Ova skupina bolesti prema klasifikaciji Svjetske Zdravstvene organizacije (WHO) iz 2016. godine obuhvaća kroničnu mijelomonocitnu leukemiju (CMML), atipičnu kroničnu mijeloičnu leukemiju (CMLa), juvenilnu mijelomonocitnu leukemiju (JMML), MDS/MPN s ring sideroblastima i trombocitozom (MDS/MPN -RS-T) te neklasificirane MDS/MPN (1). Izuzev JMML koja se javlja kod djece, ove bolesti se javljaju u starijoj životnoj dobi s incidencijom od oko 3/100.000 ljudi starijih od 60 godina. Radi se o vrlo heterogenoj grupi bolesti od koje neke kao što su MDS/MPN-RS-T i CMML I imaju benigni tijek s očekivanim preživljenjem koje se mjeri u godinama dok su druge vrlo agresivne s očekivanim preživljenjem od nekoliko mjeseci (CMLa, CMML II). Ove bolesti kao i MDS mogu progredirati u AML (2).

Dijagnoza

Bolesnici imaju prisutnost konstitucijskih simptoma kao što su febrilitet, noćno znojenje i mršavljenje.

Dijagnoza se postavlja na temelju nalaza krvne slike, citološke analize punktata koštane srži i patohistologije bioptata koštane srži, zatim kariograma i FISHa, te nalaza PCRa. Iako postoje jasno definirani kriteriji za svaku od navedenih bolesti iz ove skupine postavljanje dijagnoze ovih rijetkih bolesti je često komplicirano i dugotrajno. Kod dijela bolesnika, naročito ako postoji sumnja na aCML i neklasificirani MDS/MPN dijagnoza se postavlja isključivanjem ostalih bolesti iz skupine MDS, MPN i MDS/MPN. Smatra se da oko 70% bolesnika ima kromosomske abnormalnosti, najčešće aneuploidije (trisomija 8, monosomija 7) i delecije (del 17q, del 13q, del 20q), a manji broj recipročne translokacije kojima nastaju fuzijski geni za tirozin kinaze.

Bolesnici koji boluje od bolesti iz skupine MDS/MPN često imaju s jedne strane izraženu citopeniju zbog neefektivne hematopoeze i skloniji su infekcijama što je karakteristika MDSa, a s druge strane imaju splenomegaliju, ekstramedularnu hematopoezu, infiltraciju organa mijeloidnim stanicama i prisutnost konstitucijskih simptoma kao što su febrilitet, noćno znojenje i mršavljenje što su sve karakteristike MPN (3 − 6).

CMML − kronična mijelomonocitna leukemija

Najčešća bolesti iz skupine MDS/MPN je CMML. Javlja se u starijoj životnoj dobi, s medijanom dobi od 70 godina, dva puta češće kod muškaraca nego kod žena. CMML je karakterizirana s monocitozom u perifernoj krvi (monociti > 10% svih L, uz apsolutni broj monocita 1x10*9 /L i isključenje reaktivne monocitoze), mijelodisplazijom jedne ili više loza hematopoeze te s < 20% blasta u koštanoj srži. Protočnom citometrijom (IF - imunofenotipizacijom) periferne krvi moguće je odrediti subpopulaciju monocita s aberantnim fenotipom (CD14+CD16-) koja iznosi >94% svih monocita. U zavisnosti od broja blasta u perifernoj krvi i u koštanoj srži prema WHO klasifikaciji iz 2016. godine CMML se dijeli na CMML-0, CMML-1 i CMML-2. U zavisnosti od broja leukocita u perifernoj krvi može se odrediti radi li se o proliferativnom tipu bolesti (kad su L>13x01*9/L) ili mijelodisplastičnom tipu (L<13x10*9/L) (1).

Klinički se bolesnici s CMML-om često prezentiraju s konstitucijskim simptomima kao što su povišena tjelesna temperatura, pojačano znojenje, gubitak tjelesne težine, izraženo zamaranje, zatim sa splenomegalijom, ekstramedularnom infiltracijom tkiva monocitima, te autoimunim i inflamatornim bolestima (2). Poznato je da 10 − 30% bolesnika CMML-om ima udružene autoimune bolesti koje se obično dijagnosticiraju neposredno prije ili kratko nakon postavljenja dijagnoze CMML. Najčešće se radi o sistemskom vaskulitisu, bolestima veziva, polihondritisu, seronegativnom artritisu. Nije jasno jesu li autoimune bolesti predisponirajući faktor za CMML ili CMML povećava šansu za razvoj autoimunih bolesti (7).

Liječenje bolesnika s kroničnom mijelomonocitnom leukemijom (CMML)

Za bolesnike s CMML-om transplantacija alogeničnih matičnih stanica je jedini oblik liječenja kojim se može postići trajno izlječenje

Liječenje bolesnika koji boluju od CMML temelji se na određivanju rizika bolesti, a u zavisnosti od dobi i komorbiditetu bolesnika. Jednako kao i kod bolesnika s MDSom rizik se može odrediti prema IPSS skoru uz napomenu da ovaj bodovni sustav ne odgovara u potpunosti bolesnicima s CMML-om (8). Dodatni prognostički faktori s negativnom prediktivnom vrijednosti su starija dob, povišeni leukociti i snižene vrijednosti trombocita. Poznato je da i određene mutacije gena imaju prognostički značaj (ASXL1, RUNX1, NRAS, SETBP1) (9).

Za bolesnike s CMML-om transplantacija alogeničnih matičnih stanica je jedini oblik liječenja kojim se može postići trajno izlječenje. Transplantirati treba sve bolesnika koji imaju CMML visokog rizika i koji nemaju kontraindikacija za transplantaciju. Jednako kao kod bolesnika s MDSom i kod ove skupine je prije transplantacije potrebna redukcija blasta u koštanoj srži na <10% (10). Kod bolesnika koji imaju L< 13x10*9 i CMML II indicirano je liječenje s 5-azactidinom s rezultatima koji odgovaraju onima kod MDS (11 − 13).

Poznato je da bolesnici s  mijeloproliferativnim oblikom CMML imaju znatno agresivniji tijek bolesti s lošijom prognozom te da kod njih nije indicirano liječenje 5-azactidinom (11). Kod bolesnika koji imaju proliferativni oblik i nisu kandidati za transplantaciju preporuča se citoredukcija hidroksiurejom uz ciljanu vrijednost leukocita < 15x10*9/L. Uz potporne mjere za sad  ne postoje dodatne terapijske mogućnosti. Pri ispitivanju učinkovitosti novih lijekova za liječenje MDSa najčešće se uključuju i podgrupe bolesnika s CMML-om. Neki od novih lijekova pokazuju učinkovitost u ovoj grupi bolesnika te je za očekivati da će se u dogledno vrijeme pojaviti nove mogućnosti liječenja. Autoimune bolesti vezene uz CMML uspješno se liječe kortikosteroidima (7).

Literatura

1. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia,  Blood. 2016 May 19;127(20):2391-405
2. Clara JA, Sallman DA, Padron E. Clinical management of myelodysplastic syndrome/myeloproliferative neoplasm overlap syndromes. Cancer Biol Med. 2016 Sep;13(3):360-372.
3. Mughal TI, Cross NC, Padron E, An International MDS/MPN Working Group's perspective and recommendations on molecular pathogenesis, diagnosis and clinical characterization of myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms. Haematologica. 2015 Sep;100(9):1117-30.
4. Talati C, Padron E, An Exercise in Extrapolation: Clinical Management of Atypical CML, MDS/MPN-Unclassifiable, and MDS/MPN-RS-T, Curr Hematol Malig Rep. 2016 Dec;11(6):425-433.
5. Savona MR, Malcovati L, Komrokji R, An international consortium proposal of uniform response criteria for myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms (MDS/MPN) in adults. Blood. 2015 Mar 19;125(12):1857-65.
6. Zoi K, Cross NC, Molecular pathogenesis of atypical CML, CMML and MDS/MPN-unclassifiable, Int J Hematol. 2015 Mar;101(3):229-42.
7. Solary E, Itzykson R, How I treat chronic myelomonocytic leukemia. Blood. 2017 Jul 13;130(2):126-136.
8. Greenberg PL, Tuechler H, Schanz J i sur. Revised international prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes. Blood; 2012;120(12):2454–65.
9. Jankowska AM1, Makishima H, Tiu RV, Szpurka H, Mutational spectrum analysis of chronic myelomonocytic leukemia includes genes associated with epigenetic regulation: UTX, EZH2, and DNMT3A. Blood. 2011 Oct 6;118(14):3932-41.
10. de Witte T, Bowen D, Robin M i sur. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for MDS and CMML: recommendations from an international expert panel.Blood. 2017 Mar
11. Costa R1, Abdulhaq H, Haq B, Shadduck RK, Activity of azacitidine in chronic myelomonocytic leukemia. Cancer. 2011 Jun 15;117(12):2690-6.
12. Fenaux P, Ades L. Review of azacitidine trials in Intermediate-2-and High-risk myelodysplastic syndromes. Leuk Res. 2009;33 Suppl 2:7-11
13. Thorpe M1, Montalvão A, Pierdomenico F, Treatment of chronic myelomonocytic leukemia with 5-Azacitidine: a case series and literature review. Leuk Res. 2012 Aug;36(8):1071-3.