Definicija – što je to prekomjerno aktivni mokraćni mjehur?

Prekomjerno aktivan mokraćni mjehur je problem koji može izazivati poteškoće u svakodnevnim radnim i socijalnim odnosima te značajno smanjiti kvalitetu života.

Prekomjerno aktivni mokraćni mjehur (PAMM) je sindrom koji je definiralo Međunarodno društvo za kontinenciju (engl. International Continence Sociaty, ICS) kao skup simptoma koje karakteriziraju urgencija, frekvencija te eventualno urinarna inkontinencija, u nedostatku drugih detektabilnih bolesti. Najvažnije funkcije donjeg mokraćnog sustava su pohrana urina, koja bi se trebala odvijati pri niskom tlaku, te mokrenje, za što je potreban povišeni tlak u mokraćnom mjehuru. Prekomjerno aktivan mokraćni mjehur je problem koji može izazivati poteškoće u svakodnevnim radnim i socijalnim odnosima te značajno smanjiti kvalitetu života.

Također, se mogu  primijetiti promjene u dnevnim rutinama kod pogođenih bolesnika, izbjegavaju dulje izbivanje iz poznatog okruženja, povlače se iz društvenih zbivanja i smanjuju socijalne kontakte. Prema nekim studijama, često se javljaju i psihičke promjene u vidu depresije te poremećaja libida, smanjuje se seksualna želja, a kod muškaraca se javlja i erektilna disfunkcija. Unatoč značajnim promjenama i utjecaju na život i zdravlje, bolesnici se vrlo često nerado javljaju liječniku za pomoć.

Važno je napomenuti da simptomi prekomjerno aktivnog mjehura mogu izravno utjecati ne samo na pojedince koji imaju navedene simptome, već na članove njihovih obitelji koji o njima skrbe. Kod starijih bolesnika, posebno kod onih koji imaju ograničenja u fizičkim aktivnostima te se oslanjanju na pomoć drugih, to može dovesti do značajnog opterećenja njegovatelja. Stoga je vrlo bitno, pogotovo za obiteljske liječnike kao „prvu liniju“ zdravstvenog sustava, na vrijeme prepoznati simptome kod takvih bolesnika, započeti obradu i liječenje, odnosno usmjeriti takve bolesnike prema urolozima i uroginekolozima u slučaju refrakternih poremećaja.

Učestalost i mehanizam nastanka prekomjerno aktivnog mkraćnog mjeura

U europskoj populaciji, sindrom prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura javlja se u oko 12 – 16 % bolesnika, a učestalost bolesti raste s dobi.

Inače, prekomjerno aktivni mokraćni mjehur je vrlo raširena bolest kojom mogu biti pogođeni i žene i muškarci, iako nešto češće pogađa žene, osobito u starijoj životnoj dobi. U europskoj populaciji, sindrom prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura javlja se u oko 12 – 16 % bolesnika. Općenito, učestalost bolesti raste s dobi. U populaciji ispod 60 godina ova bolest je češća u žena, a nakon 7. desetljeća prevladava u muškaraca.

Osim dobi, čimbenici rizika za razvoj ovog sindroma su pretilost, prehrambene navike, konzumacija kofeina i alkohola, operativni zahvat u zdjelici te poremećaj statike dna zdjelice. Također, dokazi u nekoliko proteklih godina pokazali su da metabolički sindrom, afektivni poremećaji, nedostatak spolnih hormona, poremećaj mokraćne mikrobiote, gastrointestinalni funkcionalni poremećaji i supklinička autonomna živčana disfunkcija mogu biti povezani s nastankom simptoma prekomjerno aktivnog mjehura. Etiološki gledano, specifični uzrok/ci pojave i progresije bolesti bi mogli imati i svoju specifičnu patofiziologiju nastanka što može, na kraju krajeva, i ukazivati na potencijalne puteve liječenja.

Simptomi prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura

Naravno, u istraživanjima su opisani brojni mehanizmi za koje se smatra da su osnova za nastanak simptoma prekomjerno aktivnog mjehura. U patofiziološkom smislu se ističu poremećaji neovisnih putova u senzornoj (aferentnoj) i motornoj (eferentnoj) etiologiji nastanka simptoma. Time se naglašava da promijenjena funkcija mišića mokraćnog mjehura, periferni motorički i osjetni živci te središnji živčani elementi u globalu doprinose kompleksnosti ispoljavanja same bolesti. Štoviše, vrlo slični simptomi prekomjerno aktivnog mjehura mogu se javiti i u drugim poremećajima i bolestima donjeg mokraćnog sustava kao što su upale, kamenci ili pak onkološke bolesti. Time se pojačava potreba za razumijevanjem nastanka bolesti, prepoznavanja specifičnih simptoma kao i distinkcije od drugih stanja donjeg mokraćnog sustava, u svrhu boljeg, učinkovitijeg i bržeg liječenja. Razumijevanje i bolja prosudba etioloških čimbenika bi zasigurno usmjerila liječenje prema individualiziranom pristupu koji bi bio i najuspješniji.

Upravo je zato anamneza temelj svakog liječničkog pregleda, a pogotovo je važna u slučaju prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura. Uz detaljnu anamnezu, potrebno je učiniti klinički pregled kako bi se eventualno otkrili drugi razlozi pojave simptoma i poremećaja mokrenja.

Jedan od najčešćih simptoma prekomjerno aktivnog mjehura je urinarna frekvencija što se definira kao učestali nagon za mokrenjem. Prema nekim studijama, većina ljudi mokri do 8 puta u 24 sata, što nam daje okvir za simptom frekvencije, uzimajući u obzir unos tekućine, vrstu tekućine ili pak socijalne prilike i druge vanjske faktore koji utječu na raspored mokrenja u danu. Drugi simptom prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura je urgencija što se definira kao neodgodiva potreba za mokrenjem bez obzira na volumen urina u mjehuru. U slučaju da u tom trenutku dođe do tzv. bijega mokraće, odnosno urinarne inkontinencije, to nazivamo urgentnom urinarnom inkontinencijom. Također, postoje i razni alati koji nam mogu pomoći u pregledu i obradi bolesnika kao što su dnevnik mokrenja, mikciometrija kao i radiološke pretrage poput ultrazvuka urotrakta uz osvrt na rezidualni urin, te citologija urina u slučaju sumnje na tumor urotela.

Klinička dijagnoza prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura

Klinička dijagnoza se uglavnom oslanja na verifikaciju simptoma uz pomoć standardiziranih, validiranih upitnika i fiziološka ispitivanja mokraćnog mjehura pomoću urodinamskih studija.

Istraženi su različiti pristupi razjašnjavanju simptoma prekomjerno aktivnog mjehura. Klinička dijagnoza se uglavnom oslanja na verifikaciju simptoma (uz pomoć standardiziranih, validiranih upitnika) i fiziološka ispitivanja mokraćnog mjehura pomoću urodinamskih studija. Dakle, ako se standardnim urološkim pregledom i testovima ne može sa sigurnošću utvrditi o kakvom se poremećaju radi, najčešće se izvodi urodinamska studija kojom dobivamo podatke o određenim fazama mokrenja. Zbog toga je upravo urodinamika, odnosno tlačno-protočna studija, zlatni standard u obradi bolesnika s opstruktivnim i iritativnim tegobama mokrenja kojom definiramo tri osnovna stanja: neopstruktivno (nizak tlak detruzora i visoka brzina protoka) i opstruktivno mokrenje (visok tlak detruzora i niska brzina protoka) te smanjenu kontraktilnost detruzora (nizak tlak detruzora i niska brzina protoka). Na taj način možemo objektivizirati subjektivne tegobe koje se javljaju kod mokrenja, procijeniti težinu simptoma te mogućnost liječenja.

Urodinamska studija sadrži nekoliko testova koji zasebno, odnosno zajedno daju podatke o fiziološkim karakteristikama donjeg mokraćnog sustava i neprocjenjiv je alat liječnika za precizno otkrivanje funkcionalnih poremećaja mokrenja. Svrha urodinamske studije, odnosno urodinamike, je pružiti objektivne parametre koji vode do jasnog razumijevanja temeljne patofiziologije poremećaja i utjecati na kliničku odluku vrste i ishoda liječenja. U svrhu dokazivanja prekomjerno aktivnog mjehura urodinamskom studijom, tijekom cistometrije pratimo eventualni porast tlaka detruzora koji ukazuje na prekomjerno aktivni detruzor što je urodinamski znak prekomjerno aktivnog mjehura. No, moramo biti svjesni da je urodinamika često dugotrajna, invazivna i skupa pretraga, uz mogućnost komplikacija u vidu urinarne infekcije. Također, ukoliko urodinamskom studijom ne uspijemo reproducirati simptome kod bolesnika, nalaz se općenito smatra nepouzdanim.

Mnoge studije su pokazale da simptomi prekomjerno aktivnog mjehura nisu nužno povezani s promjenama urodinamskih parametara. Na primjer, studija na 688 muškaraca s klinički simptomatskim prekomjerno aktivnim mjehurom pokazala je slabu korelaciju između težine simptoma i urodinamskih promjena, dok je, očekivano, maksimalni cistometrijski kapacitet bio u obrnutoj korelaciji s nokturijom i hitnim mokrenjem. No, iako možemo smatrati da urodinamika nije neophodna za postavljanje dijagnoze ili čak početka liječenja, zasigurno ima potencijal voditi kliničare u individualizaciji liječenja, ili pak verifikaciji drugih stanja/poremećaja povezanih s osnovnom bolesti. Na kraju, svaki kliničar mora odvagnuti potencijalnu korist urodinamike individualiziranim pristupom bolesniku.

Prekomjerno aktivan mokraćni mjehur u muškaraca i benigna hiperplazija prostate

Benigna hiperplazija prostate je često stanje među starijim muškarcima, javlja se u do 70 % muškaraca starijih od 60 godina i često je uzrok opstruktivnih tegoba mokrenja.

U svakodnevnom životu, često i u liječničkim ordinacijama, kada se govori o prekomjerno aktivnom mjehuru, vrlo često su žene u fokusu. No, moramo biti svjesni da se bolest u starijoj životnoj dobi  češće javlja kod muškaraca. Studije na velikom broju ispitanika su pokazale da su muškarci slabo informirani o samoj bolesti te u zabrinjavajuće malom postotku traže pomoć. Dodatnu kompleksnost bolesti kod muškaraca naglašava značajno preklapanje simptoma prekomjerno aktivnog mjehura i drugih oblika simptoma donjeg mokraćnog sustava kao što su opstruktivne tegobe mokrenja uzrokovane benignom hiperplazijom prostate. Benigna hiperplazija prostate je često stanje među starijim muškarcima, javlja se u do 70 % muškaraca starijih od 60 godina i često je uzrok opstruktivnih tegoba mokrenja. Klinička benigna hiperplazija prostate jedna je od najčešćih bolesti kod muškaraca koja može dovesti do simptoma donjeg urinarnog trakta. Smatra se da subvezikalna opstrukcija zbog benigne hiperplazije prostate, može dovesti do razvoja hipertrofije i hiperplazije detruzora te nakupljanja vezivnog tkiva, najčešće kolagena, unutar mišićnih snopova. Također se smatra da je količina nataloženog kolagena u detruzoru povezana s težim simptomima donjeg urinarnog trakta kod muškaraca s BPH, što za posljedicu može imati značajne iritativne simptome mokrenja. Stoga je razumijevanje epidemiologije bolesti i moguće kontrole bolesti u populaciji bitna strategija za sprječavanje i odgađanje pojave i razvoja kliničke BPH. Prevalencija benigne hiperplazije prostate značajno raste s godinama. Iako neposredni utjecaj takvih tegoba mokrenja najčešće bude liječen zasebno i dobro kontroliran kako od obiteljskih liječnika, tako i od strane urologa, iritativni simptomi mokrenja u vidu prekomjerno aktivnog mjehura često budu zanemareni. Tome pridonosi i djelomično zanemarivanje od strane samih bolesnika te posljedično stupanj težine simptoma mokrenja nije nužno povezan s odlukom da se potraži zdravstvena skrb. U velikom istraživanju na 162 906 odraslih osoba (44,9 % muškaraca; 21,8 % starijih od 65 godina), manje od polovice svih osoba sa simptomima prekomjerno aktivnog mjehura je zatražila liječnički pregled ili liječenje. Kada tome pridodamo podatak o čak 45 % bolesnika s opstruktivnim tegobama mokrenja koji imaju konkomitatne iritativne tegobe, dolazimo do zabrinjavajućeg broja bolesnika kojima je potrebna široka obrada i liječenje simptoma donjeg mokraćnog sustava.

S obzirom na, prema studijama, zaista veliku prevalenciju simptoma prekomjerno aktivnog mjehura kod starije populacije, a pogotovo kod muškaraca, kada se pridruže podaci o bolesnicima kod kojih dolazi do preklapanja opstruktivnih tegoba mokrenja, može se stvoriti veliki pritisak na zdravstveni sustav u kojem su obiteljski liječnici primarni subjekt zdravstvene skrbi. Naravno da je u takvom slučaju, pogotovo uzevši u obzir i preopterećenost obiteljskih ordinacija drugim kroničnim bolesnicima, potrebno imati validan algoritam rada s takvim bolesnicima kako bi se ubrzala obrada i započelo liječenje, pogotovo kod muškaraca s kompleksnim, opstruktivnim i iritativnim, tegobama mokrenja. Slično je i u kliničkim ustanovama. Dijagnostika i liječenje BPH predstavlja najveći segment urološke prakse, zauzimajući 23% svih posjeta ordinacijama. 

Liječenje simptoma donjeg mokraćnog sustava

Radi izvrsne učinkovitosti najčešće primjenjivani amtimuskarinik je solifenacin. Solifenacin djeluje na svih pet podtipova muskarinskih receptora, koji uglavnom posreduju u kontrakciji mjehura.

U liječenju simptoma donjeg mokraćnog sustava, pogotovo kod muškaraca, u početku je opravdan konzervativni pristup, pa terapija lijekovima ostaje najzastupljenija. Antagonisti alfa1-adrenoreceptora (alfa-blokatori) ostaju najčešće korišten lijek za ublažavanje opstruktivnih tegoba mokrenja kod muškaraca, usmjereni na podležeće stanje benigne hiperplazije prostate. Uzimajući u obzir prevalenciju i ozbiljnost iritativnih simptoma mokrenja kod muškaraca, pogotovo u starijoj životnoj dobi, razumno se očekuje da kombinirana terapija uključuje alfa-blokator i antimuskarinski agens kojima se značajno može ublažiti iritativni simptomi nakon primarnog tretmana s alfa-blokatorom i dodatno poboljšati kvalitetu života bolesnika. U liječenju bolesnika s dokazanim prekomjerno aktivnim mokraćnim mjehurom trenutno je na raspolaganju niz različitih antimuskarinskih lijekova, kao i noviji agonist β3 receptora, mirabegron. 

Antimuskarinici, kao prva linija farmakoterapije, djeluju blokirajući muskarinske receptore koji se nalaze u stijenci mokraćnog mjehura čime se postiže smanjena kontraktilnost detruzora. Na taj se način sprečava ili bar smanjuje učestalost te intenzitet simptoma urgencije. Na samim počecima uvođenja antimuskarinika u liječenje takvih bolesnika, postajao je oprez radi mogućnosti smanjene kontraktilnosti detruzora čime bi se povećala mogućnost retencije urina. Tradicionalno se pretpostavljalo da antimuskarinska terapija djeluje preko motoričkih neuralnih puteva. No, sve je više dokaza da mehanizam djelovanja antimuskarinika na iritativne simptome mokrenja bi mogao biti putem osjetnih vlakana i na taj način imaju mali učinak na pražnjenje mjehura. Postoji nekoliko antimuskarinskih lijekova (oksibutinin, darifenacin, fesoterodin, desfesoterodin, solifenacin, tolterodin, trospij) dostupih za urološke indikacije koje se često propisuju kao prva linija liječenja lijekovima. Najčešće primjenjivani lijek u zadnje vrijeme je solifenacin, radi izvrsne učinkovitosti. Solifenacin djeluje putem acetilkolina na muskarinske receptore koji uglavnom posreduju u kontrakciji mjehura. Djeluje na svih pet podtipova muskarinskih receptora, pri čemu su M2 i M3 receptori najčešće otkriveni u urotelu, intersticijskim i živčanim stanicama te glatkim mišićima detruzora. U zdravom mokraćnom mjehuru, M3 receptori su najvažniji za kontrakciju detruzora, dok se čini da aktivacija M2 receptora dodatno pojačava kontraktilni odgovor posredovan M3 receptorima. Upotreba antimuskarinika ima za cilj smanjiti aktivnost spontanog detruzora u fazi skladištenja mokraće kombiniranim smanjenjem učestalosti i intenziteta kontrakcija. Osim toga, otkriveno je da antimuskarinici također povećavaju kapacitet mjehura inhibicijom aferentnih mehanizama mjehura tijekom punjenja. Sustavni pregled i meta-analiza podnošljivosti, sigurnosti i učinkovitosti  licenciranih antimuskarinskih lijekova iz 52 kliničke studije objavljene, i meta analizom potvrđene iz 2008.g., zaključuju da su antimuskarinici učinkoviti, sigurni i dobro podnošljivi lijekovi koji poboljšavaju kvalitetu života povezanu sa zdravljem kod bolesnika s iritativnim tegobama mokrenja. Najčešće nuspojave mogu uključivati opstipaciju, suha usta, zamagljen vid, kao i mogućnost kognitivnih tegoba u gerijatrijskoj populaciji s obzirom na primjenu drugih antikolinergika istovremeno.

Noviji lijek, mirabegron, je agonist beta-3-receptora te se smatra drugom linijom farmakoterapije (prema smjernicama HZZO-a). Smatra se da uzrokuje povećanje kapaciteta mjehura relaksacijom detruzora, što rezultira manjim brojem kontrakcija mjehura te stoga i manjim brojem neželjenih nagona na mokrenje uz moguću nuspojavu u vidu hipertenzije.

Ukoliko ne dolazi do poboljšanja na primijenjenu farmakoterapiju, uz prethodno provedene konzervativne mjere liječenja, bolesnike je zasigurno potrebno uputiti na daljnju obradu kod urologa radi procjene potrebe invazivnih zahvata poput intravezikalnih instilacija botulinum toksina A ili pak najnovije mogućnosti liječenja ugradnjom sakralnog neurostimulatora.

Literatura

1. Griebling TL. Overactive bladder in elderly men: epidemiology, evaluation, clinical effects, and management. Curr Urol Rep. 2013 Oct;14(5):418-25. doi: 10.1007/s11934-013-0367-0. PMID: 23913201.
2. Leron E, Weintraub AY, Mastrolia SA, Schwarzman P. Overactive Bladder Syndrome: Evaluation and Management. Curr Urol. 2018 Mar;11(3):117-125. doi: 10.1159/000447205. Epub 2018 Feb 20. PMID: 29692690; PMCID: PMC5903463.
3. Shapiro KK, Brucker BM. Treatment of overactive bladder in men: Is it really different? Neurourol Urodyn. 2022 Nov;41(8):1975-1982. doi: 10.1002/nau.25000. Epub 2022 Jul 3. PMID: 35781322.
4. Athanasopoulos A, Chapple C, Fowler C, Gratzke C, Kaplan S, Stief C, Tubaro A. The role of antimuscarinics in the management of men with symptoms of overactive bladder associated with concomitant bladder outlet obstruction: an update. Eur Urol. 2011 Jul;60(1):94-105. doi: 10.1016/j.eururo.2011.03.054. Epub 2011 Apr 9. PMID: 21497434.
5. De Nunzio C, Brucker B, Bschleipfer T, Cornu JN, Drake MJ, Fusco F, Gravas S, Oelke M, Peyronnet B, Tutolo M, van Koeveringe G, Madersbacher S. Beyond Antimuscarinics: A Review of Pharmacological and Interventional Options for Overactive Bladder Management in Men. Eur Urol. 2021 Apr;79(4):492-504. doi: 10.1016/j.eururo.2020.12.032. Epub 2021 Jan 2. PMID: 33402296.
6. Farag F, Sakalis VI, Arteaga SM, Sihra N, Karavitakis M, Arlandis S, Bø K, Cobussen-Boekhorst H, Costantini E, de Heide M, Groen J, Peyronnet B, Phé V, van Poelgeest-Pomfret ML, van den Bos TWL, van der Vaart H, Harding CK, Carmela Lapitan M, Imran Omar M, Nambiar AK. What Are the Short-term Benefits and Potential Harms of Therapeutic Modalities for the Management of Overactive Bladder Syndrome in Women? A Review of Evidence Under the Auspices of the European Association of Urology, Female Non-neurogenic Lower Urinary Tract Symptoms Guidelines Panel. Eur Urol. 2023 Sep;84(3):302-312. doi: 10.1016/j.eururo.2023.05.014. Epub 2023 Jun 17. PMID: 37331921.
7. Rutman MP, Cha DY, Blaivas JG. How do urodynamics findings influence the treatment of the typical patient with overactive bladder? Curr Urol Rep. 2012 Oct;13(5):370-8. doi: 10.1007/s11934-012-0265-x. PMID: 22843014.
8. Michel MC. Where will the next generation of medical treatments for overactive bladder syndrome come from? Int J Urol. 2020 Apr;27(4):289-294. doi: 10.1111/iju.14189. Epub 2020 Feb 8. PMID: 32036621.
9. Irwin DE, Milsom I, Hunskaar S, Reilly K, Kopp Z, Herschorn S, Coyne K, Kelleher C, Hampel C, Artibani W, Abrams P. Population-based survey of urinary incontinence, overactive bladder, and other lower urinary tract symptoms in five countries: results of the EPIC study. Eur Urol. 2006 Dec;50(6):1306-14; discussion 1314-5. doi: 10.1016/j.eururo.2006.09.019. Epub 2006 Oct 2. PMID: 17049716.
10. Brown ET, Krlin RM, Winters JC. Urodynamics: examining the current role of UDS testing. What is the role of urodynamic testing in light of recent AUA urodynamics and overactive bladder guidelines and the VALUE study? Curr Urol Rep. 2013 Oct;14(5):403-8. doi: 10.1007/s11934-013-0361-6. PMID: 23904217.
11. Al-Zahrani AA, Gajewski JB: Association of symptoms with urodynamic findings in men with overactive bladder syndrome. BJU Int 2012, 110:E891-E895.
12. Benner JS, Becker R, Fanning K, et al. Bother related to bladder control and health care seeking behavior in adults in the United States. J Urol. 2009;181:2591–8.