Na određivanje vrste i načina liječenja utječe niz čimbenika poput :

• Stadija i proširenosti bolesti
• Simptoma bolesnika
• Bioloških, odnosno patohistoloških osobina tumora / HER2 status i hormonski receptori u raka dojke, histološki gradus, vrste i lokalizacije metastaza i dr.
• Želje / izbora samoga bolesnika
• Mogućih nuspojava terapije
• Mogućnosti primjena same terapije
• Ranije primijenjena terapija
• Dužina perioda bez bolesti

Vrste liječenja

Razlikujemo neodjuvano liječenje, adjuvantno liječenje i palijativno liječenje.

Adjuvantna sistemna terapija / kemoterapija, hormonska terapija ili biološka terapija / primjenjuje se kao dodatak kirurškom liječenju ili radioterapiji s idejom sprečavanja razvoja metastatske bolesti i ona može predstavljati potencijalno izliječenje za bolesnike se rakom dojke. Primjer adjuvantne terapije je primjerice kemoterapija / primjena obično 6 ciklusa kombinirane kemoterapije /najčešće FAC, AC+T, TAC protokola; ti protokoli dakle većinom sadrže antracikline i taksane/, odnosno hormonska terapija raka dojke / primjena antiestrogena ili inhibitora aromataze 5, donosno u produženom adjuvantnom liječenju 10 godina / nakon što je odstranjen primarni tumor.

Neoadjuvantna terapija

Neoadjuvantna terapija primjenjuje se kod lokalno uznapredovale bolesti s idejom da se tumorska masa smanji i dovede u operabilan stadij.

Palijativna sistemska terapija

Palijativna sistemska terapija primjenjuje se kod utvrđene metastatske bolesti. Kao što je poznato metastatska bolest se ne može izliječiti pa je osnovna ideja takovog liječenja ili produženje života bolesnika ili smanjenje simptoma, odnosno poboljšanje kvalitete života. Kemoterapija se može primjenjivati ili u standardnim dozama prema protokolima obično svaka dva ili tri tjedna. Najčešći i najučinkovitiji kemoterapeutici u liječenju raka dojke su: taksani /docetaksel i paklitaksel/, antraciklini, kapecitabin, spojevi platine, gemcitabin, navelbin i dr.

Hormonska terapija

U usporedbi s tamoksifenom i letrozol i anastrazol značajno smanjuju rizik od recidiva ako se primjenjuju kao početna adjuvantna terapija. Anastrazol i eksemestan također značajno smanjuju rizik od relapsa ako se terapija počne 2 do 3 godine nakon prethodne terapije tamoksifenom, a slični učinak ima i produžena adjuvantna terapija letrozolom nakon prethodne terapije tamoksifenom od 5 godina.

Hormonska terapija danas zauzima važno mjesto u liječenju hormonski ovisnih tumora dojke. U posljednjih nekoliko godina došlo je do velikog pomaka u hormonskom liječenju raka dojke, prvenstveno u adjuvantnom liječenju uvođenjem inhibitora aromataze, ali i u liječenju metastatske bolesti. U Tablici 2. navedeni su najvažniji lijekovi koji se danas koriste u liječenju raka dojke.

TABLICA 2. Hormonska terapija raka dojke

1. kastracija (ili LHRH agonisti)

2. SERM (selektivni estrogen receptor modulatori):tamoksifen, toremifen fulvestrant - ER antagonist

3. nesteroidni inhibitori aromataze : anastrazol, letrozol

    steroidni inaktivatori aromataze : exemestan

4. gestageni : megestrol acetat, medroksiprogesteron acetat

Treća generacija inhibitora aromataze letrozol, anastrazol i eksemestan predstavljaju alternativnu ili dodatnu terapiju u odnosu na tamoksifen. U usporedbi s tamoksifenom i letrozol i anastrazol značajno smanjuju riziko recidiva ako se primjenjuju kao početna adjuvantna terapija. Anastrazol i eksemestan također značajno smanjuju rizik od relapsa ako se terapija počne 2 do 3 godine nakon prethodne terapije tamoksifenom, a slični učinak ima i produžena adjuvantna terapija letrozolom nakon prethodne terapije tamoksifenom od 5 godina. U liječenju metastatske bolesti ER-antagonist fulvestrant pokazao se učinkovitim u terapiji druge i treće linije.

Hormonska terapija ima neke značajne prednosti u odnosu na kemoterapiju. To je u stvari prva primjenjena ciljana terapija jer djeluje na stanice koje su hormonski ovisne / odnosno imaju stanične receptore /. Ona je dakle selektivna i stoga ima značajno manje nuspojava i može se dugotrajno primjenjivati. Zahvaljujući uvođenju ciljane (biološke) terapije posljednjih nekoliko godina došlo je do velikog pomaka u liječenju bolesnika sa solidnim tumorima, uključujući i rak dojke. Za razliku od kemoterapije koja je uglavnom neselektivna, tj. djeluje i na zdrave i na tumorske stanice, što dovodi do brojnih nuspojava i ograničenja u njenoj primjeni, ciljana terapija uperena je protiv specifičnih biljega tumorskih stanica. To rezultira manjim brojem nuspojava i poboljšava rezultate liječenja. Postoji nekoliko skupina lijekova koji se primjenjuju u toj vrsti liječenja, a danas su u kliničkoj primjeni dvije skupine : monoklonska protutijela i takozvane "male molekule sa svojstvom inhibicije tirozin kinaze". Male molekule blokiraju unutarstaničnu receptorsku tirozin kinaznu domenu, sprečavajući fosforilaciju i aktivacuju signalnih puteva. Primjer takve male molekule u liječenju raka dojke je lapatinib / blokira HER1 i HER2 signalne puteve/.

Terapije monoklonskim protutijelima je visoko specifična terapija s vrlo niskom toksičnosti. Mehanizam protutumorskog učinka monoklonskih protutijela je dvojak. Prvi je direktni učinak poput kočenja funkcije signalnih molekula ili receptora (javlja se kod blokiranja vezivanja liganda, kočenja staničnog ciklusa ili popravka DNA, izazivanja regresija angiogeneze, povečanog iskorištavanja ili smanjenog proteolitičkog cijepanja receptora), poticanja funkcije ( primjerice inducija apoptoze ) ili vezanja protutijela s toksinima, radioizotopima. citokinima, molekulama DNA ili čak malim molekulama. Drugi učinak je indirektni posredovan imunim sustavom, a uključuje staničnu citotoksičnost ovisnu o protutijelima (ADCC) ili citotoksičnost ovisnu o komplementu (CDC). Zbog svoje nemogućnosti da prođu kroz staničnu membranu monoklonska protutijela mogu djelovati na molekule koje su ili izražene na staničnoj membrani ili se izlučuju. Tako primjerice bevazuzimab djeluje protiv izlučenog pro-angiogenog proteina VEGFa (žilnog endotelnog čimbenika rasta). S druge strane trastuzumab, prvo monoklonsko protutijelo upotrebljeno u kliničkoj praksi u liječenju solidnih tumora (i to metastatskog raka dojke) vezuje se za HER2 receptor na staničnoj membrani tumorske stanice. Izuzetno su značajni rezultati adjuvantne primjene trastuzumaba u HER2 pozitivnog raka dojke, gdje je nekoliko studija ( NSABP B-31, NCCTG N-9831, HERA, BCIRG 006 i FinHer) na oko 14000 žena pokazalo da trastuzumab u adjuvantom liječenju smanjuje riziko recidiva bolesti i smrtnost. U metastatskoj bolesti kombinacija paklitaksela i bavacuzimaba poboljšala je i terapijski odgovor i ukupno preživljenje. U budućnosti će ta terapija bilo mono ili u kombinaciji s drugim vidovima liječenja zauzeti sigurno ključno mjesto u liječenju solidnih tumora. U liječenju koštanih metastaza dopunski se primjenjuju bifosfonati(primjerice pamidronat, klodronat i zoledronat).

Literatura:

1. Jardines L, Haffty BG, Fisher P. Breast cancer overview. U: Cancer Management: A Multidisciplinary Approach Fifth Edit. ur. Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, Wagman LD. izd. PRR Inc Melville NY, 2005:175.
2. Benson RJ, Jatoi I, Keisch M, Esteva FJ, Makris A, Jordan VG. Early breast cancer. Lancet. 2009;373:1463-79.
3. Vrbanec D. Rak dojke. U: Interna medicina, IV izdanje, ur. Vrhovac B, Jakšić B, Reiner Ž, Vucelić B. Naklada Ljevak. 2008, 1050.
4. Burstein HJ, Harris JR, Morrow M. Cancer of the Breast. U: Principles?11:621.
6. Ryan DP, Goss PE. Adjuvant Hormonal Therapy in Peri- and Postmenopausal Breast Cancer. Oncologist 2006;11:718.
7. Review. Breast Cancer. J Clin Oncol. 2005;23(8):1595-790.
8. Loi S. Molecular analysis of hormone receptor positive /luminal/ breast cancers-What have we learnt. Eur J Cancer. 2008;44:2813-8.
9. Eisen A, Trudeau M, Shelley W. Aromatase inhibitors in adjuvant therapy for hormone receptor positive breast cancer: A systematic review. Cancer Treatment Reviews. 2008;34:157-74.