Već u ranim osamdesetim godinama prošlog stoljeća pojavili su se izolati rezistentni na cefalosporine treće i četvrte generacije i monobaktame zbog produkcije β-laktamaza proširenog spektra (ESBL). Nastale su mutacijama od TEM-1, TEM-2 i SHV-1 β-laktamaza širokog spektra. Plazmidi koji kodiraju ESBL često nose gene rezistencije na aminoglikozide, fluorokinolone, tetracikline i sulfonamide pa su takvi izolati multirezistentni i predstavljaju terapijski problem kliničarima. U osamdesetim godinama bila je većina ESBL-a iz porodice TEM i SHV, dok se u devedesetima pojavljuju ESBL iz serije CTX-M. CTX-M β-laktamaze uzrokuju visok stupanj rezistencije na cefotaksim i nativne su ESBL te nisu nastale mutacijama. U početku su ESBL bile ograničene na bolničke izolate, dok se danas sve češće susreću i u izvanbolničkoj populaciji.

U Hrvatskoj su u devedesetim godinama opisane SHV-2 i SHV-5 ESBL u izolatima K. pneumoniae, a nakon 2000. godine CTX-M-15 i CTX-M-3 varijante. Infekcije uzrokovane ESBL izolatima liječe se karbapenemima, osim infekcija mokraćnog sustava koje se mogu liječiti kombinacijama penicilina i inhibitora β-laktamaza. Infekcije uzrokovane multirezistentnim izolatima povezane su s visokom stopom smrtnosti i lošim terapijskim ishodom. Rezistenciju na novije cefalosporine mogu izazvati i AmpC beta-laktamaze, koje su u vrste K. pneumoniae uvijek plazmidno kodirane s obzirom na to da ne posjeduje kromosomski ampC gen. Plazmidne AmpC β-laktamaze nastale su prijenosom kromosomskog ampC gena bakterija iz roda Enterobacter spp, Citrobacter spp, Serratia, Pseudomonas spp i Acinetobacter spp na plazmid, što omogućuje prijenos toga gena između bakterija istih ili različitih vrsta. Te β-laktamaze uzrokuju rezistenciju na peniciline, cefalosporine prve, druge i treće generacije, cefamicine te kombinacije penicilina i inhibitora β-laktamaza. Za razliku od ESBL-a ne uzrokuju rezistenciju na četvrtu generaciju cefalosporina. Infekcije uzrokovane izolatima K. pneumoniae mogu se liječiti primjenom cefepima i karbapenema.

U Hrvatskoj su opisane CMY i DHA AmpC β-laktamaze u K. pneumoniae. Karbapenemi su dugo bili last resort antibiotici za liječenje infekcija koje uzrokuje K. pneumoniae. U proteklom desetljeću javlja se kao nova prijetnja rezistencija na karbapeneme u K. pneumoniae. K. pneumoniae razvija rezistenciju na karbapeneme zbog hiperprodukcije β-laktamaza proširenog spektra ili plazmidnih AmpC β-laktamaza (p-AmpC) u kombinaciji s gubitkom porina vanjske membrane, zbog produkcije karbapenemaza iz klase A (KPC, GES) metalo-β-laktamaza iz VIM, IMP i NDM serije ili OXA-48 β-laktamaze.

Prva opisana karbapenemaza u enterobakterija u Hrvatskoj bila je NDM-1, izolirana 2008. u KBC-u Zagreb. Nakon toga je 2011. opisana KPC-2 u izolatu K. pneumoniae, također u KBC-u Zagreb. U ranim 2010-im godinama dominirale su KPC i VIM varijante, dok je posljednjih nekoliko godina zapažena potpuna dominacija OXA-48 varijante, što je u skladu s izvješćima iz drugih europskih zemalja. Izolati koji proizvode KPC karbapenemaze imaju obično visok stupanj rezistencije na karbapeneme za razliku od onih s OXA-48 karbapenemazom koji su vrlo često rezistentni samo na ertapenem, a osjetljivi na imipenem i meropenem. Zbog toga vrlo često promaknu u laboratoriju, što pridonosi brzom širenju takvih izolata. OXA-48 ne razgrađuje cefalosporine tako da izolati pokazuju osjetljivost na tu skupinu antibiotika ako ne posjeduju dodatan ESBL ili p-AmpC pa i to pridonosi da se ne identificiraju kao multirezistentni sojevi prilikom analize antibiograma. Kolistin je posljednja terapijska opcija za liječenje infekcija s karbapenem-rezistentnim izolatima, ali se u novije vrijeme sve češće javlja rezistencija zbog dodatka etanolamina ili L arabinoze na lipopolisaharid vanjske membrane, čime se maskira negativan naboj potreban za vezanje pozitivno nabijenog polimiksina E. Te promjene vanjske membrane nastaju zbog mutacija ili zbog disrupcije mgrB gena koji kontrolira dvokomponentni transdukcijski sustav.

U literaturi je opisana i plazmidna rezistencija na kolistin koja nastaje zbog akvizicije gena mcr, ali je ona još uvijek rijetka u te vrste.  Kolistinska rezistencija je najčešća u izolata pozitivnih na KPC ili OXA-48. Takvi izolati su nedavno pridonijeli i velikom pomoru bolesnika u COVID jedinicama intenzivnog liječenja. Kao rješenje za takve izolate pojavili su se noviji antibiotici kao što su ceftazidim/avibaktam, ceftolozan/tazobaktam i imipenem/relebaktam. Djeluju na ESBL, p-Amp-C, KPC i OXA-48 pozitivne izolate, kao i na one koji imaju gubitak porina vanjske membrane ili hiperekspresiju efluks pumpi, ali ne djeluju na izolate s metalo- β-laktamazama.

U novije vrijeme su se pojavili brzi imunokromatografski testovi koji identificiraju vrstu karbapenemaze, što olakšava odabir antibiotika. Jednostavni su za izvođenje pa su primjenjivi u većini rutinskih laboratorija. Najnoviju prijetnju predstavljaju izolati s kombinacijama više različitih karbapenemaza, najčešće VIM i OXA-48. Obično su ekstenzivno rezistentni ili panrezistentni, iako to ne mora biti pravilo jer se može dogoditi da jedan od gena ne bude eksprimiran i ne utječe na rezistenciju. Čini se da nas bakterije, unatoč stalnom razvoju novih antibiotika, uvijek uspiju nadmudriti i preteći.

Branka Bedenić