Promjene u ponašanju

Pacijenticama se preporučuje promijeniti metodu kontracepcije te savjetuje obilno konzumiranje tekućine, pogotovo nakon spolnog odnosa.

Pacijentice koje su spolno aktivne, a rabe kao kontraceptivnu metodu spermicidna sredstva, moraju biti upoznate s mogućom povezanošću ove metode kontracepcije s ponavljanim infekcijama. Pacijenticama se preporučuje promijeniti metodu kontracepcije te savjetuje obilno konzumiranje tekućine, pogotovo nakon spolnog odnosa.

Ako preporučene promjene u ponašanju nisu dovele do smanjenja incidencije uroinfekcija, pacijenticama se može preporučiti prevencija infekcija mokraćnog sustava konzumiranjem nekih od nemedicinskih proizvoda (brusnice, probiotici) ili profilaktičnom primjenom antibiotika.

Profilaktička primjena antibiotika

Razlikujemo tzv. kontinuiranu profilaksu i postkoitalnu profilaksu, a privlačna alternativa antimikrobnoj profilaksi jest samoliječenje antibioticima. Sve ove metode dokazano su uspješne, a odabir pojedine metode ovisi o učestalosti javljanja i tipu infekcija te dogovoru s pacijenticom.

Kontinuirana profilaktička primjena antibiotika

Najčešće se primjenjuju antibiotici tijekom šest mjeseci, u večernjim dozama tri puta na tjedan ili svaku večer. Načelno, profilaktična doza antibiotika podrazumijeva četvrtinu ili polovinu terapijske doze.

Kontinuirana profilaktička primjena antibiotika pokazala je visoku učinkovitost u sprječavanju rekurirajućih infekcija, čak i do 95% (17), ali profilaksa je djelotvorna samo dok se primjenjuje i nema učinka na učestalost uroinfekcija jednom kad se profilaksa obustavi. Najčešće se primjenjuju antibiotici tijekom šest mjeseci, u večernjim dozama tri puta na tjedan ili svaku večer. Neki autori preporučuju nastaviti profilaksu čak i dulje od dvije godine. Prema dosadašnjim analizama i studijama teško je donositi zaključke o najboljem antibiotiku, najboljoj dozaži ili optimalnom trajanju profilakse. Načelno, profilaktična doza antibiotika podrazumijeva četvrtinu ili polovinu terapijske doze, a antibiotici koji se preporučuju u profilaksi jesu oni koji imaju dobar učinak na uropatogene (ponajprije E. coli) i rijetko se upotrebljavaju za sistemske infekcije. Najčešći odabir su nitrofurantoin, trimetoprim/sulfametoksazol i cefaleksin (1). Iznimno se rabi i norfloksacin, no s obzirom na brzi razvoj rezistencije fluorokinolone treba čuvati za liječenje simptomatskih infekcija. U zemljama koje na tržištu imaju fosfomicin to je prikladan antibiotik za profilaksu, s obzirom na to da se rezistencija E. coli na ovaj antibiotik sporo razvija (18).

Trimetoprim/sulfametoksazol i nitrofurantoin dobro se toleriraju prilikom takve duge primjene, a za fosfomicin studije su rijetke (19, 20). Glavni nedostatak ove metode je mogućnost razvoja rezistentnih mutanta među pripadnicima fiziološke mikrobiote tijekom dugotrajnog davanja niskih koncentracija antibiotika. S tim u vezi prednost imaju nitrofurantoin i fosfomicin na koje se rezistencija sporije razvija negoli na druge grupe antibiotika.

Postkoitalna profilaksa

Postkoitalnu profilaksu čini uzimanje jedne doze antibiotika nakon spolnog odnosa. Ona je prihvatljivija metoda od kontinuirane profilakse ako su tegobe vezane za spolne odnose. Odabir antibiotika ovisi o prethodnim izolatima u mokraći, o nalazu bakterija u obrisku rodnice te o lokalnim podacima osjetljivosti na antibiotike, ponajprije E. coli. U slučaju trudnoće preporučuju se beta-laktami, a u prvom i drugom trimestru trudnoće i nitrofurantoin.

Samoliječenje

Terapiju je preporučljivo provesti nitrofurantoinom ili trimetoprim/sulfometoksazolom ako je lokalna rezistencija na ove antibiotike ispod 20%. Posjet liječniku nuždan je kod nejasnih simptoma ili u slučaju neuspjeha primijenjene terapije.

Samoliječenje je metoda odabira kod osoba koje imaju jasno definirane i potvrđene rekurirajuće infekcije i kada procijenimo da je pacijentica sposobna adekvatno surađivati. Terapiju je preporučljivo provesti nitrofurantoinom ili trimetoprim/sulfometoksazolom ako je lokalna rezistencija na ove antibiotike ispod 20%. U području visoke rezistencije na ove antibiotike empirijski se primjenjuju kinoloni. Spretan je odabir terapije i fosfomicin, koji se za liječenje cistitisa primjenjuje u jednokratnoj dozi od 2 grama, dobro djeluje na gram-negativne i na gram-pozitivne uzročnike, čak i MRSU, no taj lijek za sada u Hrvatskoj nije registriran. Pacijente treba educirati da antimikrobnu terapiju samoinicijativno primijene kada zamijete jasne simptome infekcije. Posjet liječniku nuždan je kod nejasnih simptoma ili u slučaju neuspjeha primijenjene terapije (21-23).

Terapijski pristup liječenju i profilaksi infekcija mokraćnog sustava prema smjernicama ISKRA

Terapijski pristup liječenju i profilaksi različitih kategorija infekcija mokraćnog sustava, pa tako i rekurirajućih, detaljno je prikazan u hrvatskim nacionalnim smjernicama ISKRA (tablica 1) (1). Pristup liječenju epizode rekurirajuće infekcije mokraćnog sustava ne razlikuje se od pristupa liječenju sporadične epizode, osim što pri odabiru antibiotika u obzir treba uzeti podatke ne samo o lokalnoj osjetljivosti uropatogena već i o osjetljivosti izolata dokazanih u prethodnim epizodama. Za razliku od nekadašnjih običaja dugotrajne terapije današnja kratkotrajna antimikrobna terapija pokazala se jednako učinkovitom u eradikaciji uzročnika uz brojne prednosti kao što su bolja suradljivost pacijenta, manji broj nuspojava te rjeđe induciranje razvoja rezistencije.

Ono na što treba upozoriti pacijentice i o čemu treba razmišljati tijekom provođenja dugotrajnih terapija jesu nuspojave lijekova. Nitrofurantoin može izazvati pneumonitis, a opisani su i kronični hepatitis i neuropatije (24, 25). Kinoloni mogu izazvati elektrokardiografske promjene (npr. produljen QT-interval) te rupturu tetiva. Naravno, svi antibiotici, a najčešće betalaktamski, mogu izazvati gljivične infekcije, kao i postantimikrobni proljev. Ove su pojave reverzibilnog karaktera i obično lako nestaju nakon prestanka davanja antibiotika.

Topički estrogeni

Pojedine studije dokazale su da primjena estrogena smanjuje učestalost rekuriranja infekcija u žena u postmenopauzi.

Kao pomoć u liječenju rekurirajućih uroinfekcija mogu se rabiti i topički estrogeni. Estrogen igra važnu ulogu u održavanju normalne vaginalne mikrobiote koja kompetitivno smanjuje mogućnost kolonizacije vagine uropatogenim bakterijama. Nadalje, estrogen sprječava atrofične promjene u epitelu vagine, što jača ovaj nespecifični vid obrane od infekcija. Pojedine studije dokazale su da primjena estrogena smanjuje učestalost rekuriranja infekcija u žena u postmenopauzi (26). Studije o sigurnosti i učinkovitosti pripravaka vaginalnog estrogena kod smanjenja simptoma uroinfekcija pokazuju proturječne rezultate i sigurnost dugotrajne uporabe estrogena tek se treba ispitati (1). Ne preporučuje se rutinska primjena estrogena kod svake žene u postmenopauzi s rekurentnom uroinfekcijom, iako nekim bolesnicama može koristiti (1, 27, 28).

Pripravci brusnice

Za sada nedostaje standardizacija, i same vrste brusnice i metode mjerenja količine aktivne komponente (PAC) te određivanje standardne dnevne doze.

Pripravci brusnice u širokoj su upotrebi u prevenciji infekcija mokraćnog sustava, tradicionalno u Americi, a u zadnje vrijeme i u europskim zemljama. Upotreba ovih pripravaka sve se više preporučuje, s jedne strane zbog rastuće rezistencije uropatogena na najčešće primjenjivane antibiotike, a s druge strane zbog bolje proučenoga glavnog mehanizma djelovanja. Brusnice djeluju na taj način što blokiraju vezanje E. coli na stanice uroepitela preko proantocijanida tipa A (PAC) koji inaktivira tip B pile. Od tri vrste brusnica aktivnu tvar sadržava jedino vrsta Vaccinium macrocarpon i to je jedinstven primjer tvrdnje da neko voće ima zdravstveni učinak (29). Dokazi za kliničku djelotvornost brusnica međutim nisu jako uvjerljivi. Neke studije na ograničenom broju pacijentica pokazuju povoljan učinak i smatra se da je upotreba preparata brusnica učinkovita u mladih žena, ali nije dobro definirano koja je optimalna doza i način primjene (sokovi ili tablete). Preparati na bazi soka nisu prikladni za dugotrajnu primjenu, stoga treba razviti adekvatne tablete/kapsule. Za sada nedostaje standardizacija, i same vrste brusnice i metode mjerenja količine aktivne komponente (PAC) te određivanje standardne dnevne doze (za sada se misli da je to minimum 36 mg PAC). Studije su potvrdile da je antiadhezijsko djelovanje ovisno o dozi aktivne komponente. Danas na tržištu postoji više vrsta tableta/kapsula, no one nisu standardizirane, miješaju više vrsta brusnica, a doze aktivne supstancije najčešće nisu jasno naznačene. Konačni zaključak vezan uz primjenu brusnica jest da unatoč nedovoljnim farmakološkim podacima i kliničkim studijama postoje dokazi o djelotvornosti brusnice i da se ona može preporučiti u prevenciji rekurirajućih infekcija. Dok su detaljnija istraživanja u tijeku, treba poduprijeti uporabu proizvoda brusnice koji sadržavaju minimalno 36 mg PAC-a (30-32).

Probiotici

Kod prevencije rekurirajućih uroinfekcija učinak probiotika se temelji na blokiranju mjesta vezanja uropatogena, stvaranju hidrogen peroksida koji je mikrobicidan, poticanju stvaranja protuupalnih citokina i snižavanju pH urina.

Probiotici su živi mikroorganizmi koji, ako se rabe u dovoljnoj količini, imaju blagotvorno djelovanje na organizam. Kod prevencije rekurirajućih uroinfekcija njihov se učinak temelji na blokiranju mjesta vezanja uropatogena, stvaranju hidrogen peroksida koji je mikrobicidan, poticanju stvaranja protuupalnih citokina i snižavanju pH urina. Studije su međutim rijetko dokazale njihov klinički učinak. Dokazi postoje da Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus GR-1 i Lactobacillus reuteri RC-14 mogu naseliti rodnicu i potisnuti kolonizaciju uropatogenim bakterijama, smanjujući na taj način rizik od infekcije. Daljnja istraživanja, pogotovo proučavanje sastava fiziološke mikrobiote i identifikacija bakterija molekularnim metodama, potrebna su da se odrede vrste laktobacila koji imaju najbolje izraženu sposobnost natjecanja s uropatogenima. Studije koje proučavaju bakterijsku vaginozu potvrdile su da su laktobacili koji stvaraju H202 najučinkovitiji, a pokazalo se i da neki laktobacili djeluju na čimbenike virulencije uropatogena, npr. na otpuštanje toksina ili ekspresiju tipa 1 i P-fimbrija u E. coli. I mliječna kiselina koju proizvode laktobacili ima protektivnu ulogu za domaćina (33).

U praksi se za prevenciju rekurirajućih uroinfekcija predlaže upotreba oralnih pripravaka probiotika koji sadržavaju GR-1 i RC-14 dva puta na dan. Također se preporučuje rabiti vaginalne pripravke jedan ili dva puta na tjedan (34-37).

Nove alternativne mogućnosti profilakse uroinfekcija

Nove alternativne mogućnosti profilakse uroinfekcija uključuju upotrebu imunostimulirajućih lijekova. Kao i kod mnogih drugih infekcija, već se duže vrijeme istražuje primjena cjepiva protiv uroinfekcija. U postupku ispitivanja su vakcine za oralnu, parenteralnu i vaginalnu primjenu koje se sastoje od različitih kombinacija imunostimulirajućih frakcija uropatogenih bakterija inaktiviranih toplinom. Od nekoliko preparata na tržištu velika većina provedenih studija odnosi se na preparat OM-89, koji sadržava ekstrahirane imunostimulirajuće frakcije 18 različitih serotipova E. coli, koji se ubrajaju u najčešće uzročnike uroinfekcija stečenih izvan bolnice. On djeluje imunostimulirajuće preko aktivacije dendritičkih stanica nastalih iz monocita. Peroralno uzimanje vakcine stimulira limfno tkivo sluznice crijeva i preko njega izaziva generalizirani odgovor. U pet prospektivnih randomiziranih kliničkih studija i dvije metaanalize na velikom broju pacijentica dokazano je da je od različitih imunoterapeutskih proizvoda na tržištu jedino OM-89, ako se uzme s buster-dozom, dokumentirano djelotvoran i siguran lijek te da značajno smanjuje učestalost rekurentnih epizoda uroinfekcija (prosječno 36%), incidenciju bakteriurije i leukociturije te potrošnju antimikrobnih lijekova (38-41). Preventivna djelotvornost OM-89 traje još najmanje šest mjeseci nakon prestanka uzimanja.

Ginekološka i urološka obrada

Kako su rekurirajuće infekcije mokraćnog sustava vrlo česte, postavlja se pitanje kada kod pacijentica, pogotovo mladih žena, učiniti ginekološku i urološku obradu.

Ginekološku obradu treba svakako učiniti te isključiti urogenitalne infekcije izazvane trihomonasom, klamidijama, mikoplazmama i ostalim spolno prenosivim uzročnicima. Urološka je obrada u mladih žena uglavnom nepotrebna i dodatno povećava troškove. Ako se ipak sumnja na abnormalnost mokraćnog sustava (npr. izolat proteusa), preporučuje se učiniti aparaturnu obradu, UZ ili kompjutoriziranu tomografiju da se isključi nefrolitijaza ili opstruktivna uropatija. ako se pak često registrira hematurija, preporučuje se nakon izliječene infekcije učiniti cistoskopiju ili ekskretornu urografiju.

Zaključak

Zaključno se može reći da su rekurirajuće infekcije mokraćnog sustava i nadalje velik javnozdravstveni problem, ne još do kraja razjašnjen. Od kliničkih studija i bazičnih istraživanja se očekuje da će dodatno rasvijetliti patogenezu ovih infekcija te pružiti dokaze o učinkovitosti različitih metoda profilakse. S obzirom na rastući problem rezistencije bakterija na antibiotike, velika se očekivanja polažu u alternativne pristupe profilaksi, ali nedostaje velikih kontroliranih kliničkih studija koje bi pokazale učinkovitost mnogih preparata koji se nalaze na tržištu.

Literatura

1. ŠKERK V, TAMBIĆ ANDRAŠEVIĆ A, ANDRAŠEVIĆ S i sur. ISKRA guidelines on antimicrobial treatment and prophylaxis of urinary tract infections - Croatian national guideline. Liječ Vjesn 2009;131:105-18.
2. RUBIN RH, SHAPIRO ED, ANDRIOLE VT, DAVIS RJ, STAMM WE. Evaluation of new anti-infective drugs for the treatment of urinary tract infection. Infectious Diseases Society of America and the Food and Drug Administration. Clin Infect Dis 1992;15(Suppl.1):S216-27.
3. RUBIN RH, SHAPIRO ED, ANDRIOLE VT, DAVIS RJ, STAMM WE with modifications by a European Working Party (Norrby SR). General guidelines for the evaluation of new anti-infective drugs for the treatment of urinary tract infection. Taufkirchen, Germany: The European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases; 1993, str. 294-310.
4. HOOTON TM. Recurrent urinary tract infection in women Int J Antimicrob Agent 2001;17:259-68.
5. GUPTA K, STAMM WE. Pathogenesis and management of recurrent urinary tract infections in women. World J Urol 1999;17:415-20.
6. ROSEN DA, HOTON TM, STAMM WE i sur. Detection of intracellular bacterial communities in human urinary tract infection. PloS Med 2007;4:e329.
7. IKAHEIMO R, SIITONEN A, HEISKANEN T i sur. Recurrence of urinary tract infection in a primary care setting :analysis of a 1-year follow up of 179 women. Clin Infect Dis 1996;22:91-9.
8. STAPLETON A, HOOTON TM, FENNELL C, ROBERTS PL, STAMM WE. Effect of secretor status on vaginal and rectal colonization with fimbriated Escherichia coli in women with and without recurrent urinary tract infection. J Infect Dis 1995;171:717-20.
9. ISHITOYA S, YAMAMOTO S, MITSUMORI K, OGAWA O, TERAI A. Non-secretor status is associated with female acute uncomplicated pyelonephritis. BJU Int 2002;89:851-4.
10. GAL F, LANDAU D. Pathogenesis of urinary tract infections with normal female anatomy. Lancet Infect Dis 2004;4:631-5.
11. GODALY G, FRENDEUS B, PROUDFOOT A i sur. Role of fimbriae-mediated adherence for neutrophil migration across E. coli infected epithelial cell layers. Mol Microbiol 1998;30:725-35.
12. LUNDSTEDT AC, LEIJONHUFVUD I, RAGNARSDOTTIR B i sur. Inherited susceptibility to acute pyelonephritis: a family study of urinary tract infections. J Infect Dis 2007;195:1227-34.
13. SCHOLES D, HOOTON TM, ROBERTS PL i sur. Risk factors for recurrent urinary tract infections in young women. J Infect Dis 2000;182:1177-82.
14. STAMEY TA, SEXTON CC. The role of vaginal colonization with Enterobacteriaceae in recurrent urinary tract infections. J Urol 1975;113:214-7.
15. FOXMAN B, MANNING SD, TALLMAN P i sur. Uropathogenic Escherichia coli to be shared between heterosexual sex partners. Am J Epidemiol 2002;156:1133-40.
16. RAZ R, GENESSIN Y, WASSER J i sur. Recurrent urinary tract infections in postmenopausal women. Clin Infect Dis 2000;30:152-6.
17. HARDING GK, RONALD AR, NICOLLE LE, THOMSON MJ, GRAY GJ. Long-term antimicrobial prophylaxis for recurrent urinary tract infection in women. Rev Infect Dis 1982;4:438-43.
18. LICHTENBERGER P, HOOTON TM. Antimicrobial prophylaxis in women with recurrent urinary tract infections. U: Naber KG, Schaeffer AG, Heynes CF, Matsumoto T, Shoskes DA, Bjerklund Johansen TE, eds. Urogenital Infections, 1st ed. European Association of Urology, Arnhem 2010:240-51.
19. NICOLLE LE, HARDING GK, THOMSON M, KENNEDY J, URIAS B, RONALD AR. Efficacy of five years of continuous, low-dose trimethoprim-sulfamethoxazole prophylaxis for urinary tract infection. J Infect Dis 1988;157:1239-42.
20. SCHOENWALD S, ŠKERK V, PUNTARIĆ A i sur. Djelotvornost i podnošljivost profilaktičke primjene nitrofurantoina u žena s rekurentnim nekompliciranim infekcijama donjeg mokraćnog sustava. Infektol Glasn 2002;22:97-100.
21. STAPLETON A, STAMM WE. Prevention of urinary tract infection. Infect Dis Clin North Am 1997;11:719-33.
22. GUPTA K, HOOTON TM, ROBERTS PL, STAMM WE. Patient-initiated treatment of uncomplicated recurrent urinary tract infections. Ann Intern Med 2001;135:9-16.
23. SCHAEFFER AJ, STUPPY BA. Efficacy and safety of self-start therapy in women with recurrent urinary tract infections. J Urol 1999;161:207-11.
24. PENN RG, GRIFFIN JP. Adverse reactions to nitrofurantoin in the United Kingdom, Sweden and Holland. Br Med J 1982;284:1440-2.
25. DAM-LARSEN S, KROMANN-ANDERSEN H. Hepatic toxicity of nitrofurantoin. Cases reported to the Center for Monitoring Adverse Drug Reactions 1968-1998. Ugeskr Laeger 1999;161:6650-2.
26. RAZ R, STAMM WE. A controlled trial of intravaginal estriol in postmenopausal women with recurrent urinary tract infections. N Engl J Med 1993;329:753-6.
27. KIRKENGEN AL, ANDERSEN P, GJERSOE E i sur. Oestriol in the prophylactic treatment of recurrent urinary tract infections in postmenopausal women. Scand J Primary Health Care 1992;10:139-42.
28. CRANDALL C. Vaginal estrogen preparations: a review of safety and efficacy for vaginal atrophy. J Womens Health (Larchmt) 2002;11:857-77.
29. BOTTO H. Use of cranberry for prophylaxis of uncomplicated recurrent urinary tract infections. U: Naber KG, Schaeffer AG, Heynes CF, Matsumoto T, Shoskes DA, Bjerklund Johansen TE, eds. Urogenital Infections, 1st ed. European Association of Urology, Arnhem 2010:269-77.
30. JEPSON RG, CRAIG JC. A systematic review of the evidence for cranberries and blueberries in UTI prevention. Mol Nutr Food Res 2007;51:738-45.
31. STOTHERS L. A randomized trial to evaluate effectiveness and cost effectiveness of naturopathic cranberry products as prophylaxis against urinary tract infection in women. Can J Urol 2002;9:1558-62.
32. KONTIOKARI T, SUNDQVIST K, NUUTINEN M, POKKA T, KOSKELA M, UHARI M. Randomised trial of cranberry-lingonberry juice and Lactobacillus GG drink for the prevention of urinary tract infections in women. Brit Med J 2001;322:1571.
33. BARRONS R, TASSONE D. Use of Lactobacillus probiotics for bacterial genitourinary infections in women: a review. Clin Ther 2008;30:453.
34. REID G, BRUCE AW, McGROARTY JA, CHENG KJ, COSTERTON JW. Is there a role for lactobacilli in prevention of urogenital and intestinal infections? Clin Microbiol Rev 1990;3:335-44.
35. REID G. Probiotic agents to protect the urogenital tract against infection. Am J Clin Nutr 2001;73(2 Suppl):437S-443S.
36. ŠKERK V, TAMBIĆ-ANDRAŠEVIĆ A, FERINČEVIĆ R i sur. Research on the effectiveness and tolerability of vaginal administration of probiotic Lactobacillus acidophilus in women with symptoms of colpitis. Infektol Glasn 2007;27:81-5.
37. HUTT P, SHCHEPETOVA J, LOIVUKENE K, KULLISAAR T, MIKELSAAR M. Antagonistic activity of probiotic lactobacilli and bifidobacteria against entero and uropathogens. J Appl Microbiol 2006;100:1324-32.
38. BAUER HW, ALLOUSSI S, EGGER G, BLUMLEIN HM, COZMA G, SCHULMAN CC. A long term, multicenter, double-blind study of an Escherichia coli extract (0M-89) in female patients with recurrent urinary tract infections. Eur Urol 2005;47:542-8;discussion 548.
39. SCHMIDHAMMER S, RAMONER R, HOLTL L, BARTSCH G, THURNHER M, ZELLE-RIESER C. An Escherichia coli-based oral vaccine against urinary tract infections potently activates human dendritic cells. Urology 2002;60:521-6.
40. BAUER HW, RAHLFS VW, LAUENER PA, BLESSMANN GS. Prevention of recurrent urinary tract infections with immuno-active E. coli fractions:a meta-analysis of five placebo-controlled double-blind studies. Int J Antimicrob Agent 2002;19:451-6.
41. NABER KG, BERGMAN B, BISHOP MC i sur. EAU guidelines for the management of urinary and male genital tract infections. Urinary tract infections (UTI)n Working group of the Health Care office (HCO) of the European Association of Urology (EAU). Eur Urol 2001;40:576-88.