Akutne respiratorne infekcije su najčešće infektivne bolesti i razlog najčešćih posjeta ordinacijama opće prakse. Za azitromicin je poznato da ima širok spektar djelovanja na većinu uzročnika pneumonija uključujući Gram-pozitivne, Gram-negativne i atipične mikroorganizme s dobrom kliničkom učinkovitošću pri peroralnoj primjeni što omogućava ambulantno liječenje bolesnika mlađih od 65 godina bez kroničnih bolesti

Uvod

Nerijetko međutim, postoje i situacije kad se na virusnu infekciju (npr. infekcija virusom influence) nastavlja bakterijska infekcija donjih dišnih puteva (npr. pneumonija uzrokovana sa Streptococcus pneumoniae) te obje infekcije djeluju sinergistički i pojačavaju upalne reakcije i imunopatogenetske mehanizme bolesti

 

Upala je prateći proces svih infekcija i ima važnu ulogu u imunopatogenetskim mehanizmima različitih akutnih i kroničnih zaraznih bolesti, pa tako i infekcija respiratornog sustava (1). Akutne respiratorne infekcije su najčešće infektivne bolesti i razlog najčešćih posjeta ordinacijama opće prakse. Infekcije gornjeg respiratornog trakta su najčešće virusne etiologije i uglavnom ne zahtijevaju liječenje antibiotikom dok su infekcije donjeg respiratornog sustava češće bakterijske etiologije i potrebna je terapija antibiotikom. Nerijetko međutim, postoje i situacije kad se na virusnu infekciju (npr. infekcija virusom influence) nastavlja bakterijska infekcija donjih dišnih puteva (npr. pneumonija uzrokovana sa Streptococcus pneumoniae) te obje infekcije djeluju sinergistički i pojačavaju upalne reakcije i imunopatogenetske mehanizme bolesti (2,3). Za azitromicin je poznato da ima širok spektar djelovanja na većinu uzročnika pneumonija uključujući Gram-pozitivne, Gram-negativne i atipične mikroorganizme s dobrom kliničkom učinkovitošću pri peroralnoj primjeni što omogućava ambulantno liječenje bolesnika mlađih od 65 godina bez kroničnih bolesti (2). Danas je poznato da azitromicin osim antimikrobnog ima i značajno imunomodulatorno i u okviru toga antiupalno djelovanje (4-7). Ovdje će biti prikazano u prvom redu potencijalno antiupalno djelovanje azitromicina u infekcijama respiratornog trakta.

Upalne imunoreakcije u infekcijama respiratornog trakta

Anatomske barijere gornjeg dišnog sustava koje uključuju epitel, sluz i cilije sudjeluju u odstranjivanju većine čestica koje aerosolom dospiju do respiratornog sustava. Ukoliko čestice ili mikroorganizmi uspiju proći anatomske barijere gornjeg respiratornog sustava u obrambene mehanizme se uključuju čimbenici prirođene i stečene imunosti.

U plućima i respiratornom sustavu u globalu odigravaju se važne interakcije između čimbenika iz okoliša i našeg tijela. Te interakcije uključuju s jedne strane prijenos različitih stimulusa iz okoliša prema našem tijelu, a s druge strane, područje snažnih mehanizama obrane integriteta i homeostaza našeg tijela.

Anatomske barijere gornjeg dišnog sustava koje uključuju epitel, sluz i cilije sudjeluju u odstranjivanju većine čestica koje aerosolom dospiju do respiratornog sustava. Ukoliko čestice ili  mikroorganizmi uspiju proći anatomske barijere gornjeg respiratornog sustava u obrambene mehanizme se uključuju čimbenici prirođene i stečene imunosti (1,9).

U zdravih osoba, u bronoalveolarnom lavatu predominiraju makrofagi koji predstavljaju važne stanice nespecifične imunosti. Oni djeluju kao snažni čistači aerosolom unešenih različitih aktivnih ili inertnih čestica te brojnih mikroorganizama koji se mogu prenijeti iz okoliša ili kapljičnim putem od druge osobe. Osim svoje velike uloge u „čišćenju“, koje se odvija procesom fagocitoze, makrofazi predstavljaju i snažne antigen-prezentirujuće stanice koje predočuju različite antigene T-limfocitima. U plućima makrofazi se dijele na makrofage koji se nalaze u alveolama (alveolarni makrofazi) i makrofage koji se nalaze u intersticiju (intersticijski makrofazi).  Alveolarni makrofazi su snažni fagociti, ali relativno slabe antigen-prezentirajuće stanice. Za razliku od njih, intersticijski makrofazi imaju slabiju fagocitnu funkciju, ali bolju sposobnost prezentacije antigena T-limfocitima, a njihov broj se značajno povećava kod upalnih stanja. Nakon aktivacije, oni luče značajnu količinu faktora tumorske nekroze alfa (TNF-α) i kemokina CCL2, koji mogu djelovati i autokrino i pojačavati aktivaciju i migraciju makrofaga na mjesto upale (infekcije). U fazi rezolucije upale i remodeliranja tkiva, makrofazi luče faktore rasta kao što su: transformirajući faktor rasta-beta (TGF-β), inzulinu sličan faktor rasta-1 (IGF-1), faktor rasta fibroblasta (FGF) i faktor rasta koji potječe od trombocita (PDGF). Ovi faktori mogu dovesti do reparacije tkiva nakon infekcije i upale, ali i do razvoja plućne fibroze (1,8-10).

Zdravi dišni putovi

U parenhimu zdravih pluća prisutan je mali broj limfocita, no nakon infekcije i stimulacije u regionalnom limfnom tkivu, za antigen specifični limfociti migriraju u parenhim pluća sudjelujući u mehanizmima upale.

U zdravim dišnim putovima nalazimo obilje dendritičkih stanica (DC) koje su najpotentnije antigen-prezentirajuće stanice. Nalaze se s bazolateralne strane epitelnih stanica, no one su većinom prisutne u nezrelom obliku sa slabijom sposobnošću poticanja naivnih T stanica. Tijekom infekcije međutim, dolazi do njihove aktivacije, sazrijevanja i migracije te sposobnosti poticanja snažnog T-staničnog odgovora (1,8-10).

U parenhimu zdravih pluća prisutan je mali broj limfocita, no nakon infekcije i stimulacije u regionalnom limfnom tkivu, za antigen specifični limfociti migriraju u parenhim pluća sudjelujući u mehanizmima upale. Različiti podsetovi CD4+ T-limfocita mogu imati ulogu u imunopatogenezi plućne infekcije i upale. T-pomoćničke stanice tipa 1 (Th1) luče interferon-gama (IFN-γ), koji je potentan proupalni citokin, ali i inhibira proliferaciju fibroblasta i na taj način smanjuje fibrozu. Suprotno tomu, Th2 pomoćnički T-limfociti luče citokine kao što su interleukin-4 (IL-4), IL-5 i IL-13 koji potiču plućnu fibrozu. Također nalazimo i Th17 stanice koje luče IL-17, potentan proupalni citokin koji privlači neutrofile na mjesto upale (1,9-10).

B-limfociti, zajedno s T-limfocitima igraju ključnu ulogu u obrani od infekcije i sprječavanju razvoja upale. Na razvoj i sazrijevanje B-limfocita u plućima mogu utjecati proteini (BAFF i APRIL) koje luče plućne epitelne stanice, a djeluju na sazrijevanje i prekopčavanje B-limfocita prema produkciji imunoglobilina-A (IgA) (1,8-9).

Što se događa tijekom infekcije u plućima?

Kao što je već spomenuti, tijekom infekcije u plućima dolazi do nakupljanja ostalih upalnih stanica, u prvom redu neutrofila, a ovisno o vrsti antigena i eozinofila i bazofila što sve pojačava upalne procese u plućima (1,4-6,9).

Tijekom infekcije dolazi i do oštećenja pneumocita i oslobađanja proupalnih citokina i kemokina koji uzrokuju značajnu migraciju i aktivaciju proupalnih stanica čija je glavna zadaća odstranjenje patogena. Alveolarni epitel se sastoji od dvije vrste alveolarnih epitelnih stanica: alveolarne stanice tipa I (penumociti tipa I) koji prekrivaju oko 95-97% alveolarne površine te alveolarnih stanica tipa II (penumociti tipa II) koji prekrivaju oko 3-5% alveolarne površine. Za pneumocite tipa II se mislilo da imaju glavnu ulogu u imunomodulatornom djelovanju pri upalnom odgovoru u plućima u smislu potenciranja upale oslobađanjem proupalnih citokina i kemokina i na taj način poticanja aktivacije i migracije proupalnih stanica. Osim toga ove stanice mogu služiti kao progenitorske stanice koje mogu migrirati i diferencirati se u pneumocite tipa I i na taj način ponovno uspostaviti intaktni alveolarni epitel u procesu rezolucije upale i reparacije tkiva. Danas se zna da pnemociti tipa I također imaju važnu ulogu u produkciji proupalnih citokina: IL-6, IL-1β i TNF-α, ali i nekih kemokina (npr. CCL21). Također, kao i pneumociti tipa II, mogu aktivirati nuklearni faktor kappa B (NF-kB) koji spada u familiju transkripcijskih faktora važnih u stimulaciji produkcije proupalnih citokina i aktivaciji gena koji reguliraju upalni odgovor u različitim organima, tkivima i stanicama (7-9,11).  

Treba spomenuti i Tollu-slične receptore (TLR), kao ključne komponente urođene imunosti, koji su važna karika u imunoreakcijama pri infekciji respiratornog trakta. Većina TLR  (TLR1–6, 9) se nalazi na respiratornom epitelu, gdje sudjeluju u nespecifičnom procesu prepoznavanja patogena koji uzrokuju infekcije respiratirnog trakta (8-11). Osnovne imunoreakcije pri akutnoj infekciji i inflamaciji pluća su prikazane na slici 1.

Mehanizmi antiupalnog djelovanja azitromicina

Jedno od vrlo važnih zapažanja je da se azitromicin može akumulirati u makrofazima i neutrofilima u nekoliko stotina puta višim koncentracijama nego u izvanstaničnoj tekućini.

Iako ima sve više dokaza o antiupalnom i imunomodulatornom djelovanju azitromicina i ostalih makrolida, još uvijek je puno nepoznanica koje zahtijevaju sustavna bazična i klinička istraživanja na ovu temu. Azitromicin može smanjiti upalne procese, pojačati odstranjivanje sluzi, prevenirati i reducirati stvaranje biofilma i pojačati ili po potrebi reducirati pojedine imunoreakcije (4-7).

Postoje već ipak jasni dokazi da azitromicin može značajno djelovati na upalne procese kroz modulaciju kemotaksije upalnih stanica, sintezu i produkciju citokina i kemokina, ekspresiju adhezijskih molekula, produkciju reaktivnih metabolita kisika i dušikovog oksida (NO).

Danas poznajemo cijeli niz učinaka azitromicina i ostalih makrolida na različite stanice.

Jedno od vrlo važnih zapažanja je da se azitromicin može akumulirati u makrofazima i neutrofilima u nekoliko stotina puta višim koncentracijama nego u izvanstaničnoj tekućini.  Snažan učinak azitromicin ima i na makrofage modulirajući funkciju fagocitoze kroz modulaciju procesa kemotaksije, ali i samog akta fagocitoze, te sposobnosti makrofaga u procesu ubijanja mikroorganizama kroz funkciju oksidativnog praska te djelovanjem na produkciju citokina i posljedičnu aktivaciju makrofaga (4-7). Azitromicin može sniziti produkciju proupalnih citokina koje luče aktivirani makrofazi (M1) ali i djelovati na sniženje aktivnosti M2 makrofaga zaduženih za rezoluciju upale i na taj način vjerojatno modulirati i proces fibroze. S druge strane azitromicin potiče u makrofazima produkciju IL-10 koji ima antiupalno djelovanje (4-8, 9).

Slično djeluje i na dendritičke stanice inhibirajući produkciju proupalnih sitokina, ali i sposobnost antigenske prezenatcije T-limfocitima.

Učinak azitromicina i ostalih makrolida na neutrofile

Degranulacija i oksidativni prasak su ključni mehanizmi kojima neutrofili kontroliraju inicijalnu fazu infekcije, ali na taj način i doprinose upalnom procesu i oštećenju tkiva.

Cijeli niz učinaka azitromicin i ostali makrolidi imaju na neutrofile: smanjuju produkciju proteaza, proupalnih citokina, kemokina i ekspresiju adhezijskih molekula utječući na taj način i na sposobnost migracije neutrofila. Poznato je da makrolidi inhibiraju nakupljanje neutrofila u plućnim alveolama, što se objašnjava njihovim inhibitornim učinkom na ekspresiju jedne od adhezijskih molekula, međustanične adhezijske molekule-1 (ICAM-1). Također azitromicin smanjuje oslobađanje kemoatraktanata za neutrofile, kao što je IL-8 i na taj način snižava potencijal kemotaksije i oksidativnog praska neutrofila, ali zato kao i kinoloni pojačavaju apoptozu (prograniranu staničnu smrt) neutrofila. Degranulacija i oksidativni prasak su ključni mehanizmi kojima neutrofili kontroliraju inicijalnu fazu infekcije, ali na taj način i doprinose upalnom procesu i oštećenju tkiva. U izvjesnim slučajevima, međutim mogu i potaknuti aktivaciju i degranulaciju neaktiviranih neutrofila i na taj način pojačati imunoreakcije na pojedine patogene (4-8).

Učinci azitromicina na epitelne stanice

Također su poznati i brojni učinci azitromicina na epitelne stanice. Kao i kod drugih ciljnih stanica i ovdje djeluju na smirivanje upale snižavanjem produkcije proupalnih citokina i kemokina, ekspresije adhezijskih molekula, kao i već spomenute produkcije sluzi. Međutim, potiču produkciju defenzina, molekula koje imaju široku mikrobicidnu aktivnost protiv gram-pozitivnih i gram-negativnih bakterija, mikobakterija, gljiva i virusa (1,4-8).

Uloga azitromicina u regulaciji upale

Buduća istraživanja će sigurno otkriti nove potencijale azitromicina i ostalih makrolida u modulaciji cijelog niza imunorekacija, osobito onih koje su važni čimbenici upale.

Dokazano je za azitromicin da inhibira aktivnost NF-kB što za rezultat ima smanjenu produkciju proupalnih citokina i kemokina (npr. IL-1, IL-6, TNF-α i IL-8). Transkripcijski faktor NF-kB je ključan za transkriociju gena koji kodiraju cijeli niz proupalnih molekula koje sudjeluju u akutnim upalnim reakcijama kao što su: ICAM-1, TNF-α, IL-6, IL-8 i td (4-8).

Kao što je upala splet kompleksnih mehanizama i imunoreakcija u kojoj isti čimbenici u nekim situacijama mogu djelovati pro- i antiupalno, tako je prema ograničenim spoznajama koje za sada imamo, uloga azitromicina u regulaciji upale kompleksna. U određenim situacijama, pri djelovanju na razičite patogene i njihove interakcije s različitim stanicama azitromicin često pokreće mehanizme koji inhibiraju i moduliraju upalne reakcije sprječavajući prekomjerno oštećenje tkiva, ali u izvjesnim situacijama kada je potrebno potaknuti određene proupalne reakcije radi adekvatnog odgovora na infekciju pojedinim patogenima, čini se da može djelovati i proupalno. U svakom slučaju, buduća istraživanja će sigurno otkriti nove potencijale azitromicina i ostalih makrolida u modulaciji cijelog niza imunorekacija, osobito onih koje su važni čimbenici upale.  

Općeniti pregled mehanizama antiupalnog djelovanja azitromicina prikazan je u tablici 1.

 

 

Tablica 1. Antiupalno djelovanje azitromicina

Učinak na kemotaksiju proupalnih stanica

Sposobnost nakupljanja u neutrofilima i makrofagima u značajno višim koncentracijama nego u ekstracelularnoj tekućini

Učinak na ekspresiju adhezijskih molekula

Učinak na produkciju reaktivnih metabolita kisika i dušikovog oksida

Djelovanje na sintezu citokina i kemokina

Inhibicija produkcije proupalnih citokina (IL-1, IL-6, IL-8 i TNF-α) djelovanjem na transkripcijski nuklearni faktor B (NF-kB) ili aktivator protein-1 (AP-1)

Kliničke studije i antiupalno djelovanje azitromicina u respiratornim infekcijama

U početku terapije azitromicin potencira aktivaciju neutrofila omogućujući adekvatne imunoreakcije na akutnu infekciju bakterijama, a zatim u kasnijoj fazi postepeno smanjuje upalni odgovor u smislu smanjenja produkcije proupalnih citokina i poticanja apoptoze neutrofila nakon što su patogeni uništeni, vjerojatno u cilju smanjenja prekomjernog oštećenja tkiva čimbenicima upale.

Kao potvrdu prethodnih in vitro observacija o potencijalu azitromicina da se ponaša kao „pametni lijek“ u određenim situacijama, ovisno o odgovarajućim imunoreakcijama na infekciju, navest ću primjer jedne studije koju je provela grupa hrvatskih autora. Prethodo je zapaženo da liječenje izvanbolnički stečene upale pluća azitromicinom i drugim makrolidima, rezultira s manjom stopom smrtnosti i kraćom hospitalizacijom u odnosu na ostale sheme koje uključuju kombiniranu ili monoterapiju drugim antibioticima (12-13). Studija koju su proveli naši istraživači u Hrvatskoj, mogla bi dijelom objasniti ovakve rezultate liječenja. Ukupno 12 zdravih dobrovoljaca je dobilo trodnevnu terapiju azitromicinom 1x500 mg peroralno, a zatim je ispitivana ex vivo funkcija njihovih neutrofila i profil proupalnih citokina. Dobiveni su zanimljivi i intrigantni podaci, koji su pokazali da u početku terapije, azitromicin potencira aktivaciju neutrofila omogućujući adekvatne imunoreakcije na akutnu infekciju bakterijama, a zatim u kasnijoj fazi postepeno smanjuje upalni odgovor u smislu smanjenja produkcije proupalnih citokina i poticanja apoptoze neutrofila nakon što su patogeni uništeni, vjerojatno u cilju smanjenja prekomjernog oštećenja tkiva čimbenicima upale (14). Druga studija ide u prilog ovoj observaciji jer je pokazala da se apoptoza neutrofila tijekom upale pluća javlja tek nakon što su streptokoki svladani i uništeni, te se tek nakon toga ovim mehanizmom pokušava smanjiti broj neutrofila na mjestu upale i infekcije i na taj način smanjiti oštećenje tkiva uzrokovano upalom i potencijalno prekomjernim nakupljanjem upalnih stanica, u ovom slučaju neutrofila (4-5). 

Osim kliničkih istraživanja akutnih infekcija respiratornog trakta, postoje studije i izvješća koja govore o pozitivnom imunomodulatornom učinku azitromicina i ostalih makrolida na neke kronične plućne bolesti, kao i infekcije i upalne procese koji se javljaju u takvih bolesnika (4-5).

Izvjestan pozitivan učinak pokazan je pri primjeni makrolida u bolesnika s kroničnom obstruktivnom plućnom bolešću (KOPB), gdje je u pojedinim studijama pokazano da je primjena makrolida utjecala na smanjenje broja akutnih pogoršanja bolesti i lučenja raznih medijatora upale, ali ne jasno i na plućnu funkciju mjerenu spirometrijski (5,15).

U bolesnika s astmom su međutim zapažena izvjesna poboljšanja funkcije pluća u smislu povećanja FEV1 i brža rezolucija simptoma u astmatičara u kojih su zabilježene infekcije atipičnim mikroorganizmima (npr. Mycoplasma pneumoniae, Chlamidia trachomatis) te imunomodulatorno djelovanje na neutrofile (5,7,17,18).

Poznata su danas i klinička istraživanja koja su ispitivala učinak azitromicina u liječenju cistične fibroze. Dugotrajna terapija azitromicinom u ovih bolesnika može djelovati na poboljšanje plućne funkcije u bolesnika s infekcijom Pseudomonasom aeruginosa i povećanja FEV1 i kvalitete života. Danas se u algortimima liječenja preporuča liječenje azitromicinom u bolesnika s cističnom fibrozom i kolonizacijom s P. aeruginosa, gdje azitromicin djeluje na sintezu faktora virulencije, ali i na redukciju biofilma. Djeovanje makrolida ima sličan učinak i u bolesnika s difuzniom panbronhiolitisom, gdje makrolidi smanjuju i produkciju sputuma koji je u ovoj bolesti obilan. Sličan učinak azitromicin ima i u prevenciji nakupljanja neutrofila u lumenu bronhiola i alveolama u bolesnika s obliterirajućim bronhiolitisom nakon transplantacije pluća, gdje se rutinska priomjena azitromicina u dozi 1x250 mg tri puta tjedno pokazala uspješnom u povećanju FEV1, kao i povećanju stope preživljavanja. Iako su studije koje ukazuju na imunomodulatorno djelovanje makrolida u liječenju bronhiektazija malobrojne, svi prethodno navedeni antiupalni učinci, uključujući smanjenje produkcije sputuma, proupalnih čimbenika uključujući citokine i IL-8 i redukciju biofilma, su zabilježćeni u navedenim studijama (5,7,19-20).

Uvijek intrigantno pitanje je i pitanje učinka azitromicina i samih makrolida na virusne infekcije, osobite infekcije respiratornog trakta. Nedavne studije, pogotovu one koje su bile povezane s pandemijskom gripom ili infekcijom H5N1 upućuju da je u osnovi patogenetskih mehanizama „citokinska oluja“ – ekstremna produkcijha proupalnih citokina, što vodi prema letalnom ishodu s razvojem masivnog plućnog edema, akutne teške bronhopneumonije, alveolarne hemoragije, reaktivne hemofagocitoze i akutnog respiratornog distres sindroma. Sad već postoje i studije u kojih je pokazano da bi mogla biti korisna kombinacija oseltamivira i makrolida u prevenciji sekundarne bakterijske infekcije u bolesnika s influencom tipa H1N1. Neka od nedavnih istraživanja pokazuju da makrolidi mogu interferirati s replikacijom virusa influence inhibirajući njihovu produkciju u inficiranim stanicama zbog inhibicije proteolize unutarstaničnog hemaglutinina HA0 (21-23). Također je ne tako davno pokazano da aktivirani NF-kB put predstavlja glavni preduvjet za infekciju humanih stanica virusom influence. Stanice kod kojih je ta aktivnost snižena, otporne su na infekciju virusima influence, ali postaju osjetljiva nakon aktiviranja tog puta (24). Stoga je pitanje za buduća istraživanja, koliko inhibitorno djelovanje azitromicina na NF-kB put može djelovati na sprječavanje infekcije respiratronog epitela virusima influence. Naravno, sva ova istraživanja koja se odnose na potencijalni imunomudulatorni učinak azitromicina i ostalih makrolida na virusne infekcije, u prvom redu infekcije virusima influence, treba uzeti za sada s velikim oprezom. Racionalna primjena azitromicina i ostalih makrolida će prevenirati stvaranje rezistencije na ove važne lijekove. U tom smislu, a imajući u vidu ogroman imunomodulatorni i antiupalni potencijal azitromicina i ostalih makrolida, u tijeku su i istraživanja različitih oblika makrolida kojima je odstranjena „antimikrobna komponenta“, u cilju sprječavanja razvoja rezistencije na makrolide.

Zaključak

Imunomodulatorno i antiupalno djelovanje azitromicina i ostalih makrolida na infekcije respiratornog trakta predstavlja jedno izazovno područje budućeg istraživačkog i kliničkog rada. Kompleksni mehanizmi upale i snažno i potentno imunomodulatorno djelovanje azitromicina na upalne procese stavlja pred nas ozbiljan zadatak racionalne procjene i adekvatne primjene azitromicina, ne samo kao antimikrobnog lijeka nego i lijeka sa značajnim i korisnim imunomodulatornim djelovanjem.

Literatura

1. GAGRO A. Obilježja imunoreakcija u respiratornim infekcijama. Medicus 2005;14:27–31.
2. KUZMAN I. Infekcije dišnog sustava: Najčešće bolesti čovjeka. Medicus 2005;14: 19-26.
3. KUZMAN I, PUKJIZ I, TUDORIĆ N. Liječenje pneumonija iz opće populacije. Medicus 2008;17: 29-36.
4. Parnham MJ. Immunomodulatory approaches to the treatment of infections. Infektoloski Glasnik 2011; 31:15-27.
5. ERAKOVIĆ HABER V. Makrolidi - Više od antibiotika.Infektoloski Glasnik 2011;31 29-39.
6. MARKOTIĆ A, CVETKO-KRAJINOVIĆ L. Protuupalno djelovanje antibiotika. Infektoloski Glasnik 2011;31:41-48.
7. ZAROGOULIDIS P, PAPANAS N, KIOUMIS i sur. Macrolides: from in vitro anti-inflammatory and immunomodulatory properties to clinical practice in respiratory diseases. Eur J Clin Pharmacol 2012;68:479-503.
8. DIDIERLAURENT A, GOULDING J, HUSSELL T. The impact of successive infections on the lung microenvironment. Immunology 2007;122:457-65.
9. EDDENS T, KOLLS JK. Host defenses against bacterial lower respiratory tract infection. Curr Opin Immunol 2012;24:424-30.
10. CHEN K, KOLLS JK. T cell-mediated host immune defenses in the lung. Annu Rev Immunol 2013;31:605-33.
11. WONG MH, JOHNSON MD. Differential response of primary alveolar type I and type II cells to LPS stimulation. PLoS One 2013;8:e55545.
12. AMSDEN GW. Anti-inflammatory effects of macrolides – an underappreciated benefit in the treatment of community-acquired respiratory tract infections and chronic inflammatory pulmonary conditions? J Antimicrob Chemother 2005;55:10–21.
13. TESSMER A, WELTE T, MARTUS P i sur. Impact of intravenous {beta} lactam/macrolide versus {beta}-lactam monotherapy on mortality in hospitalized patients with community-acquired pneumonia. J Antimicrob Chemother 2009;63:1025–33.
14. CULIĆ O, ERAKOVIĆ V, ČEPELAK I, i sur. Azithromycin modulates neutrophil function and circulating inflammatory mediators in healthy human subjects. Eur J Pharmacol 2002;450:277–89.
15. HE ZY, OU LM, ZHANG JQi sur. Effect of 6 months of erythromycin treatment on inflammatory cells in induced sputum and exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease. Respiration 2010;80:445–52.
16. KRAFT M, CASSELL GH, PAK J, MARTIN RJ. Mycoplasma pneumonia and Chlamydia pneumoniae in asthma: effect of clarithromycin. Chest 2002;121:1782–8.
17. ROLLINS DR, BEUTHER DA, MARTIN RJ (2010) Update on infection and antibiotics in asthma. Curr Allergy Asthma Rep 2010;10:67–73.
18. ASHARMA S, JAFFE A, DIXON G. Immunomodulatory effects of macrolide antibiotics in respiratory disease: therapeutic implications for asthma and cystic fibrosis. Paediatr Drugs 2007;9:107–118.
19. ALTENBURG J, de GRAAFF CS, van der WERF TS, BOERSMA WG. Immunomodulatory effects of macrolide antibiotics—part 2: advantages and disadvantages of long-term, low-dose macrolide therapy. Respiration 2011; 81:75–87.
20. LÓPEZ-BOADO YS, RUBIN BK. Macrolides as immunomodulatory medications for the therapy of chronic lung diseases. Curr Opin Pharmacol 2008;8:286–291.
21. BERMEJO-MARTIN JF, KELVIN DJ, EIROS JM, i sur. Macrolides for the treatment of severe respiratory illness caused by novel H1N1 swine influenza viral strains. J Infect Dev Ctries 2009;3:159–161.
22. MIYAMOTO D, HASEGAWA S, SRIWILAIJAROEN i sur. Clarithromycin inhibits progeny virus production from human influenza virus-infected host cells. Biol Pharm Bull 2008;31:217–222.
23. ZHIRNOV O, KLENK HD. Human influenza A viruses are proteolytically activated and do not induce apoptosis in CACO-2 cells. Virology 2003;313:198–212.
24. NIMMERJAHN F, DUDZIAK D, DIRMEIER U i sur. Active NF-kappaB signalling is a prerequisite for influenza virus infection. J Gen Virol 2004;85:2347-56.