Epidemiologija i kliničko značenje

Rak debelog crijeva ili kolorektalni karcinom, s prosječnom godišnjom stopom porasta morbiditeta od 3.5% i incidencijom preko 25/100 000 osoba, najučestaliji je od svih zloćudnih tumora probavnog sustava, sa zabrinjavajućim trendom porasta u populaciji iznad 50 godina starosti. Diljem svijeta, s više od 700 000 umrlih na godinu, ubraja se u najučestalije zloćudne tumore suvremenog čovjeka. Drugi je najčešći tumor po učestalosti neovisno o spolu i vodeći uzrok smrtnosti od malignih tumora u industrijski razvijenim zemljama sjeverozapadne Europe i u Sjedinjenim Američkim Državama (5,7). Rizik od razvoja ove vrste tumora u općoj populaciji je oko 5.9 %, a godišnje se u svijetu registrira više od 1 000 000 novooboljelih, dok samo u Europi svake godine od njega umre više od 25 000 ljudi (3,4). U našoj zemlji je situacija slična kao i u svijetu pa se rak debelog crijeva i kod nas nalazi na drugom mjestu po učestalosti smrtnosti od svih malignih tumora, neovisno o spolu. Prema podacima Hrvatskog zavoda za javno zdravstvo, godišnje u Hrvatskoj oboli oko 2800 osoba, dok njih gotovo 1500 umre. Povećani rizik od obolijevanja počinje rasti nakon 35-te godine života, a 90 % svih slučajeva okrije se iza 50-te godine života. Vrhunac pojavnosti raka debelog crijeva je između 65-te i 70-te godine života, češće se javlja u muškaraca. Unatoč ogromnim naporima koje suvremena medicinska znanost ulaže u dijagnostiku i terapiju malignoma, stopa preživljavanja bolesnika s uznapredovalim stadijem bolesti nije se značajno promijenila, te se posebno naglašava važnost primarne prevencije (uklanjanje rizičnih čimbenika) i sekundarne prevencije (rana dijagnostika i terapija) (1,2,5). Unatoč ogromnim naporima koje suvremena medicinska znanost ulaže u dijagnostiku i terapiju malignoma, stopa preživljavanja bolesnika s uznapredovalim stadijem bolesti nije se značajno promijenila, te se posebno naglašava važnost primarne prevencije i sekundarne prevencije.

Etiologija, patofiziologija i patogeneza

Kronična opstipacija, vrlo čest problem u starijoj životnoj dobi, omogućava duži kontakt potencijalno kancerogenih tvari iz fecesa s crijevnom sluznicom, što se smatra važnim čimbenikom koji doprinosi malignoj preobrazbi stanica sluznice crijeva.

Genske i epidemiološke studije (12) sugeriraju zaključak da je kolorektalni karcinom multifaktorijalna bolest, tj. da pored genske predispozicije postoji i čitav niz vanjskih čimbenika koji udruženo sudjeluju u procesu karcinogeneze. Rak debelog crijeva može nastati u proksimalnom dijelu debelog crijeva (cekum i ascedentni kolon - 15%), glavnom dijelu debelog crijeva (transverzalni kolon - 10%, descedentni kolon - 5%, sigmoidni kolon - 25%,) ili pak u donjem dijelu debelog crijeva koji vodi do analnog otvora (rektum i anus - 45%). Patofiziološki, u 95% slučajeva bolest nastaje zbog maligne transformacije stanica žljezdanog epitela sluznice debelog crijeva (adenokarcinom). Rjeđe malignoj transformaciji mogu biti podložne i stanice pločastog epitela (planocelularni i miješani tip tumora - adenoskvamozni karcinom (2%), a iznimno rijetko se javljaju limfom (1.3%), sarkom (0.3%) i karcinoid crijeva (0.1%). Smatra se da da bi jedna stanica epitela podlegla malignoj transformaciji mora akumulirati 4-5 molekularnih defekata, koji uključuju aktivaciju onkogena i/ili inaktivaciju tumor supresorskih gena. Na molekularnoj razini, nasljedne somatske mutacije genskih lokusa DNA u stanicama epitela, potaknute različitim izvanjskim karcinogenicima, mogu voditi do stanične proliferacije i pojave klinički evidentnog tumora. Za sada je samo djelomično poznat kompleksni slijed molekularnih promjena (13). Stanica u kojoj se događa maligna preobrazba prolazi kroz tri tipa genskih promjena koje uključuju: zloćudnu inicijaciju genskog lokusa (preobrazbu protoonkogena u maligni genski produkt, deleciju tumor supresor gena ili nekog njegovog dijela, gensku amplifikaciju ili poremećaj genske ekspresije), elongaciju genskih promjena (zbog dugotrajnog djelovanja kancerogenika), te konačno gensku transformaciju, čime se dobiva potpuni novi maligni gen i genski produkt na razini proteina. Navedene promjene vode poremećaju očuvanja stabilnosti mitotske kontrole stanice ili ekspresiji receptora staničnog rasta u jezgri i na staničnoj membrani, te se javlja pobuđivanje nekontroliranog rasta stanice uz poremećaj stanične morfologije (stanična displazija). Ove promjene su još uvijek reverzibilne na stupnju stanične displazije (često se viđa u polipima debelog crijeva), a nakon toga se javlja ireverzibilnost, stanica poprima morfologiju maligne stanice s gubitkom svih mehanizama kontrole stanične diobe, javlja se agresivnost tumora prema okolnim tkivima, potencijal malignog limfogenog i hematogenog rasapa u udaljena tkiva, te lučenje produkata u sklopu paraneoplastičnog sindroma. Slijed razvoja bolesti klinički ide od normalne sluznice k adenomu (polipu), zloćudno promijenjenom adenomu (displastičnom polipu) i invazivnom karcinomu. Prvi algoritam genskih događanja u kolorektalnom karcinomu postavili su Fearon i Vogelstein još 90-tih godina prošlog stoljeća, a prema njihovom modelu, sporadični karcinom debelog crijeva nastaje kao posljedica niza genskih promjena koje uvjetuju napredovanje procesa od pojačane proliferacije epitela do metastatskog karcinoma, dok krajnji ishod procesa najviše ovisi o redosljedu događanja malignih promjena a ne o njihovom broju. Metodama molekularne biologije danas je prepoznat niz gena koji imaju ulogu u patofioziologiji kolorektalnog karcinoma. Mutacije APC gena u bolesnika s obiteljskom polipozom debelog crijeva - FAP (5q21) te k-RAS i p53 gena, odgovorne su za poremećaj stanične proliferacije i odgađanje programirane stanične smrti. Delecija DCC gena dodatno pogoduje transformaciji displastičnoga u maligni polip, a mutacije gena MSH6, MLH1, PMS1, PMS2 i BAX povezane su s mikrosatelitnom nestabilnosti i nemogućnošću popravka DNA što je jedna od važnih karika lanca kancerogeneze (12,13,14,17,18). U normalnoj sluznici debelog crijeva, površni epitel se regenerira prosječno svakih 6 dana. Stanice žljezdanih kripti migriraju iz baze kripte na njenu površinu gdje podlježu diferencijaciji, sazrijevanju i naposlijetku gubitku mogućnosti replikacije. U adenomima, nekoliko genskih mutacija mijenja ovaj proces, počevši s inaktivacijom gena APC, te se javlja nekontrolirana proliferacija stanica na površini žljezdanih kripti. Dalje se javljaju mutacije koje obuhvaćaju inaktivaciju k-RAS gena u ranoj fazi i p-53 mutaciju u kasnijoj fazi staničnog ciklusa. Kumulativni gubitak u inaktivaciji tumor supresorskih gena dovodi do zaustavljanja apoptoze što malignoj stanici daje vječni život (13,14,15). Otprilike 75 % svih kolorektalnih karcinoma javlja se sporadično u osoba bez specifičnih rizičnih čimbenika. Ostalih 15-25 % javlja se u osoba ili s pozitivnom obiteljskom anamnezom ili osobnom anamnezom kolorektalnih polipa. Ostali slučajevi se pojavljuju u osoba s određenim genetskim predispozicijama kao što su nasljedni nepolipozni kolorektalni karcinom (4-7%) ili obiteljska i juvenilna adenomatozna polipoza (1%) te u soba s upalnim bolestima crijeva - ulceroznim kolitisom i Chronovom bolešću (1%) (6). Veću učestalost također imaju osobe s anamnezom prethodnog raka želuca, dojke, pluća, vrata maternice, prostate, jajnika, bubrega i mokraćnog mjehura. Epidemiološke studije širom svijeta (12) pokazuju da u razvoju raka debelog crijeva važan utjecaj ima način prehrane, bavljenje tjelesnom aktivnošću, ali i određeni čimbenici iz okoliša (pesticidi, umjetne boje, te konzervansi u hrani). Nepravilna prehrana obilježena velikim količinama nesaturiranih i polisaturiranih životinjskih masnoća, s visokim udjelom kolesterola i soli, te siromašna biljnim vlaknima, voćem i povrćem, povezana je s povećanom incidencijom kolorektalnog karcinoma. Povećan sadržaj masti u hrani uzrokuje porast anaerobnih bakterija u crijevnoj mikroflori, a kao posljedica njihove interakcije sa žučnim kiselinama dolazi do stvaranja različitih metabolita sekundarnih i tercijarnih žućnih kiselina koje djeluju kancerogeno. Povećana konzumacija crvenog mesa (59) i rafiniranih ugljikohidrata također povećava incidenciju nastanka raka debelog crijeva. Prehrana siromašna selenom, folnom kiselinom te izloženost humanom papiloma virusu smatra se dodatnim rizičnim čimbenikom (16). Pušenjem cigareta stvaraju se policiklički aromatski amini te se induciraju angiogeni mehanizmi koji pridonose razvoju kolorektalnog karcinoma. Dvostruko veću šansu za razvoj kolorektalnog karcinoma imaju osobe koje dnevno konzumiraju alkoholna pića (8,9,10,11). Kronična opstipacija, vrlo čest problem u starijoj životnoj dobi, omogućava duži kontakt potencijalno kancerogenih tvari iz fecesa s crijevnom sluznicom, što se smatra važnim čimbenikom koji doprinosi malignoj preobrazbi stanica sluznice crijeva.

Klinička slika

Danas se nažalost velik broj bolesnika javlja liječniku u fazi uznapredovale bolesti, što značajno otežava liječenje i mijenja prognozu bolesti.

Simptomi kolorektalnog karcinoma ovise o stupnju raširenosti bolesti i anatomskoj lokalizaciji primarnog procesa u debelom crijevu. Važno je napomenuti da određeni broj osoba na početku bolesti nema nikakvih simptoma i bolest se slučajno otkrije pri digitorektalnom pregledu, ili pak analizom stolice na okultno krvarenje (20). Ipak, u ranoj fazi bolesti najčešći simptom je hematokezija ili pomiješanost krvi i stolice (>60% bolesnika). Ovo je posebno izraženo kod lokalizacije tumora u rektumu, sigmi i descedentnom kolonu. Ukoliko je proces smješten proksimalnije (cekum i ascedentni kolon), ili je osoba kronično opstipirana, krv i stolica mogu biti izrazito tamni. Bolesnici se često žale na osjećaj nelagode u trbuhu, nadutost, osjećaj nekompletnog pražnjenja crijeva, promjene u režimu pražnjenja crijeva, paradoksne proljeve ili naizmjenične periode opstipacije i proljeva. Promjena kalibra fecesa, tenezmi, trbušne kolike, bolovi u zdjelici u kombinaciji s mehaničkim ileusom, volvulusom crijeva zbog crijevne opstrukcije i peritonitisom u slučaju perforacije crijeva, javljaju se nešto rjeđe, ali su vrlo značajni budući da neposredno ugrožavaju život bolesnika i zahtjevaju hitnu laparotomiju. Opći simptomi kao što su slabost (zbog anemije), hipokalijemija (pridružena čestim proljevima), neobjašnjivi gubitak težine i apetita, duboka venska tromboza nogu, ascites i hepatomegalija, također mogu upućivati na osnovnu bolest. Danas se nažalost velik broj bolesnika javlja liječniku u fazi uznapredovale bolesti, što značajno otežava liječenje i mijenja prognozu bolesti. Simptomi tada mogu biti znak lokalne invazije struktura koje priliježu uz debelo crijevo (peritoneum, omentum), ili su povezani s invazijom mokraćnog mjehura, uretera i prostate. Budući da su jetra, pluća, kosti, mozak i nadbubrežna žlijezda najčešće lokalizacije udaljenog širenja primarnog procesa, za očekivati je simptome i znakove koji su poslejdica zahvaćenosti tih organa (17,18).