lagani trend porasta (Slika 3), rezistencija na karbapeneme se kod A. baumannii naglo proširila od 2008. (Slika 4). Takav nagli skok rezistencije nije do sada zabilježen niti kod jedne bakterijske vrste.

Svi navedeni podaci o rezistenciji iznimno su važni kod odluke o empirijskoj primjeni antibiotika u bolesnika s urosepsom s obzirom da primjena neadekvatne empirijske terapije može pogoršati ishod bolesnika. 

Dijagnostički postupak s bolesnikom s urosepsom

Uzorak urina mora se kultivirati unutar dva sata od skupljanja ili sačuvati u frižideru do analize. Pozitivna urinokultura potvrđuje prisustvo bakterija u urinu, ali ne znači nužno infekciju IMS, jer se može raditi samo o kontaminaciji.

Dobro uzeta anamneza najvažnija je u obradi bolesnika s IMS. Potrebno je pitati bolesnika za dosadašnje IMS, antibiotike koje je primao i duljinu trajanja dizuričnih simptoma (učestalo mokrenje, bol pri mokrenju, urgencija, krv u mokraći). Ako je moguće potrebno je saznati uzročnika prethodnih uroinfekcija i osjetljivost. Liječnik treba tragati za znakovima sepse, teške sepse i septičkog šoka (vidi članak Hitna stanja u infektologiji, www.plivamed.net). Potrebno je napraviti i detaljan fizikalni pregled i digitorektalni pregled kako bi se isključio ili potvrdio akutni prostatitis.

U slučaju dijagnoze akutnog prostatitisa kao ishodišta urosepse, nakon završenog liječenja i oporavka od akutne bolesti potrebno je provesti daljnju dijagnostičku obradu.

Obavezno je napraviti biokemijski pregled urina, urinokulturu i hemokulturu. Sve IMS mogu se potvrditi sa sigurnošću samo s kvantitativnom kulturom urina. Uzorak urina mora se kultivirati unutar dva sata od skupljanja ili sačuvati u frižideru do analize. Pozitivna urinokultura potvrđuje prisustvo bakterija u urinu, ali ne znači nužno infekciju IMS, jer se može raditi samo o kontaminaciji. Negativan nalaz urinokulture ima visoku prediktivnu vrijednost i nalaz je koristan za odbacivanje dijagnoze IMS. Sve uzorke potrebno je uzeti prije početka antimikrobne terapije. Bolesnici s urosepsom redovito imaju povišene vrijednosti upalnih parametara (leukocitoza, povišene vrijednosti C-reaktivnog proteina i prokalcitonina).

Osim važnih osnovnih pretraga potrebno je naći (ako već nije prethodno poznata) i predispoziciju za nastanak infekcije. Može se napraviti radiogram abdomena nativno koji nam može otkriti kamence u mokraćnom sustavu, zatim intravenska urografija koja je važna za dokazivanje refluksne nefropatije i papilarne nekroze. Međutim, kod bolesnika s urosepsom od slikovnih pretraga najvažniji je ultrazvuk urotrakta kojim se mogu vidjeti veličina bubrega, ožiljci, apscesi bubrega, perirenalni apscesi, inflamirane ciste, veličina prostate i sl. Dodatne slikovne pretrage su kompjuterizirana tomografija i magnetska rezonanca za dijagnosticiranje bakterijskog intersticijskog nefritisa i renalne papilarne nekroze.

Terapijski postupak s bolesnikom s urosepsom

Antimikrobno liječenje

U odluci o empirijskom antimikrobnom liječenju potrebno se voditi predisponirajućim faktorima, najvjerojatnijem očekivanom uzročniku, prethodnoj antimikrobnoj terapiji te lokalnoj prevalenciji rezistencije. Primjena pravovremene i odgovarajuće antimikrobne terapije bitno utječe na ishod, a cilj je dati pravi antibiotik u maksimalnoj dozi unutar sat vremena od postavljanja dijagnoze urosepse. Svaki sat kašnjenja s ciljanom terapijom smanjuje šansu preživljenja za 8%.

Bolesnika s urosepsom iz izvanbolničke sredine potrebno je empirijski liječiti koamoksiklavom ili kinolonskim antibiotikom (ciprofloksacin ili levofloksacin) ili gentamicinom intravenski. Nakon uvida u osjetljivost uzročnika potrebno je po potrebi modificirati (deeskalirati) terapiju. Nakon poboljšanja kliničkog stanja i normalizacije upalih parametara liječenje se može završiti peroralno. Ukupno trajanje liječenja je 10-14 dana.

Bolesnika s urosepsom koja je nastala u bolničkoj sredini ili je povezana s bolničkom skrbi potrebno je empirijski liječiti antipseudomonasnim antibiotikom (piperacilin-tazobaktam ili ceftazidim ili cefepim ili nekim od karbapenema). Istovremeno liječenje s dva antibiotika nije pokazalo bolji ishod u usporedbi s monoterapijom (osim kad je u terapiji P. aeruginosa sepse korišten samo aminoglikozid). Trajanje antimikrobnog liječenja je 14-21 dan. Uspjeh terapije obično se vidi nakon 48-72 sata, a u slučaju kliničkog neuspjeha, a primjene antibiotika prema antibiogramu potrebno je tragati za opstrukcijom u mokraćnom sustavu ili apscesu te razmišljati o kirurškom liječenju.

Simptomatsko i potporno liječenje

Osim primjene antimikrobnog liječenja iznimno važno je i simptomatsko i potporno liječenje kojim se pokušava osigurati adekvatna perfuzija organa. U slučaju hipotenzije primjenjuju se infuzije balansiranih kristaloidnih otopina s ciljem postizanja srednjeg arterijskog tlaka >65 mm Hg, a u slučaju neuspjeha primjenjuju se noradrenalin i po potrebi dobutamin. Kako urosepsu nerijetko prati i multiorganska disfunkcija (akutni respiratorni distres sindrom, akutna bubrežna insuficijencija) potrebno je liječenje mehaničkom ventilacijom (neinvazivnom ili invazivnom) odnosno dijalizom što se provodi u jedinici intenzivnog liječenja. U slučaju pojave diseminirane intravaskularne koagulacije (DIK) potrebno je primijeniti svježe smrznutu plazmu i infuzije trombocita. Vrijednosti glukoze potrebno je održavati ispod 10 mmol/L uz česte kontrole vrijednosti glukoze u krvi kako bi se izbjegle epizode hipoglikemije.

Zaključak

Urosepsa je teška bolest s visokom smrtnošću koju uvijek treba liječiti u bolnici, često u jedinici intenzivnog liječenja. Nije ju teško rano razlikovati od sepse drugog ishodišta na osnovi anamneze, fizikalnog pregleda, analize urina i laboratorijskih nalaza. U postupku s bolesnikom najvažnije je rano prepoznavanje i pravovremena i ciljana antibiotska terapija prema lokalnoj epidemiološkoj situaciji. Starenje populacije i urološki komorbiditeti (npr. oni povezani s primjenom urinarnog katetera) mogli bi dovesti do veće incidencije, a porast rezistencije na antibiotike do težeg liječenja ove bolesti.

Literatura

1. Kumar A, Ellis P, Arabi Y, et al. Initiation of inappropriate antimicrobial therapy results in a fivefold reduction of survival in human septic shock. Chest. 2009;136:1237–1248.
2. Angus DC. The lingering consequences of sepsis: a hidden public health disaster? JAMA. 2010;304:1833–1834.
3. Dreger NM, Degener S, Ahmad-Nejad P, Wöbker G, Roth S. Urosepsis--Etiology,Diagnosis, and Treatment. Dtsch Arztebl Int. 2015 Dec 4;112(49):837-47
4. Myburgh JA, Finfer S, Bellomo R, et al. Hydroxyethyl starch or saline for fluid resuscitation in intensive care. N Engl J Med. 2012;367:1901–1911.
5. Tambić Andrašević A, Payerl Pal M. Osjetljivost i rezistencija bakterija na antibiotike u Republici Hrvatskoj, 20 godina. Zagreb: Akademija medicinskih znanosti Hrvatske; 2016.