Uvod

Rosacea je kronična mediofacijalna dermatoza karakterizirana crvenilom i teleangijektazijama, uz povremeno pojavljivanje papula i pustula. Dosta je česta bolest i u muškaraca i u žena s prevalencijom od 1% do 10%. Javlja se najčešće u blijedoputih bijelaca, tako da u nekim populacijama, npr. u Irskoj prevalencija iznosi 13,9% (1). Promjene obično zahvaćaju lice, rjeđe druge lokalizacije kao što su gornji dio trupa i vlasište (2,3).

Etiopatogeneza

Tijekom života različiti unutrašnji i vanjski podražaji potiču crvenilo koje vremenom postaje jače izraženo i dulje traje. Najčešći unutrašnji čimbenici kongestivne hiperemije nutritivnog su podrijetla - jaki začini, masna i vrela hrana, alkoholna pića, zatim probavne smetnje, vjerojatno hormonski utjecaji te labilnost neurovegetativnoga živčanoga sustava.

Nije u potpunosti razjašnjena. Vjerojatno je riječ o multifaktornoj etiologiji (4). Bolest se uobičajeno javlja kod sjevernih blijedoputih naroda u Europi što govori u prilog genske predispozicije. Najčešće obolijevaju ljudi s izraženom konstitucionalnom vazolabilnošću. Tijekom života različiti unutrašnji i vanjski podražaji potiču crvenilo koje vremenom postaje jače izraženo i dulje traje. Najčešći unutrašnji čimbenici kongestivne hiperemije nutritivnog su podrijetla (jaki začini, masna i vrela hrana, alkoholna pića), zatim probavne smetnje, vjerojatno hormonski utjecaji te labilnost neurovegetativnoga živčanoga sustava (5). Svojevremeno se smatralo da postojanje bakterije Helicobacter pylori u želucu ima važnost u etiopatogenozi, no danas su te pretpostavke napuštene. Također se spominje i da bi oksidativni stres mogao dovoditi do pojačanog crvenila lica (6).

Od vanjskih čimbenika bolest pogoršavaju jaka hladnoća, toplina, vjetar, nagle promjene temperature, UV-svjetlo. Kronična izloženost UV-zrakama i/ili toplini dovodi do degenerativnih promjena kolagena i elastina, što se očituje pojavom teleangiektazija. 

Podijeljena su mišljenja o utjecaju grinje Demodex folliculorum, koja se češće javlja kod bolesnika s rozacejom. U posljednje vrijeme spominje se i da bi bakterija Bacillus oleronius koja se nađe unutar grinja mogla imati utjecaja na razvitak bolesti (7). Neki autori smatraju da se te grinje i bakterije, odnosno promijenjeni kolagen ponašaju kao antigeni koji izazivaju imunosni odgovor pa nastaju upalne promjene koje se klinički očituju stvaranjem papula i pustula. Seboreja, osim kod rinofime, obično nije jače izražena.

Klinička slika

Prve promjene pojavljuju se poslije 30. godine, najčešće između 40. i 50. godine.

Nešto je učestalija u žena, no teži oblici, osobito rinofima, češći su u muškaraca. Razlikuje se nekoliko stadija rozaceje (4,5). Bolest započinje pojavom prolaznog crvenila na nosu i obrazima, rjeđe na čelu i bradi. S vremenom, eritem postaje stalan i u nekim se slučajevima poput leptira s nosa širi na obraze (rosacea erythematosa). Kasnije na glatkoj i sjajnoj eritematoznoj koži prosijava mreža dilatiranih kapilara, koje se povećavaju po broju i veličini (rosacea erythematoteleangiectatica) (sl. 1.).

S vremenom se pridružuje edem, infiltracija i hiperplazija veziva. Pojavljuju se upalni čvorići, veličine prosa do graška crvene boje (rosacea papulosa). Na vršku papule može nastati pustula koja je ekstrafolikularno smještena i često sterilna (rosacea papulopustulosa) (sl.2.). 

Rosacea rijetko može biti popraćena pojavom većih fluktuirajućih upalnih čvorova i induriranih plakova koje naliče na najteži oblik acne (rosacea conglobata). Vremenom upalni infiltrati mogu postajati sve veći uz hipertrofiju vezivnog tkiva i proliferaciju lojnica, što dovodi do gomoljasto kobasičastog bujanja, koje je obično izraženo na nosu (rhinophyma) (sl. 3.). 

Razlikuju se dva klinička oblika. Kod glandularnog oblika nos je normalne boje, povećan, čvorasto zadebljan s dubokim brazdama, masne površine s proširenim folikulima. Kod fibroangiomatoznog oblika nos je bakrenocrvene ili crveno plave boje, povećan, sjajne površine s brojnim teleangijektazijama. Osim na nosu, fima se može razviti na čelu (metophyma), bradi (gnatophyma), ušima (otophyma) ili kapcima (blepharophyma). Tijek bolesti je kroničan.

Rozaceja  se može očitovati i simptomima na očima, te kao solidni facialni edem.

Rosacea ocularis javlja se u jedne trećine bolesnika. Može se očitovati blefaritisom, konjunktivitisom, iritisom iridociklitisom, hipopionom ili keratitisom koji može dovesti i do sljepoće ili potrebe transplantacije rožnice (8).

Oedema faciale solidum (Morbus Morbihan)karakteriziran je čvrstim edemom i fibrozom na čelu, gornjim kapcima, obrazima i nazolabijalno.Ostali simptomi rozaceje ne moraju biti pristutni. Edem može trajati godinama (5).

Dijagnoza

Postavlja se na temelju kliničke slike, a po potrebi potvrđuje histološkim nalazom. U diferencijalnoj dijagnozi u mlađih osoba može biti preklapanja s acne vulgaris. Potrebno je isključiti različite rozaceji slične reakcije koje su navedene u daljnjem tekstu, te ponekad i eritematodes, sarkoidozu, leukemijske infiltrate, te T-stanični limfom.

 

Reakcije slične rozaceji

Demodicosis

Invazija sebacealnih folikula grinjom Demodex folliculorum može dovesti do stvaranja granuloma stranog tijela. Klinički se to očituje upalnim folikularno smještenim papulama i papulopustulama uz naknadno ljuštenje, što se najčešće vidi na lateralnim dijelovima obraza (4). Mikroskopskim pregledom nađe se veći broj grinja. U terapiji se može primijeniti 5 do 10%-tni sumpor u tekućem puderu, ili, s oprezom, antiparazitarna sredstva ubičajena kod skabijesa, npr. permetrin krema ili ivermektin krema.

Rozaceji sličan tuberkulid

Rozaceji sličan tuberkulid (eng. rosacea-like tuberculid) pojavljuje se u obliku erupcije crvenkastosmeđih papula na eritematoznoj podlozi na obrazima, čelu, perioralnoj regiji i na vjeđama.

Nekoć su često nekoliko rozaceji bliskih eruptivnih dermatoza lica svrstavali u skupinu tuberkulida. Te neobične papulozne promjene dugo su bile ubrajane u tuberkulozne afekcije zbog histološki prisutne granulomatozne upale. S obzirom na to da nedostaju druga tuberkulozna stigmata, a kožne promjene ne reagiraju na tuberkulostatike, danas je općenito prihvaćeno da nisu tuberkulozne geneze. Iako im točna patogeneza ostaje neobjašnjena, najbolje ih je opisati uz rozaceju kao „rozaceji slične erupcije“. Rozaceji sličan tuberkulid (eng. rosacea-like tuberculid) pojavljuje se u obliku erupcije crvenkastosmeđih papula na eritematoznoj podlozi na obrazima, čelu, perioralnoj regiji i na vjeđama (5). Češće obolijevaju žene između 20. i 50. godine. Tijek bolesti je kroničan, a nakon nekog vremena promjene se mogu povući uz zaostajanje sitnih ožiljaka. Histološki se nalaze tuberkuli građeni od epiteloidnih i divovskih stanica, a ponekad i kazeozna nekroza. U sustavnoj terapiji vrlo su uspješni tetraciklini, a lokalno je terapija ista kao i kod rozaceje.

Rosacea fulminans

Bolest nastupa naglo, obično centrofacijalno kod mladih žena, često kod onih koje uzimaju kontraceptive ili trudnica.

Sinonim je pyoderma faciale. Bolest nastupa naglo, obično centrofacijalno kod mladih žena, često kod onih koje uzimaju kontraceptive ili trudnica. Javljaju se fluktuirajući eritematozni plakovi i čvorovi sa brojnim pustulama (3). Komedoni i drugi znaci akne nedostaju. Slične promjene mogu nastati kod ingestije joda ili broma u velikim količinama. U terapiji se daje prednizolon 0,5-1,0 mg/kg kroz 1-3 tjedna, a zatim se doza postupno smanjuje. Nakon što se akutna upala smiri terapija se nastavlja tetraciklinima ili izotretinoinom.

Dermatitis rosaceiformis steroidica

Promjene zbog kojih bolesnici počinju primjenjivati kortikosteroidne preparate najčešće su blaže naravi: početni seboroični dermatitis, rosacea ili acne vulgaris, što je u praksi potrebno zabraniti.

Bolest se naziva i dermatitis perioralis. Kronična je dermatoza najčešće smještena perioralno, ali može biti i centrofacijalno i difuzno, obilježena folikularno smještenim papulama, papulovezikulama i papulopustulama na difuzno zacrvenjenoj podlozi (4).

Etiopatogeneza upućuje na više čimbenika, no velika većina bolesnika prethodno je dugo vremena primjenjivala lokalno kortikosteroidne preparate na licu. Nakon nekoliko tjedana primjene kortikosteroida na koži lica dolazi do oštećenja koje se očituje pojavom atrofije i teleangijektazija. Takva koža postaje biološki manje vrijedna i osjetljivija na mnoge vanjske podražaje. Moguće je da tada različiti mehanički i kemijski podražaji, kozmetička sredstva, oralni kontraceptivi, UV-svjetlo ili infektivni agenski kao kandida, fuziformni mikroorganizmi ili Demodex folliculorum dovode do karakteristične upale. Promjene zbog kojih bolesnici počinju primjenjivati kortikosteroidne preparate najčešće su blaže naravi: početni seboroični dermatitis, rosacea ili acne vulgaris, što je u praksi potrebno zabraniti. Najčešće obolijevaju žene između 20. i 50. godine, no bolest je opisana i u muškaraca i djece. Na eritematoznoj podlozi opažaju se brojne pojedinačne ili grupirane polukuglaste crvene papule promjera 1 do 2 mm. Uz njih se pojavljuju sitne papulovezikule i papulopustule te ponekad infiltrirana žarišta nepravilnih oblika. Primjećeno je da se bolest javlja po tri tipa distribucije: perioralna, centrofacijalna i difuzna. Kod perioralnog oblika promjene dominiraju perioralno, uz karakterističan uski slobodni rub kože oko usnica, osobito ispod donje usnice. Promjene se često šire nazolabijalno, na obraze, te lateralno prema vjeđama. Kod centrofacijalnog oblika promjene zahvaćaju čelo, nos i obraze i naročito sliče rozaceji. Kod difuznog oblika zahvaćeno je čitavo lice (sl. 4.). U kasnijim fazama bolesti izraženo je ljuštenje kože, teleangijektazije, a ponekad i blaža hipertrihoza. Nakon prestanka primjene kortikosteroida gotovo uvijek slijedi prolazno pogoršanje postojećih promjena koje se s vremenom smiruje. Liječenje je uspješno, ali dugotrajno. Potrebno je odmah prekinuti primjenu kortikosteroidnih preparata i izbjegavati sve iritirajuće tvari. U lokalnoj terapiji provodi se „nul terapija“. Primjenjuju se hladni propusni oblozi i neutralne emulzije tijekom duljeg vremena što većini bolesnika ublažuje osjećaj napetosti, pečenja i svrbeža. Lokalno se mogu primijeniti i emulzije s eritromicinom ili metronidazolom. Kod nekih bolesnika opisani su dobri učinci nakon lokalne primjene imunomodulatora, pimekrolimusa i takrolimusa. U sustavnoj terapiji uspješnim su se pokazali tetraciklini. Daje se doksiciklin 100 mg dnevno kroz 3 do 4 mjeseca. Može se davati i izotretinoin u malim dozama 0,05 do 0,1 mg/kg/dan kroz 2-3 mjeseca.

Prevencija rozaceje

Savjetuje se ne uzimati alkohol, jako začinjenu, masnu, kiselu, vrelu hranu i pića, liječiti probavne i endokrinološke poremećaje, te izbjegavati stresne situacije.

Vrlo važna je edukacija o prirodi bolesti već u ranijoj životnoj dobi koja će bolesnicima olakšati izbjegavanje štetnih čimbenika. Tijekom života različiti unutrašnji i vanjski podražaji pogoršavaju bolest tako da se prevencija sastoji u njihovom izbjegavanju. Savjetuje se ne uzimati alkohol, jako začinjenu, masnu, kiselu, vrelu hranu i pića, liječiti probavne i endokrinološke poremećaje, te izbjegavati stresne situacije. Treba izbjegavati jaku hladnoću, toplinu, boravak u jacuziju i saunama, vjetar, nagle promjene temperature, te posebice UV svjetlo. Valja izbjegavati i neke lijekove koji mogu pogošati rozaceju kao što su kapsaicin, kortikosteroidi, niacin, nifedipin, rifampicin, disulfiram (8).

U lokalnoj primjeni treba izbjegavati sva sredstva koja iritiraju te upotrebljavati sredstva s visokim UV zaštitnim faktorom, SPF 50 ili više. Nikako se ne savjetuje pranje lica toplom vodom i sapunom, nego primjenjivati samo najblaža sredstva za čišćenje, te pažljivo njegovati kožu najblažim neutralnim kozmetičkim sredstvima. 

Liječenje rozaceje

U sustavnoj terapiji, osobito kod papulopustuloznog oblika rozaceje dobro djeluju tetraciklinski antibiotici i azitromicin. U prvom tjednu liječenja azitromicin se daje 500 mg 1x dnevno kroz tri dana, a zatim u slijedećih nekoliko tjedana daje 500 mg 1x tjedno.

Terapija rozaceje može biti lokalna ili kombinirana gdje se uz lokalne pripravke daje sustavna terapija.

I u lokalnoj terapiji treba izbjegavati sva sredstva koja iritiraju, npr. alkoholne otopine. Važno je trajno izbjegavati sunce, te uz lokalno liječenje i dalje primjenjivati kreme s visokim zaštitnim faktorima. Nekad su se u lokalnoj terapiji primjenjivali sumporni i katranski preparati, a danas najčešće metronidazol, azelaična kiselina i azitromicin.

Kao lokalni pripravak metronidazol se u terapiji rozaceje počeo upotrebljavati ranih osamdesetih godina prošlog stoljeća, a njegova učinkovitost dokazana je u brojnim kliničkim studijama. Od tada u svijetu postoje brojni različiti pripravci metronidazola u obliku 0,75% gela ili 1% kreme. Metronidazol kao imidazolski antibiotik djeluje inhibirajući reaktivne oksidativne vrste, te djeluje protuupalno. Vrlo je učinkovit u liječenju umjerene do jako izražene rozaceje (9). Tijekom terapije smanjuje se broj papula i pustula, ponekad i eritema, ali na broj teleangijektazija ne djeluje (10).  

U novije vrijeme pokazalo se da neki antagonisti adrenergičnih receptora kao brimonidin i oksimetazolin mogu smanjiti eritem kod rozaceje.

U sustavnoj terapiji, osobito kod papulopustuloznog oblika rozaceje dobro djeluju tetraciklinski antibiotici i makrolidi.

Ranije su se davali tetraciklini prve generacije (tetraciklin hidroklorid), a danas uglavnom druge generacije (doksiciklin), te treće generacije (minociklin). Terapija antibioticima se u početku provodila pretpostavljajući da je rozaceja uzrokovana infekcijom mikrobima. Uobičajene doze konzistentne su s antibiotskom aktivnošću što za doksiciklin iznosi 100-200 mg/dan, a terapija se provodi kroz 3-4 mjeseca. Tako dugotrajna terapija dovela je do zabrinutosti zbog mogućeg razvitka antibiotske rezistencije potencijalno patogenih bakterija. No, kako se danas zna da tetraciklini moduliraju upalni odgovor smanjujući produkciju proinflamatornih citokina kao što su IL-1 i TNF-alfa, te inhibiraju angiogenezu i kemotaksiju neutrofila, pokušalo se iskoristiti njihovo antiinflamatorno djelovanje (11.,12.,13.). Protuupalna aktivnost doksiciklina u niskoj dozi od 40 mg /dan evaluirana je u dvije randomizirane, dvostruko slijepe, placebo kontrolirane studije kod 537 bolesnika s rozacejom u trajanju od 16 tjedana (14).                                           

Od makrolidnih antibiotika nekad se u peroralnoj terapiji davao eritromicin. Danas je njegova primjena uglavnom napuštena. Od makrolida novije generacije učinkovitim se pokazao azitromicin (3). Protuupalno djelovanje dokazano je u više studija. Nakon 12 tjedana primjene azitromicina došlo je do 75% poboljšanja, uz 89% smanjivanja broja upalnih eflorescencija (15). Azitromicin je azalidni antibiotik strukturalno sličan eritromicinu koji vrlo dobro prodire u kožu s koncentracijom u koži koja je 35 puta veća nego u serumu (16). Utječe na više inflamatornih procesa kao što je migracija neutrofila, oksidativno raspadanje fagocita, kao i na produkciju proinflamatornih citokina. U odnosu na druge makrolide ima bolji farmakokinetički profil, brzo prodire u tkiva, gdje ostaje kroz dulji period vremena. Sve to omogućuje manje učestalo doziranje i kraći period liječenja. U prvom tjednu liječenja azitromicin se daje 500 mg 1x dnevno kroz tri dana, a zatim u slijedećih nekoliko tjedana daje 500 mg 1x tjedno.

Rjeđe dolazi u obzir i primjena metronidazola 2x 250 mg tijekom 3 do 6 tjedana. Kod teških slučajeva mogu se davati male doze izotretinoina 0,1-0,2 ili 0,5 mg/kg/dan kroz 1 do 3 mjeseca (16., 17.).

Teleangijektazije se najuspješnije uklanjaju laserom, a kod rinofime dolazi u obzir kirurška dekortikacija, laserski resurfacing, dermoabrazija ili krioterapija

Zaključak

Ciljevi terapije su smanjenje simptoma kao što je crvenilo lica, pojava papula i pustula. Bitna je prevencija pogoršanja i sprječavanje prelaska iz eritematozne u teži oblik papulopustulozne rozaceje i rinofime. Popravljanjem fizičkog stanja poboljšava se i psihološki i socijalni status bolesnika, što se odražava na kvalitetu života.

Danas postoje brojne opcije i u lokalnoj i u sustavnoj terapiji rozaceje, od kojih su neke poznate već dugi niz godina, dok su druge novije (18). S obzirom da se radi o dermatozi koja je vidljiva na prvi pogled kod bolesnika s rozacejom vremenom može doći i do psiholoških problema, kao i do problema u socijalnim kontaktima. Sve to može dovesti do socijalne i profesionalne izolacije. U studiji koja je uključivala 40 bolesnika s rozacejom utvrđeno je značajno manje zadovoljstvo vlastitim životom, poteškoće u svakodnevnom funkcioniranju, loša percepcija zdravlja općenito, viši nivo anksioznosti i depresije, te osjećaj manjeg dobivanja socijalne podrške (19). Upitnik za ispitivanje specifične kvalitete života kod rozaceje (RosaQoL) pokazao je da crvenilo i izgled kože predstavljaju najkritičnije faktore za bolesnike (20).

Stoga su ciljevi terapije smanjenje simptoma kao što je crvenilo lica, pojava papula i pustula. Bitna je prevencija pogoršanja i sprječavanje prelaska iz eritematozne u teži oblik papulopustulozne rozaceje i rinofime. Popravljanjem fizičkog stanja poboljšava se i psihološki i socijalni status bolesnika, što se odražava na kvalitetu života. Kronični tijek bolesti te potreba za doživotnim liječenjem zahtijevaju da terapija bude učinkovita, sigurna i dobro podnošljiva. 

Literatura

1. McAleer MA, Fitzpatrick P, Powell FC. Prevalence and pathogenesis of Rosacea. Br J Dermatol 2008;159 (suppl 1):26.

2. Plewig G, Kligman AM. Acne and Rosacea, 3rd ed. Springer, Berlin, 2000.

3. Powell FC. Rosacea.Diagnosis and Management. Informa Healthcare, New York 2009.

4. Basta-Juzbašić A. Bolesti lojnica i folikula dlaka. U: Lipozenčić J. i sur. 3. izd. Dermatovenerologija. Medicinska naklada, Zagreb, 2008. str. 399-412.

5. Plewig G. Acne and Rosacea. U: Burgdorf WHC, Plewig G, Wolff HH, Landthaler M. 3rd. ur. Braun-Falco's Dermatology. Springer, Heidelberg, 2009. str.993-1017.

6. Sredoja Tišma V, Basta-Juzbašić A, Jaganjac M, et al. Oxidative stress and ferritin expresion in the skin of patients with rosacea. J Am Acad Dermatol 2009;60:270-6.

7. Jarmuda S, O'Reilly N, Zaba R, Jakubowicz O, Szkaradkiewicz A, Kavanagh K. Potential role of Demodex mites and bacteria in the induction of rosacea. J Med Microbiol 2012;61:1504-10.

8. Sredoja Tišma V, Basta-Juzbašić A, Dobrić I, Ljubojević S, Bukvić Mokos Z. Etiopathogenesis, Classification, and Current Trends in Treatment of Rosacea. Acta Dermatovenerol Croat 2003;11:236-46.

9. McClellan KJ, Noble S. Topical metronidazole. A review of its use in rosacea. Am J Clin Dermatol 2000; 1: 191-9.

10. Wolf JEJr, Del Rosso JQ. The CLEAR trial: results of a large community –based study of metronidazole gel in rosacea. Cutis 2007; 79: 73-80.

11.Greenwald R, Moak S, Ramamurthy N, Golub LM. Tetracycline suppresses matrix metalloproteinase activity in adjuvant arthritis and in combination with flurbiprofen, ameliorate bone damage. J Rheumatolog 1992; 19: 927-38.

12. Sapadin AN, Fleischmajer R. Tetracyclines: nonantibiotic properties and their clinical implications. J Am Acad Dermatol 2006;54:258-65.

13. Korting HC, Schollman C. Current topical and systemic approaches to treatment of rosacea. JEADV 2009;23:876-82.

14. Del Rosso JQ, WebsterGF, Jackson M et al. Two randomized phase III clinical trials evaluating anti-inflammatory dose doxycycline (40- doxycycline, USP capsules) administered once daily for treatment of rosacea. J Am Acad Dermatol 2007; 56: 791-802.

15. Bakar O, Demircay Z, Gurbuz O. Therapeutic potential of azithromycin in rosacea. Int J Dermatol 2004;43:151.

16. Erdogan FG, Yurtsever P, Aksoy D, Eskioglu F. Efficacy of low-dose isotretinoin in patients with treatment resistant rosacea. Arch Dermatol 1998;134:884-5.

17. Baldwin HE. Systemic therapy for rosacea. Skin Therapy Lett 2007;12:1-5.

18.Fallen RS, Gooderham M. Rosacea: Update on Management and Emerging Therapies. Skin Therapy Letter.2012;17(10) c 2012 SkinCareGuide.com

19.Chodkiewicz J, Salmon M, Minkiszewska J, Wozniacka A. Psychosocial impact of rosacea. Przegl Lek 2007; 64: 997-1001.

20. Nicholson K, Abramova L, Chren MM, et al. A pilot quality-of-life instrument for acne rosacea.J Am Acad Dermatol 2007; 57: 213-21.