Klasifikacija poremećaja spavanja

Postoje različite klasifikacije poremećaja spavanja, a podatak da Međunarodna klasifikacija poremećaja spavanja¹ nabraja više od osamdeset različitih tipova poremećaja dovoljno govori o složenosti problema. Iz didaktičkih razloga najprikladnijom za ovaj tekst se čini klasifikacija iz Dijagnostičkog i statističkog priručnika američkog psihijatrijskog udruženja (DSM-IV-TR)². Ova klasifikacija prepoznaje tri osnovne skupine poremećaja:

1. Primarni poremećaji spavanja

Disomnije

            Insomnije

            Hipersomnije

Parasomnije

2. Poremećaji spavanja povezani s drugim duševnim poremećajima

3. Drugi poremećaji spavanja

Disomnije su poremećaji u kojima dominiraju problemi vezani uz duljinu, kvalitetu ili vrijeme spavanja, dijelimo  ih na insomniju ili nesanicu koja je najučestaliji poremećaj spavanja i hipersomnije (narkolepsija, opstruktivna  i centralna apneja u spavanju...)

Parasomnije opisuju patološka, ponašajna ili psihološka zbivanja koja se događaju tijekom spavanja, neke  specifične faze spavanja ili u periodu uspavljivanja/buđenja te se tako i razvrstavaju na poremećaje vezane uz  non-REM fazu, poremećaje vezane uz REM fazu, poremećaje prijelaza budnost/spavanje i ostale parasomnije. Poznatiji poremećaji iz skupine parasomnija su mjesečarenje, noćni strahovi, pričanje u snu, noćne more, erektilne  disfunkcije, bruksizmi, enureza, noćni grčevi nogu...

Poremećaji spavanja kao javnozdravstveni problem

Poremećaji spavanja predstavljaju važan individualni i javnozdravstveni problem čija težina se može vidjeti iz epidemioloških podataka koji se razlikuju zbog metodoloških i klasifikacijskih poteškoća ali svi su uglavnom  uvijek dvoznamenkasti: 10-15% odraslih pati od kronične nesanice, 25-35% odraslih iskusi prolaznu ili povremenu  nesanicu, 57% starijih iskusi kroničnu nesanicu^3,4. To su poremećaji koji značajno smanjuju  kvalitetu života⁵ a imaju i enorman ekonomski učinak (direktni godišnji troškovi u SAD blizu 14  milijardi dolara)⁶.

Liječenje nesanice - nefarmakološke mjere

Opće uvjerenje u javnosti, pa čak i u medicinskim krugovima, izvan psihijatrije, je da je osnovni pristup u liječenju poremećaja spavanja farmakološki. «Tablete za spavanje», čak predstavljaju paradigmu za sve psihijatrijske lijekove⁷, no to nije ni izbliza tako. Farmakološki pristup nalazi se na samom kraju čitave lepeze preporučenih mjera.

Prvenstveno je potrebno isključiti ili razriješiti bilo koji okolinski činitelj ili medicinsko i psihijatrijsko stanje i pri tome imati na umu mogući učinak lijekova i drugih pripravaka koje pacijent uzima (Tablica 1).  Također, treba unutar već propisane terapije učiniti korekcije u smislu preraspodjele doze ili odabira lijeka s željenim profilom (npr. sedativni antipsihotici, antidepresivi ili antihistaminici u slučaju nesanice, odnosno stimulirajući antidepresiv u slučaju hipersomnije.

Bez obzira da li smo pronašli neko medicinsko stanje koje leži u podlozi potrebno je razmotriti i spavačke navike i poduzeti mjere za poboljšanje higijena spavanja (Tablica 2).

Prije odluke o uvođenju hipnotika potrebno je razmotriti i bihevioralne metode koje su u velikom broju slučajeva usporedive s farmakološkim pristupom poput kontrole stimulusa, tehnika opuštanja, paradoksne intencije, restrikcije spavanja, savjetovanja, ohrabrivanja i potkrjepljivanja⁸.

Farmakološko liječenje nesanice

Ciljevi farmakološkog liječenja bi trebali biti poboljšanje funkcije spavanja, poboljšanje dnevnog funkcioniranja, izbjegavanje rezidualnih dnevnih nuspojava: konfuzije, pospanosti i motoričke inkoordinacije. Sve ovo se može svesti pod zajednički nazivnik poboljšanja kvalitete života.

Kod konačne odluke o primjeni hipnotika potrebno je uvažavati i neke opće principe njihove primjene:

-         Hipnotike uvijek treba koristiti u kombinaciji s nefarmakološkim mjerama;

-         Hipnotike treba uzimati što kraće vrijeme (s izuzetkom eszopiklona nijedan nije odobren za liječenje kroničnih smetnji), ne dulje od 3-4 tjedna, po mogućnosti povremeno (npr. 4 dana u tjednu);

-         Nakon proteka tog vremena potrebno je napraviti novu procjenu u trajanju od najmanje tjedan dana jer su smetnje često prolazne ili povremene, odnosno postoji mogućnost nekoliko dana slabijeg spavanja neposredno po ukidanju hipnotika;

-         Hipnotici su podjednako učinkoviti, a svi do određene mjere mogu za posljedicu imati pospanost i smetenost slijedeći dan;

-         Početi s blažim hipnoticima, ukoliko ne djeluju ići prema potentnijima;

-         Što niže doze, što kraće vrijem, što kraće djelujući hipnotik;

-         Zbog mogućeg učinka na spoznajne sposobnosti i centar za disanje potreban je oprez kod primjene u ljudi s plućnim bolestima ili demencijom.

U liječenju nesanice se koriste lijekovi iz nekoliko skupina: agonisti benzodiazepinskih receptora (benzodiazepini i ne-benzodiazepini); melatonin i agonisti melatoninskih receptora; sedativni antidepresivi; sedativni antipsihotici; antihistaminci; barbiturati; prirodni pripravci (nestandardizirani pripravci melatonina i valerijana). Od navedenih lijekova samo neki od agonista benzodiazepinskih i melatoninskih receptora, te melatonin su namjenski istraživani ili odobreni kao hipnotici.

Benzodiazepini

Benzodiazepini svoje hipnotičko, anksiolitičko, miorelaksantno i antikonvulzivno djelovanje ostvaruju  vezivanjem na specifično (benzodiazepinsko) vezno mjesto na makromolekularnom kompleksu GABA/kloridni kanal. Benzodiazepini djeluju na tip 2 ovih receptora.

Svi benzodiazepini posjeduju hipnotička svojstva a  međusobno se razlikuju po svojim farmakokinetskim osobinama brzini apsorpcije, distribuciji i brzini eliminacije (Tablica 3). O ovim svojstvima ovisi i njihova primjena te se benzodiazepini prema duljini poluživota mogu svrstati u slijedeće skupine:

-         kratkodjelujući

-         srednje djelujući

-         dugodjelujući

Benzodiazepini - hipnotici kratkog djelovanja

Njihov koncentracija opada brzo nakon primjene zbog usporene distribucije ili brze eliminacije. Skraćuju latenciju spavanja i primjenjuju se za induciranje spavanja. Zbog kratkog djelovanja nema akumulacije lijeka u organizmu i najmanja je mogućnost rezidualnih smetnji poput konfuzije ili pospanosti slijedeći dan brotizolam ima nešto dulji poluživot i može se koristiti osim za indukciju spavanja i za održavanje. Ova skupina ima najveći potencijal razvoja ovisnosti osim brotizolama tu spadaju i midazolam i triazolam.

Benzodiazepini - hipnotici srednje dugog djelovanja

U ovu skupinu spadaju estazolam, lormetazepam, temazepam od kojih nijedan nije registriran RH. Ova skupina lijekova se po svojim kliničkim i farmakokinetskim svojstvima nalazi između dva ekstrema i mogu se koristiti za indukciju i održavanje spavanja. Jedini dostupni benzodiazepin koji bi se prema svojim farmakokinetskim svojstvima mogao svrstati u ovu skupinu je oksazepam. Oksazepam je aktivni metabolit diazepama, njegova prednost bi mogla biti činjenica da se ne razgrađuje hepatalnom oksidacijom već se metabolizira glukoronidacijom. To znači manju mogućnost kumulacije i nuspojava u starijih ljudi ili ljudi sa bolesti jetre.

Benzodiazepini - hipnotici dugačkog djelovanja

U ovu skupinu spadaju flunitrazepam, nitrazepam, medazepam, flurazepam, kvazepam. Oni imaju produljeno djelovanje i mogu se primjenjivati kod noćnih i ranih buđenja odnosno terminalne insomnije, također su vrlo korisni ukoliko je potrebna i dnevna primjena anksiolitika. Kod akatizije ili sindroma nemirnih nogu preporučuje se i klonazepam. S obzirom na dugačak poluživot treba imati na umu na da se lijek i njegovi aktivni metaboliti mogu nakupljati i oštećivati kognitivno i motorno funkcioniranje tijekom dana.

Benzodiazepini - hipnotici - napomene

Ova skupina lijekova značajno utječe na arhitekturu spavanja, skraćuje REM fazu i faze 3 i 4 spavanja. Postoji opasnost razvoja tolerancije, ovisnosti, sindroma sustezanja, kognitivnih i motoričkih smetnji s posljedičnom opasnosti od padova i nesreća osobito kod starijih ljudi i dugodjelujućih preparata.

Ne-benzodiazepinski agonisti benzodiazepinskih receptora

Riječ je o skupini strukturno različitih spojeva koji također djeluju na benzodiazepinske receptore ali na tip 1 receptora, te se vjeruje da je to razlog što ovi spojevi imaju razmjerno veći hipnotički učinak u odnosu na antikonvulzivna, anksiolitička i mioreleksantna svojstva. Za razliku od benzodiazepina, ova skupina lijekova je uglavnom ciljano sintetizirana za primjenu u liječenju poremećaja spavanja odnosno insomnija. Lijek iz ove skupine eszopiklon je ujedno prvi, te za sada jedini, koji je pokazao učinkovitost u dugotrajnom liječenju⁹ i odobren je za liječenje kronične nesanice¹⁰ (trenutno nije dostupan u RH). Ova skupina skraćuje latenciju spavanja uz manji učinak na REM fazu i faze 3 i 4 spavanja, manja je mogućnost razvoja tolerancije i ovisnosti i rebound učinak nego kod benzodiazepina.

Uz eszopiklon u ovu skupinu spadaju i zolpidem, zaleplon, zopiklon koji su registrirani u RH.. Autor iz osobnog iskustva može izdvojiti zolpidem u liječenju smetnji uspavljivnja ali i prosnivanja u općoj populaciji djece, ali i specifičnim populacijama (autizam, mentalna retardacija) gdje je osobito važno očuvati preostale kognitivne i motoričke funkcije, te izbjeći paradoksnu dezinhibiciju ponašanja.

Melatonin i agonisti melatoninskih receptora

Melatoninergički lijekovi su najnovija klasa lijekova u liječenju nesanice. Melatonin je endogeni hormon kojeg luči pinealna žlijezda, a sudjeluje u regulaciji i održavanju ritma budnost-spavanje. Ne čudi stoga da već odavno postoje pokušaji da se farmakološkom intervencijom u ovom sustavu djeluje na spavanje (isprva u obliku primjene nestandardiziranih (OTC) pripravaka).

Tijekom 2007. godine u Europi je odobren melatonin s produljenim oslobađanjem u indikaciji kratkoročnog liječenja primarne nesanice koju karakterizira loša kvaliteta spavanja u bolesnika u dobi od 55 godina ili više¹¹. Razlog odabiru  ove dobne skupne leži u slijedećim činjenicama: dobro dokumentirani pad produkcije melatonina s dobi uslijed kalcifikacije pinealne žlijezde i smanjenje aktivnosti glavnog cirkadijalnog sata u suprahiazmatskoj jezgri. Novija dvostruko slijepa randomizirana istraživanja ukazuju na učinkovitost lijeka i dobnim skupinama ispod 55 godina¹². Melatonin s produljenim oslobađanjem (Circadin) je jedini lijek iz ove skupine odobren u RH.

Jedini predstavnik agonista melatoninskih  koji je odobren za liječenje nesanice je ramelteon. Svoj hipnotski učinak ostvaruje agonizmom melatoninskih receptora tip 1 i 2 koji se nalaze u suprahiazmatskoj jezgri i imaju važnu ulogu u kontroli ciklusa budnost/spavanje. Koristi se za liječenje smetnji uspavljivanja¹³.

Antidepresivi

Primjena antidepresiva kao hipnotika je dosta kontroverzna. Unatoč porastu propisivanja sedativnih antidepresiva na račun benzodiazepina to nema čvrsto uporište u kliničkim istraživanjima ali vjerojatno proizlazi iz kliničkog uvjerenja da su smetnje spavanja povezane s depresijom¹⁴. Hipnotski učinak antidepresiva je uglavnom posljedica antagonizma 5 HT 2, histaminskih i alfa 1 adrenergičkih receptora i u osnovi je riječ o praktičnoj primjeni nuspojave lijeka¹⁴.

Gotovo svi antidepresivi odgađaju nastup REM faze i suprimiraju je. Također produljuju faze 3 i 4 spavanja¹⁴.

Antidepresivi koji se najčešće koriste kao hipnotici su triciklički antedepresivi amitriptilin te antidepresivni iz skupine noradrenergičkih i specifičnih serotoninergičkih antidepresiva (NaSSA) mirtazapin¹⁵ i trazodon ¹⁶.

Primjenu antidepresiva bi trebalo ograničiti na nesanicu povezanu s depresijom, zbog suprimiranja REM faze mogu se primjenjivati kod noćnih mora i motoričkih poremećaja povezanih uz tu fazu kao i u opstruktivnoj apneji u spavanju. Antidepresivi sa stimulativnim djelovanjem poput reboksetina dolaze u obzir kod liječenja hipersomnija.

Antipsihotici

Antipsihotici se također relativno često koriste u liječenju nesanice. Do pojave atipičnih antipsihotika česta praksa je bila korištenje fenotijazinskih antipsihotika. Neki od novijih antipsihotika također imaju sedativna svojstva pa se tako quetiapin i olanzapin nalaze među dvanaest najpropisivanijih «hipnotika» u SAD-u⁷.

Antihistaminici

Antihistaminici starije generacije poput difenhidramina su još jedan primjer korištenja sedacije kao nuspojave lijeka u liječenju nesanice. Noviji antihistaminici ne prolaze kroz krvno moždanu barijeru, ne mogu se vezati za tamošnje histaminske receptore i nemaju hipnotski učinak. Difenhidramin se osobito često koristio kao hipnotik kod djece a djeluje na način da produljuje faze 3 i 4 spavanja. Potreban je oprez zbog  rezidualne pospanosti i motoričke inkoordinacije. Zbog antikolinergičkog djelovanja moguće je djelovanje na kognitivne  funkcije kao i razvoj delirija osobito kod starijih osoba.

Na osnovu ovakvih kliničkih iskustava u tijeku su pokušaji razvoja nove kategorije lijekova u liječenju poremećaja spavanja s djelovanjem na histaminergički sustav. Osobito su u središtu pozornosti H3 receptori¹⁷. Također treba napomenuti da je hipnotski učinak određenog broja antipsihotika poput kvetiapina također posljedica djelovanja na histaminske receptore. Pri čemu u slučaju kvetiapina saturacija histaminskih receptora nastupa u puno nižim dozama negoli antipsihotički učinak.

Prirodni pripravci

Od prirodnih pripravaka najčešće se koristi valerijana i različiti, nestandardizirani pripravci melatonina.

S obzirom na ulogu u regulaciji cirkadijalnog ritma, primjena nestandardiziranih pripravaka melatonina najlogičnija je u kratkoročnoj korekciji smetnji spavanja povezanih sa vanjskim uzrocima (smjenski rad i promjene vremenskih zona).

Valerijana sadrži visoku koncentraciju gama amino maslačne kiseline (GABA) te je to vjerojatno razlog hipnotskih svojstava.

U slučaju prirodnih pripravaka teško je izvući konzistentne podatke o njihovoj učinkovitosti jer je riječ o prirodnim pripravcima sa slabijim nadzorom priprave i različitim udjelima aktivne tvari.

Literatura

1. American Sleep Disorders Association: International Classification of Sleep Disorders. (Revised). Diagnostic and Coding Manual. Rochester American Sleep Disorders Association, 1997.
2. American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed. (revised). Washington, DC: American Psychiatric Association, 2000.
3. Roth T. New developments for treating sleep disorders. J Clin Psychiatry. 2001;62(Suppl 10):3-4.
4. Foley DJ, Monjan AA, Brown SL, et al. Sleep complaints among elderly persons: an epidemiologic study of three communities. Sleep. 1995;18:425-432.
5. Zammit GK, Weiner J, Damato Net al. Quality of life in people with insomnia. Sleep. 1999 May 1;22 Suppl 2:S379-385.
6. Walsh JK, Engelhardt CL.The direct economic costs of insomnia in the United States for 1995. Sleep. 1999 May 1;22 Suppl 2:S386-393.
7. Milton KE. Is It a Sleeping Pill? Primary Psychiatry. 2008;15(1):34-36.
8. Smith MT, Perlis ML, Park A, et al. Comparative meta-analysis of pharmacotherapy and behavior therapy for persistent insomnia. Am J Psychiatry. 2002;159:5-11.
9. Krystal AD, Walsh JK, Laska E et al. Sustained efficacy of eszopiclone over 6 months of nightly treatment: results of ranomized, double-blind, placebo-controlled study in adults with chronic insomnia. Sleep 2003;26(7):793-799.
10. Halas CJ. Eszopiclone. Am J Health Syst Pharm. 2006;63(1):41-48.
11. Wade AG, Ford I, Crawford G et al. Efficacy of prolonged release melatonin in insomnia patients aged 55-80 years: quality of sleep and next-day alertness outcomes. Curr Med Res Opin, 2007. 23(10): p. 2597-605.
12. Wade AG, Ford I, McConnachie et al. Prolonged release melatonin in the treatment of primary insomnia: evaluation of the age cut-off for short- and long-term response. Curr Med Res Opin, 2011. 27(1): p. 87-98.
13. McGechan A, Wellington K. Ramelteon. CNS Drugs. 2005;19(12):1057-1067.
14. Sharpley AL, Cowen PJ. Effect of pharamacologic tretments on the sleep of depressed patients. Biol Psychiatry 1995;37:85-98.
15. Aslan S, Isik E, Cosar B. The effects of mirtazapine on sleep: a plecebo controled, double-blind study in young healthy volunteers. Sleep 2002; 25(6): 677-679.
16. James SP, Mendelson WB. The use of trazodone as a hypnotic: a critical review. J Clin Psychiatry. 2004;65:752-725.
17. Lin JS, Sergeeva OA, and Haas HL, Histamine H3 receptors and sleep-wake regulation. J Pharmacol Exp Ther, 2011. 336(1): p. 17-23.