Uvod

Lokalni kortikosteroidi pojavili su se u dermatološkoj terapiji davne 1952. godine kada Sulzberger i Witten prvi puta predstavljaju hidrokortizon. Od tada postupno na tržište dolaze brojni potentniji derivati (1). Koriste se često u topičkoj terapiji gdje pokazuju simptomatsko djelovanje zbog svojeg brzog protuupalnog djelovanja (2). Klinička učinkovitost lokalnih kortikosteroida određena je njihovom kemijskom strukturom te podlogom u koju su uklopljeni.

Mehanizam djelovanja

Lokalne kortikosteroide karakterizira protuupalno, imunosupresivno, antiproliferativno i vazokonstriktivno djelovanje.

Lokalni kortikosteroidi djeluju tako da se vežu za specifične receptore u citoplazmi stanica i moduliraju transkripciju brojnih gena. Dovode do supresije produkcije inflamatornih supstancija kao što su prostaglandini i leukotrieni te inhibiraju nakupljanje upalnih stanica u koži (3).

Lokalne kortikosteroide karakterizira protuupalno, imunosupresivno, antiproliferativno i vazokonstriktivno djelovanje. Protuupalno djelovanje ostvaruje se inhibicijom otpuštanja fosfolipaze A2, enzima koji je odgovoran za stvaranje prostaglandina, leukotriena i drugih derivata arahidonske kiseline. Kortikosteroidi također smanjuju otpuštanje interleukina-1a, važnog proinflamatornog citokina iz keratinocita. Inhibiraju fagocitozu i stabilizaciju lizosomalnih membrana fagocitirajućih stanica. Imunosuprimirajuće djelovanje očituje se smanjenjem produkcije humoralnih faktora koji su uključeni u upalne procese te inhibicijom migracije leukocita. Dovode do redukcije proliferacije T-stanica, te suprimiraju produkciju upalnih citokina IL-1, TNFa, IL-8. Antiproliferativni učinak nastaje uslijed inhibicije sinteze DNA i mitoza, te smanjenja aktivnosti fibroblasta i stvaranja kolagena. Mehanizam nastanka vazokonstrikcije nije još do kraja razjašnjen. Smatra se da nastaje inhibicijom vazodilatatora kao što su histamin, bradikinin i prostaglandini. Lokalni kortikosteroidi dovode do vazokonstrikcije kapilara u površnim slojevima dermisa i tako reduciraju eritem (4).

Klasifikacija lokalnih kortikosteroida

Potentnost lokalnih kortikosteroida klasificirana je prema njihovom vazokonstriktivnom učinku (5). U Europi su lokalni kortikosteroidi klasificirani u četiri skupine:

1. skupina: nisko potentni - ubraja se hidrokortizon 0,2-1,0%, klobetazon butirat 0,05%, deksametazon 0,01-0,035% te prednizolon 0,4%;
2. skupina: umjereno potentni - ubraja se alklometazon 0,05%, klokortolon 0,02%, deksametazon 0,05-0,1%, flumetazon 0,02%, flumetozon pivalat 0,02%, flupredniden acetat 0,1%, hidrokortizon aceponat 0,1%, hidrokortizon buteprat 0,1%, hidrokortizon butirat 0,1% metilprednizolon aceponat 0,1%, mometazon furoat 0,1%, prednikarbat 0,25%, triamcinolon acetonid 0,1%;
3. skupina:visoko potentni - ubraja se amcinoid 0,1%, betametazon dipropionat 0,05%, betametazon valerat 0,1%, dezoksimetazon 0,25%, diflorazon diacetat 0,05%, diflukortolon valerat 0,1%, fluocinolon acetonid 0,05%, fluokortolon 0,25%, flutikazon propionat 0,25-0,1%;
4. skupina: vrlo visoko potentni - ubraja se klobetazol propionat 0,05% i diflukortolon valerat 0,3%.

Klasifikacija u Sjedinjenim Američkim Državama je drugačija, lokalni kortikosteroidi su podijeljeni u sedam skupina, s tim da se najpotentniji nalaze u prvoj skupini, a najmanje potentni u sedmoj skupini (1).

Učinkovitost će ovisiti o koncentracijama kortikosteroida, veće koncentracije će biti učinkovitije od manjih.

Podloge i mjesta primjene

Masti se teže razmazuju, no dovode do bolje okluzije i primjenjuju se na lokalizacijama gdje je koža deblja, te na hiperkeratotičnim promjenama. Učinkovitost masti može se povećati primjenom okluzivne tehnike s tankim plastičnim folijama koje se obično stavljaju preko noći. Okuzija se ne smije primjenjivati na licu i intertriginoznim područjima.

Lokalni kortikosteroidi se mogu uklapati u različite podloge (masti, kreme, gelove, losione, pjene, sprejeve i dr.), a mogu se kombinirati i s drugim lijekovima (keratoliticima, antibioticima, antimikoticima).

Apsorpcija lokalnih kortikosteroida značajno se razlikuje na različitim dijelovima tijela jer ovisi o debljini rožnatog sloja kože te vaskularnoj opskrbi mjesta primjene. Tako će penetracija kortikosteroida na kapcima i skrotumu biti četiri puta veća nego na čelu i tridesetšest puta veća nego na dlanovima i tabanima, gdje je apsorpcija najmanja (6). Upaljena, vlažna i ogoljela koža također omogućuje bolju penetraciju što treba imati u vidu kod izbora lokalnog kortikosteroida (4).

Učinkovitost lokalnih kortikosteroida značajno će ovisiti o podlozi u koju su uklopljeni, tako da će npr. masti biti učinkovitije od krema.

Masti se teže razmazuju, no dovode do bolje okluzije i primjenjuju se na lokalizacijama gdje je koža deblja, te na hiperkeratotičnim promjenama. Ne preporuča se primjena na obraslim mjestima gdje mogu dovesti do maceracije i folikulitisa. Također se ne preporučuju na intertriginoznim mjestima kao što su prepone, interglutealno područje i pazusi. Njihov masni izgled može rezultirati nezadovoljstvom bolesnika i posljedičnom slabijom suradljivošću (5). Učinkovitost masti može se povećati primjenom okluzivne tehnike s tankim plastičnim folijama koje se obično stavljaju preko noći. Okuzija se ne smije primjenjivati na licu i intertriginoznim područjima (6).

Kreme su indicirane kod akutnih eksudativnih upala zbog njihovog brzog sušenja na koži. Lako se razmazuju, mogu se primjenjivati na intertriginozna područja, isperive su s vodom te su stoga kozmetološki prihvatljive. 

Losioni i gelovi su najmanje masni i okluzivni od svih terapijskih sustava za primjenu lokalnih kortikosteroida. Losioni su pogodni za obrasla područja jer lako penetriraju kroz kožu i ne ostavljaju rezidue. Gelovi su pogodni za eksudativne promjene, brzo se suše, te se mogu aplicirati na vlasište i druga obrasla područja.

Pjene i šamponi su učinkoviti sustavi za primjenu na područje vlasišta (5).

Lokalni kortikosteroidi se mogu kombinirati s drugim aktivnim supstancijama. Kod hiperkeratotičkih promjena mogu se primijeniti s keratoliticima kao što je salicilna kiselina ili urea. Kod sekundarno pidodermiziranih promjena u različitim upalnim dermatozama kombiniraju se s antibioticima te kod težih slučajeva mikoza s antimikoticima. 

Indikacije

Lokalni kortikosteroidi primjenjuju se kod upalnih dermatoza te kod psorijaze. Često se primjenjuju kod iritativnog dermatitisa, kontaktnog alergijskog dermatitisa, fototoksičnog dermatitisa, atopijskog dermatitisa, numularnog ekcematoidnog dermatitisa, pruriga, disidrotičkog dermatitisa.

Točna dijagnoza je ključna za izbor terapije. Lokalni kortikosteroidi su učinkoviti kod stanja koja su karakterizirana upalom, imunološkim promjenama i proliferacijom. Također imaju simptomatsko djelovanje na smanjenje svrbeža i pečenja kože (5). Indikacije za primjenu lokalnih kortikosteroida su vrlo široke. Primjenjuju se u pravilu kod upalnih dermatoza te kod psorijaze. Često se primjenjuju kod iritativnog dermatitisa, kontaktnog alergijskog dermatitisa, fototoksičnog dermatitisa, atopijskog dermatitisa, numularnog ekcematoidnog dermatitisa, pruriga, disidrotičkog dermatitisa. Mogu se primijeniti kod svih stanja s limfocitnom infiltracijom kao npr. kod lihen planusa, eritemskog lupusa, te kod raznih dermatoza sa znakovima upale, ako etiološka terapija nije moguća (1). Visoko potentni i vrlo visoko potentni kortikosteroidi učinkoviti su kod psorijaze, vitiliga, lichen sclerosusa, buloznog pemfigoida i pemphigus foliaceusa (5). Lokalni kortikosteroidi kontraindicirani su kod tuberkuloze kože, primarnih virusnih i gljivičnih dermatoza (8).  

Način primjene

Izbor potentnosti lokalnog kortikosteroida ovisi o više čimbenika: o dobi bolesnika, o lokalizaciji promjena, o površini promjena koje moramo liječiti, o podlozi u koju je kortikosteroid uklopljen (9). Postoje smjernice kolika je najveća dozvoljena dnevna doza lokalnih kortikosteroida za primjenu na pojedine regije tijela. U jednoj aplikaciji na cijelo tijelo odraslog bolesnika bi se moglo nanijeti 30-40 g, na ruke (dlanovi i prsti) 0,3 g.

Lokalne kortikosteroide je najracionalnije upotrebljavati štedljivo. Na kožu ih treba primjenjivati tako da se postigne maksimalni učinak uz najmanje mogućih nuspojava.

Izbor potentnosti lokalnog kortikosteroida ovisi o više čimbenika: o dobi bolesnika, o lokalizaciji promjena, o površini promjena koje moramo liječiti, o podlozi u koju je kortikosteroid uklopljen (9). Postoje smjernice kolika je najveća dozvoljena dnevna doza lokalnih kortikosteroida za primjenu na pojedine regije tijela. U jednoj aplikaciji na cijelo tijelo odraslog bolesnika bi se moglo nanijeti 30-40 g, na ruke (dlanovi i prsti) 0,3 g. Ukoliko se žele izbjeći sustavne nuspojave ne bi trebalo nanositi više od 45 g po tjednu visoko potentnog lokalnog kortikoteroida ili 100 g nisko potentnog (3).

Kod djece do 12. godine života preporučuju se lokalni kortikosteroidi niže potencije jer kod njih postoji povećani rizik nuspojava zbog povećane površine kože u odnosu na tjelesnu masu (9). Na mjestima gdje je koža deblja (dlanovi i tabani) koriste se potentni ili visoko potentni lokalni kortikosteroidi, čija se učinkovitost još može povećati ako se primjeni okluzija. Na mjestima gdje je koža tanka (lice, genitalna regija, područje kožnih pregiba) primjenjuju se nisko potentni kortikosteroidi.  

Kako hidratacija olakšava penetraciju, primjena lokalnih kortikosteroida nakon tuširanja i kupanja poboljšava učinkovitost (10).

Aplikacija jednom ili dva puta dnevno obično je dovoljna, u nekim slučajevima i samo jednom u dva dana. Lokalni kortikosteroidi se dijelom odlažu u rožnanom sloju kože te se tako postupno otpuštaju tijekom dana. Nekad se preporuča „tandem terapija“ kada se kortikosteroidi apliciraju navečer, a ujutro neutralni pripravci. Druga mogućost je „intervalna terapija“ kada se kortikosteroidi upotrebljavaju kroz jedan tjedan, a sljedeći tjedan se primjenjuje neutralna terapija (1).     

Ukoliko je potrebna duža uporaba kortikosteroida ili ih namjeravamo primijeniti na veće površine, najsigurnije je primijeniti nisko potentne pripravke. Vrlo potentni lokalni kortikosteroidi u pravilu se ne primjenuju na lice, aksile i prepone osim u iznimnim situacijama (11). Vrlo potentni lokalni kortikosteroidi ne bi se trebali primjenjivati duže od tri tjedna. Ako je potrebno duže liječenje, dozu treba postupno smanjivati, te liječenje po potrebi ponoviti nakon jednog tjedna pauze (5). 

Nuspojave

Osobito je potrebno izbjegavati primjenu lokalnih kortikosteroida na nekim lokalizacijama kao što su lice, intertriginozna područja i anogenitalna regija.

Lista nuspojava kod primjene lokalnih kortikosteroida je dugačka, no ako se ti pripravci upotrebljavaju ispravno, većina problema se može izbjeći. Nuspojave  mogu biti i sustavne ukoliko se vrlo potentni kortikosteroidi primjene na velikim površinama, tijekom dužeg razdoblja, osobito pod okluzijom ili kod djece, zbog resorpcije kortikosteroida u organizam. Može se javiti Cushingov sindrom, osteoporoza, hipokalijemija, šećerna bolest i supresija rasta (1). 

Lokalne nuspojave su češće. Pri dugotrajnoj uporabi mogu se javiti i brojne nepoželjne pojave, pogotovo ako se koriste fluorirani kortikosteroidi. Neželjene pojave su: atrofija kože, strije, hirzutizam, hipopigmentacija kože, razvitak teleangiektazija  i crvenilo.

Osobito je potrebno izbjegavati primjenu lokalnih kortikosteroida na nekim lokalizacijama kao što su lice, intertriginozna područja i anogenitalna regija.

Kod  dugotrajne primjene na koži lica često se javlja rozaceiformni steroidni dermatitis (12). Radi se o kroničnoj dermatozi koja je najčešće smještena perioralno, ali može biti i centrofacijalno i difuzno, a obilježena je folikularno smještenim papulama, papulovezikulama i papulopustulama na difuzno zacrvenjenoj podlozi. Nakon nekoliko tjedana primjene lokalnih kortikosteroida na koži lica dolazi do oštećenja koje se očituje pojavom atrofije i teleangijektazija. Takva koža postaje biološki manje vrijedna i osjetljivija na mnoge vanjske podražaje. Moguće je da tada različiti mehanički i kemijski podražaji, kozmetička sredstva, oralni kontraceptivi, UV-svjetlo ili infektivni agenski kao kandida, fuziformni mikroorganizmi ili Demodex folliculorum dovode do karakteristične upale. Promjene zbog kojih bolesnici počinju primjenjivati kortikosteroidne preparate najčešće su blaže naravi: početni seboroični dermatitis, rozaceja ili acne vulgaris, gdje se primjenjuje druga učinkovita terapija.

Opisane su i neke rjeđe nuspojave. Čak i kratkotrajna uporaba umjereno do visoko potentnih kortikosteroida na područje oko očiju može dovesti do porasta očnog tlaka.

Kod primjene kortikosteroida na anogenitalnu regiju dojenčadi ispod pelena može se razviti granuloma gluteale infantum. Lokalni kortikosteroidi mogu izazvati hipopigmentacije. To se češće događa kod tamnoputih osoba. Repigmentacija obično nastupa nakon prekida aplikacije (13).

Rasprava i zaključak

Lokalne kortikosteroide treba primjenjivati oprezno i racionalno, no isto tako ne treba ih izbjegavati jer pretjerani strah od lokalne primjene kortikosteroida nije opravdan.

Lokalni kortikosteroidi su danas jedni od najčešće primjenjivanih lokalnih pripravaka u dermatologiji. Ukoliko se ispravno primjenjuju, bitno pridonose poboljšanju zdravlja bolesnika. Općenito uzevši, sigurni su i učinkoviti u lokalnoj terapiji brojnih dermatoza (14). Pri primjeni lokalnih kortikosteroida valja voditi računa o tomu da nekritična i dugotrajna uporaba može dovesti do brojnih nuspojava. Lokalne kortikosteroide treba primjenjivati oprezno i racionalno, no isto tako ne treba ih izbjegavati jer pretjerani strah od lokalne primjene kortikosteroida nije opravdan (8).

Da bi se smanjio rizik, preporuča se primijeniti najmanji moguće potentni kortikosteroid kroz najkraće moguće vrijeme, sve dok pokazuje učinkovitost.

Literatura

1. Garbe C, Wolf G. Topical Therapy. U: Burgdorf WHC, Plewig G, Wolff HH, Landthaler M. ur. Springer Medicin Verlag, Heidelberg 2009.: 1549-72.

2. Milavec-Puretić V. Lokalna i opća terapija u dermatologiji. U: Basta-Juzbašić A. i sur. Dermatovenerologija, Medicinska naklada, Zagreb, 2014.: 34-41.

3. Carlos G, Uribe P, Fernandez-Penas P. Rational use of topical corticosteroids. Aust Prescr 2013;36:159-61.

4. Valencia IC, Kerdel FA. Topical Corticosteroids. U:  Wolff K, Goldsmith LA, Katz SI, Gilchrest BA, Paller AS, Leffell DJ. ur. Fitzpatirck's Dermatology in general medicine. 7 izd. McGrawHill, New York, 2008., 2102-6.

5. Ference JD, Last AR. Choosing topical corticosteroids. Am Fam Physician 2009;79:135-40.

6. Stanimirović A, Kovačević M. Topical corticosteroids – different strength, different indications. U: Lipozenčić J. and coauthors. ur. Update in dermatologic drug therapy. Academy of medical sciences of Croatia, LASERplus Zagreb, 2012., 211-7.

7. Drake LA, Dinehart SM, Farmer ER et al. Guidelines of care for the use of topical corticosteroids. J Am Acad Dermatol 1996;35:615-9.

8. Marinović B. Lijekovi s učinkom na kožu i potkožno tkivo. U:  Francetić I. i sur. ur. Farmakoterapijski priručnik 6.izd. Medicinska naklada, Zagreb 2010., 251-84.

9. Del Rosso J, Friedlander SF. Corticosteroids: options in the era of steroid-sparing therapy. J Am Acad Dermatol 2005;53:S50-8.

10. Pariser DM. Topical steroids: a guide for use in the elderly patients. Geriatrics 1991;46:51-4.

11. Geraci AC, Crane JS, Cunha BA. Topical steroids: dosing forms and general considerations. Hosp pharm 1991;26:699-719.

12. Basta-Juzbašić A. Dermatitis rosaceiformis steroidica. U: Basta-Juzbašić A. i sur. Dermatovenerologija, Medicinska naklada, Zagreb, 2014., 488-94.

13. Hengge UR, Ruzicka T, Schwartz RA, Cork MJ. Addverse effects of topical glucocorticosteroids. J Am Acad Dermatol 2006;54:1-15.

14. Bewley A. Expert consensus: time for a change in the way we advise our patients to use topical coticosteroids. Br J Dermatol 2008;158:917-20.