Uzrok nedjelotvorne hematopoeze je poremećaj u proliferaciji i diferencijaciji, te apoptoza nezrelih stanica hematopoeze. Težina bolesti je u rasponu od indolentne bolesti koja ne utječe značajno na trajanje života do progresije u akutnu mijeloičnu leukemiju koja dovodi do smrti bolesnika kroz nekoliko mjeseci.

Dok je s jedne strane prisutna citopenija jedne ili više hematopoetskih loza u perifernoj krvi, koštana srž je uobičajeno hipercelularna i displastična. Uzrok nedjelotvorne hematopoeze je poremećaj u proliferaciji i diferencijaciji, te apoptoza nezrelih stanica hematopoeze. Stoga su posljedice bolesti citopenija u perifernoj krvi jedne, dvije ili sve tri mijeloidne loze odnosno povećani rizik progresije bolesti u akutnu mijeloičnu leukemiju.

Kriterij za citopeniju u MDS-u je hemoglobin niži od 100 g/L, apsolutni broj neutrofila niži od 1,8x10 na devetu/L i broj trombocita niži od 100x10 na devetu/L.

Mijelodisplastični sindrom se dijeli na pojedine bolesti prema nalazu citopenije jedne ili sve tri loze u perifernoj krvi, postotku blasta u perifernoj krvi odnosno koštanoj srži (uz napomenu da aktualna klasifikacija hematoloških neoplazmi Svjetske zdravstvene organizacije definira mijelodisplastični sindrom sa manje od 20% blasta, dok veći postotak blasta odgovara akutnoj mijeloičnoj leukemiji), prisutnosti Auerovih štapića, postotku prstenastih (eng. ring) sideroblasta u koštanoj srži, broju monocita u perifernoj krvi, te prisutnosti citogenetske abnormalnosti - del (5q). Također se dijeli na primarni kada nema spoznaja o prethodnom izlaganju bolesnika kemoterapiji ili iradijaciji, te sekundarni koji je izazvan terapijom.

Kod oboljelih od ovog sindroma je izražena različitost težine bolesti u rasponu od indolentne bolesti koja ne utječe značajno na trajanje života do progresije u akutnu mijeloičnu leukemiju koja dovodi do smrti bolesnika kroz nekoliko mjeseci.

Incidencija

Točna incidencija de novo MDS-a u SAD-u nije poznata. Računa se da je 10000 novodijagnosticiranih godišnje u SAD-u, što nadilazi incidenciju akutne mijeloične leukemije u populaciji starijoj od 65 godina. Rizik obolijevanja od MDS-a raste s dobi. Pokazano je da je incidencija na 100000 ljudi godišnje 0,5 kod mlađih od 50 godina, 5,3 kod onih između 50 i 59, 15 kod onih između 60 i 69, 49 kod onih između 70 i 79; i 89 kod onih starijih od 80 godina. Također, muškarci nešto češće obolijevaju.

Dijagnosticiranje sindroma mijelodisplazije

Uobičajena je obrada citološka analiza razmaza periferne krvi i aspirata te po potrebi bioptata koštane srži kojom se nalaze displastične promjene jedne ili više hematopoetskih loza.

Sumnja na MDS se postavlja kod svih bolesnika, a pogotovo kod starijih od 60 godina, ukoliko je prisutna nerazjašnjena citopenija jedne ili više mijeloidnih loza. Uobičajena je obrada citološka analiza razmaza periferne krvi i aspirata te po potrebi bioptata koštane srži kojom se nalaze displastične promjene jedne ili više hematopoetskih loza. Displazija se definira ovisno o krvnoj lozi.

Diseritropoezu primarno označavaju promjene jezgre kao što su pupanje (eng. budding), više jezgara, megaloblastoidne promjene, destruktivna fragmentacija (lat. karyorrhexis), dok su promjene citoplazme u vidu prstenastih sideroblasta, vakuolizacije i pozitiviteta na bojenje PAS-om.

Disgranulopoeza se očituje primarno hipolobuliranošću jezgre (pseudo Pelger - Huet anomalija) i hipersegmentacijom jezgre, nadalje malim ili neuobičajeno velikim jezgrama, smanjenim brojem ili čak izostankom granula, te Auerovim štapićima.

Dismegakariocitopoeza se očituje mikromegakariocitima, hipolobuliranim jezgrama i multiplim, međusobno razdvojenim jezgrama.

Ovi citološki nalazi sami po sebi nisu dostatni za dijagnozu MDS-a, stoga što moguća predisponirajuća stanja moraju biti isključena. Među njih spadaju alkoholizam, slaba prehrana, nedostatak vitamina B12 i folne kiseline, infekcije (npr. HIV-om), utjecaj lijekova (npr. valproata), izlaganje toksičnim kemikalijama, ranije provedene kemoterapije i radioterapije. Dodatna obrada uključuje imunofenotipizaciju stanica periferne krvi i koštane srži, biopsiju koštane srži, imunohistokemijsku i citogenetičku analizu. U bioptatima koštane srži bolesnika s MDS-om se mogu naći displastične promjene stanica hematopoeze, fibroza (retikulinskim vlaknima), infiltracija limfocitima (čak i prisustvo limfnih čvorova).

Novije metode koje doprinose dijagnostici MDS-a, a koje su još uvijek i eksperimentalne su analiza genske ekspresije (eng. gene expression profiling) i analiza polimorfizma pojedinog nukleotida (eng. single nucleotide polymorphism analysis).

Podjela sindroma mijelodisplazije

Sindromi mijelodisplazije se dijele prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji na:
• refraktornu citopeniju s displazijom jedne loze (eng. refractory cytopenia with unilineage dysplasia, RCUD),
• refraktornu anemiju s prstenastim sideroblastima (refractory anemia with ringed sideroblasts, RARS),
• refraktornu citopeniju s displazijom više loza (eng. refractory cytopenia with multilineage dysplasia, RCMD),
• refraktornu anemiju s povećanim brojem blasta (eng. refractory anemia with excess blasts, RAEB),
• MDS s izoliranom delecijom 5q (eng. 5q- syndrome), te na
• neklasificirani MDS (myelodysplastic syndrome- unclassified, MDS-U).

Refraktorna citopenija s displazijom jedne loze je obilježena sa manje od 5% blasta u koštanoj srži i s <1% blasta u perifernoj krvi. Broj displastičnih stanica treba biti ≥10% u zahvaćenoj lozi, prstenastih sideroblasta treba biti <15% među eritroidnim prekursorima, dok monocitoza i Auerovi štapići ne smiju biti prisutni. Ovisno o zahvaćenoj hematopoetskoj lozi dijeli se na refraktornu anemiju (eng. refractory anaemia, RA), refraktornu trombocitopeniju (eng. refractory thrombocytopenia) i refraktornu neutropeniju (eng. refractory neutropenia, RN).

Refraktornu anemiju s prstenastim sideroblastima obilježava >15% prstenastih sideroblasta, dok su ostali kriteriji kao kod refratorne anemije.

Refraktornu citopeniju s displazijom više loza obilježavaju displazije 2 ili 3 krvotvorne loze, manje od 5% blasta u koštanoj srži i <1% blasta u perifernoj krvi. Broj displastičnih stanica treba biti ≥10% u zahvaćenoj lozi, monocitoza i Auerovi štapići ne smiju biti prisutni. Ukoliko prstenastih sideroblasta ima >15% među eritroidnim prekursorima naziva se refraktornom citopenijom s displazijom više loza i prstenastim sideroblastima (RCMD-RS).

Refraktorna anemija s povećanim brojem blasta je obilježena s 5 do 19% blasta u koštanoj srži. Ovisno o postotku blasta u perifernoj krvi i koštanoj srži, nadalje se dijeli na RAEB-1 i RAEB-2. RAEB-1 je obilježen s 5-9% blasta u koštanoj srži i s manje od 5% blasta u perifernoj krvi, uz odsustvo Auerovih štapića. RAEB-2 je obilježen s 10-19% blasta u koštanoj srži i 5-19% blasta u perifernoj krvi, bez obzira na prisustvo Auerovih štapića.
Prag za dijagnosticiranje akutne mijeloične leukemije (eng. acute myeloid leukaemia, AML) je 20% blasta u koštanoj srži i/ili perifernoj krvi.
MDS s izoliranom delecijom 5q je obilježen s manje od 1% blasta u perifernoj krvi, s manje od 5% blasta i s izoliranom citogenetskom abnormalnošću del(5q) uz odsustvo Auerovih štapića u koštanoj srži.
Neklasificirani MDS je obilježen s manje od 1% blasta i citopenijom u perifernoj krvi, a u koštanoj srži manje od 5% blasta i manje od 10% displastičnih stanica jedne ili više mijeloidnih loza uz prisustvo citogenetske abnormalnosti koja se smatra presumptivnom za dijagnozu MDS-a.

Prognostički faktori

Kronične citopenije dovode do izloženosti bolesnika simptomatskoj anemiji i svim njenim posljedicama, neutropeniji i posljedičnoj sklonosti infektivnim bolestima, te trombocitopeniji i sklonosti krvarenjima.

Većina oboljelih od sindroma mijelodispazije umire od posljedica neučinkovite koštane srži, manji dio (oko 30%) od transformacije u akutnu mijeloičnu leukemiju. Kronične citopenije dovode do izloženosti bolesnika simptomatskoj anemiji i svim njenim posljedicama (prvenstveno posljedicama na kardiovaskularni sustav s obzirom da se radi najčešće o starijim dobnim skupinama), neutropeniji i posljedičnoj sklonosti infektivnim bolestima, te trombocitopeniji i sklonosti krvarenjima. Kako se može i očekivati s obzirom na heterogene citološke manifestacije unutar ovog sindroma, kod oboljelih je izražena različitost težine bolesti u rasponu od indolentne bolesti koja ne utječe značajno na trajanje života do progresije u akutnu mijeloičnu leukemiju koja dovodi do smrti bolesnika kroz nekoliko mjeseci.

Mnogo je istraživačkih skupina pokušalo uspostaviti prognostičke modele pomoću kojim bi se mogao predvidjeti razvoj bolesti u pojedinog bolesnika. Na osnovi citogenetskih analiza razvijani su višestruki prognostički modeli. Najrašireniji u upotrebi je Međunarodni prognostički sustav (eng. International Prognostic Scoring System, IPSS) koji je zasnovan na broju loza zahvaćenih citopenijom, postotku blasta u koštanoj srži, te na citogenetskoj analizi koštane srži, prikazan u Tablici 1.

Tablica 1. Prognoza oboljelih od MDS-a na osnovi citoloških kriterija i kariotipa. 

prognostička varijabla / bodovi	0	0.5	1.0	1.5	2.0
blasti (%) u koštanoj srži	< 5	5-10	-	11-20	21-30
kariotip	dobar	srednji	loš	-	-
citopenije	0/1	2/3	-	-	-

Kariotip se ocjenjuje dobrim ako je: normalan, izolirana (bez prisustva drugih kromosomskih abnormalnosti) monosomija Y kromosoma koja se označava -Y, izolirana delecija dugog kraka 5. kromosoma koja se označava del(5q), izolirana delecija dugog kraka 20. kromosoma koja se označava del(20q). Kariotip koji je povezan s lošom prognozom jest onaj koji ima kompleksne (>= 3 abnormalnosti) ili anomalije kromosoma 7. Kariotip povezan sa osrednjom prognozom je u slučaju drugih abnormalnosti.
Bolesnici niskog rizika progresije u AML su oni sa zbrojem bodova 0.
Bolesnici srednjeg rizika progresije u AML su oni sa zbrojem bodova 0,5-1 (srednja skupina 1), te zbrojem bodova 1,5-2,0 (srednja skupina 2).
Bolesnici visokog rizika progresije u AML su oni sa zbrojem bodova višim od 2,5.