Faze kliničkog razvoja

Klinički razvoj nekog lijeka možemo podijeliti u 4 faze. Klinička ispitivanja faze I provode se s ciljem dobivanja inicijalnih podataka o primjeni lijeka na ljudima što uključuje prikupljanje podataka o sigurnosti lijeka te se ispituju farmakokinetska i farmakodinamska svojstva lijeka. Provode se na malom broju zdravih dobrovoljaca, odnosno malom broju bolesnika ukoliko se radi o citotoksičnim proizvodima.

Klinička ispitivanja faze II provode se na nešto većem broju bolesnika te im je cilj ispitati kliničku djelotvornost lijeka, te odnos doze lijeka i kliničkog efekta.

Klinička ispitivanja faze III su velika ispitivanja u kojima se potvrđuje djelotvornost ispitivanog lijeka te se proširuju saznanja o njegovoj sigurnosti. Ona su osmišljena temeljem saznanja dobivenih u prethodnim fazama ispitivanja. Uobičajeno radi se o randomiziranim kontroliranim ispitivanjima, koja mogu uključuju i nekoliko tisuća bolesnika, te u kojima se ispitivani lijek uspoređuje sa dotadašnjim standardom u liječenje određenog stanja. Klinička ispitivanja nužna su za dokazivanje djelotvornosti i sigurnosti novog lijeka, te stoga predstavljaju osnovu za registraciju novog lijeka. No, iako se radi o velikim ispitivanjima, konačni profil sigurnosti lijeka će se dobiti tek njegovom širom primjenom nakon registracije.

Faze  I	Zdravi dobrovoljci Farmakokinetske / farmakodinamske studije
Faze II	Evaluacija djelotvornosti, doziranja, duljine primjene na malom broju bolesnika
Faze III	Demonstracija djelotvornosti na velikom broju bolesnika Utvrđivanje nuspojava
Registracija lijeka
Faze IV	Post registracijske studije

Ispitivanja faze IV

Važno je napomenuti da ispitivanje, kako bi se smatralo fazom IV, mora biti provedeno u odobrenim okvirima za dani lijek, tj. u registriranoj indikaciji, te se ispitivani lijek mora primjenjivati prema doziranoj shemi definiranoj u odobrenom Sažetku opisa svojstava lijeka.

Kao što je već spomenuto ispitivanja faze IV su ispitivanja koja se provode nakon što je lijek registriran te je dostupan na tržištu. Međutim, važno je napomenuti da ispitivanje, kako bi se smatralo fazom IV, mora biti provedeno u odobrenim okvirima za dani lijek, tj. u registriranoj indikaciji, te se ispitivani lijek mora primjenjivati prema doziranoj shemi definiranoj u odobrenom Sažetku opisa svojstava lijeka.

U usporedbi s ispitivanjima ranijih faza, ispitivanja faze IV su veća i tehnički manje zahtjevna. U pravilu imaju manje restriktivne kriterije za uključivanje bolesnika u ispitivanje. Stoga ni populacija u ispitivanju nije homogena, kao što to vidimo u kliničkim ispitivanjima faze III, već uključuje široku skupinu bolesnika kakvu liječnik susreće u svojoj svakodnevnoj praksi. Dok ispitivanja faze III odgovaraju na pitanje "je li lijek djeluje?", ispitivanja faze IV odgovaraju na pitanje "je li lijek djeluje u svakodnevnoj praksi?".

Ciljevi studija faze IV

• Sakupljanje podataka o ponašanju lijeka u uvjetima "svakodnevne medicinske prakse"
• Sakupljanje podataka o sigurnosti i podnošljivosti lijeka
• Usporedba sa dostupnom/standardnom terapijom
• Praćenje terapije u nekoj određenoj subpopulaciji
• Evaluacija novog doziranja ili trajanja terapije
• Evaluacija interakcija s drugim lijekovima
• Farmakoekonomska evaluacija
• Evaluacija utjecaja terapije na kvalitetu života

Klinička ispitivanja i ne-intervencijska ispitivanja

Razlikujemo dva osnovna tipa ispitivanja: intervencijska i ne-intervencijska ispitivanja.

Po svojoj definiciji klinička ispitivanja su intervencijska ispitivanja. Intervencijska ispitivanja su ona kod kojih bolesniku može biti dodijeljena terapija koja nije u svakodnevnoj primjeni ili  postoji sistemska alokacija bolesnika određenom tretmanu, koji im u standardnim svakodnevnim uvjetima možda i ne bi bio dodijeljen. Također, provode se pregledi i pretrage koje nisu sastavni dio svakodnevne kliničke prakse. Prema tome, kada govorimo o pred-registracijskim ispitivanjima, tj. kliničkim ispitivanjima faze I-III, govorimo isključivo o intervencijskim ispitivanjima.

Kliničko ispitivanje je svako ispitivanje na ljudima koje se provodi u skladu s planom ispitivanja, namijenjeno otkrivanju ili provjeri farmakokinetičkih i farmakodinamičkih svojstava jednog ili više ispitivanih lijekova i/ili otkrivanju nuspojava ili interakcija jednog ili više ispitivanih lijekova, a u svrhu utvrđivanja sigurnosti primjene i/ili djelotvornosti.

Ispitivanja faze IV mogu biti intervencijska ispitivanja (klinička ispitivanja), no češće se radi o ne-intervencijskim ispitivanjima.

Ne-intervencijsko ispitivanje

Ne-intervencijsko ispitivanje lijeka je svako ispitivanje u kojem se ispitivani lijek propisuje u skladu s odobrenjem za stavljanje u promet. Uključivanje bolesnika u određeni terapijski postupak nije unaprijed određeno planom ispitivanja nego se provodi sukladno uobičajenoj praksi, a propisivanje lijeka je neovisno od odluke o tome da se bolesnika uključi u ispitivanje. Dodatni dijagnostički postupci i postupci praćenja bolesnika ne provode se, nego se koriste epidemiološke metode za analizu prikupljenih podataka.

Hoće li ispitivanje faze IV biti intervencijsko ili ne-intervencijsko, ovisit će o načinu provedbe, te postupcima koji se primjenjuju u samom ispitivanju.

Neintervencijske studije moraju zadovoljavati sljedeće kriterije:
 

• Lijek koji se ispituje mora biti registriran i korišten prema odobrenim indikacijama
• Koristi se svakodnevni klinički postupak a ne poseban protokol liječenja ili posebni uvjeti ispitivanja
• Dijagnostički postupci koji se koriste su standardna praksa za određenu bolest
• Za analizu podataka koriste se epidemiološke metode.

Primjeri ispitivanja faze IV

Ne-intervencijska ispitivanja faze IV uključuju post-autorizacijske studije koje su po svojoj prirodi opservacijske, te ocjenjuju djelotvornost i/ili sigurnost ispitivanog lijeka u svakodnevnoj kliničkoj praksi. Ispitivani, ili bolje rečeno praćeni lijek, se propisuje u skladu s uvjetima definiranim u odobrenom Sažetku opisa svojstava lijeka. Također, ne provode se nikakve dijagnostičke pretrage van onih obuhvaćenih standardnom kliničkom praksom. Takve studije zapravo prate i bilježe što se događa u svakodnevnoj kliničkoj praksi.

Međutim, ako se u takvim studijama npr. zahtjeva dijagnostička obrada bolesnika koja nije dio standardne kliničke prakse, takvo ispitivanje izlazi iz okvira ne-intervencijskih ispitivanja, te će se smatrati intervencijskim ispitivanjem, odnosno kliničkim ispitivanjem faze IV.

Komparativna studija koja uspoređuje ispitivani lijek s nekim drugim lijekom na tržištu, pri čemu se ispitivani lijek se koristi isključivo u odobrenoj indikaciji i prema odobrenoj dozirnoj shemi također se smatra ispitivanjem faze IV. No, ako se pri tome terapija bolesnicima dodjeljuje sistemski (tj. bolesnik ima podjednake šanse dobiti ispitivani ili usporedni lijek) takvo ispitivanje se smatra intervencijskim, te u tom slučaju govorimo o kliničkom ispitivanju faze IV.

Benefiti ispitivanja faze IV

Ispitivanja faze IV donose dokaze o djelotvornosti lijeka u svakodnevnoj kliničkoj praksi, uključuju bolesnike koje liječnik susreće u svojoj svakodnevnoj kliničkoj praksi, te se stanje bolesnika ocjenjuje koristeći metode koje su dostupne i koriste su svakodnevnoj kliničkoj praksi.

Klinička ispitivanja faze III su standard za ocjenu djelotvornosti novog lijeka. No, ona uključuju izuzetno probranu populaciju bolesnika; dopuštena je samo određena konkomitantna terapija, te bolesnici s mnogim komorbiditetima nisu uključeni u ispitivanja. Na taj način stvara se umjetna situacija koja je daleko od stvarne svakodnevne kliničke prakse. Nadalje, trajanje takvih ispitivanja je često kratkotrajno (često do 6 mjeseci), čak i kada se radi o kroničnim stanjima.

Nasuprot tome, ispitivanja faze IV donose dokaze o djelotvornosti lijeka u svakodnevnoj kliničkoj praksi, uključuju bolesnike koje liječnik susreće u svojoj svakodnevnoj kliničkoj praksi, te se stanje bolesnika ocjenjuje koristeći metode koje su dostupne i koriste su svakodnevnoj kliničkoj praksi. Nadalje, pojačano se prati sigurnost terapije, te takve studije mogu otkriti potencijalne probleme vezane uz sigurnost lijeka.

Ispitivanja faze IV, posebno ona ne-intervencijska, sponzorirana od strane farmaceutskih kompanije često su praćena skepticizmom, te se na njih gleda kao na marketinške studije kojima kompanije potiču propisivanje svog lijeka. Međutim, kada su takva ispitivanja pravilno provedena i znanstveno vjerodostojna, imaju važnu ulogu u daljnjem razumijevanju djelotvornosti i/ili sigurnosti lijeka, njegovog utjecaja na kvalitetu života i sl. Podaci prikupljeni na taj način omogućuju dijeljenje novih saznanja na kongresima i u znanstvenim časopisima, te ujedno doprinose i jačanju ugleda kompanije.