dr.sc. Ivica Mokos, dr.med., specijalist urolog
11.02.2021.
Tadalafil primijenjen u dozi od 5 mg zbog svojih farmakokinetičkih osobina je jedini PDE5 inhibitor pogodan za svakodnevnu primjenu u liječenju LUTS-a u muškaraca, a prepoznate su i prednosti njegove svakodnevne primjene u manjoj dozi u liječenju ED-a i oporavku erektilne funkcije nakon kirurškog liječenja raka prostate.
Otkriće ciklusa dušikovog oksida (NO)/cikličkog gvanozin monofosfata (cGMP) u kasnim osamdesetim godinama prošlog stoljeća predstavlja bazu za razumijevanje mnogih fizioloških funkcija i patofiziologije raznih bolesti. Ovo otkriće dovelo je do intenzivnih istraživanja puta NO u pretkliničkoj medicini, a ista su rezultirala objavom da je endogeno producirani NO signalna molekula koja djeluje između stanica, za što su Furchgott, Ignarro i Murrad 1998. godine dobili Nobelovu nagradu za fiziologiju, odnosno medicinu.
NO posreduje svoje biološke učinke aktiviranjem topive gvanilat ciklaze (sGC) i povećanjem sinteze cGMP-a koji pak aktivira određene proteine (miozin fosfatazu, inozitoltrifosfatreceptor I-pridruženi protein, vazodilator-stimulirani fosfoprotein) što rezultira različitim djelovanjima poput relaksacije glatkog mišića, inhibicije trombocita, rasta odnosno diferencijacije stanice.1 Učinke cGMP-a prekida fosfodiesteraza tipa 5 (PDE5), koja razgrađuje njegove fosfodiesterske veze, a ovaj se učinak može prevenirati inhibitorima PDE5. PDE5 je otkrivena u stanicama glatkog mišića kavernoznog tijela, vaskularnim i visceralnim glatkim mišićima, skeletnim mišićima, trombocitima, bubregu, plućima, leđnoj moždini, malom mozgu, gušterači, prostati, uretri i mokraćnom mjehuru.
Prema Anderssonu, u krvnim žilama penisa i glatkim mišićima kavernoznih tijela, balans između kontraktilnih i relaksirajućih čimbenika kontroliraju stupanj tonusa penilne vaskulature i glatkih mišića.2 NO se oslobađa iz nitrergičnih živaca, iz endotela kao odgovor na oslobađanje acetilkolina u parasimpatičkim endotelnim živčanim završecima i na stres istezanjem uzrokovan povećanim protok krvi u korporalnim sinusoidima. To širi helicinalne arterije, ispunjava sinusoide, komprimira cirkumfleksne vene tunike albugineje, što konačno rezultira erekcijom.
Sildenafil je prvi učinkoviti oralni PDE5 inhibitor za liječenje erektilne disfunkcije (ED) uveden u kliničku praksu 1998. godine, a potom su 2003. godine uvedeni tadalafil i vardenafil, te 2013. avanafil.
Strukturalne razlike PDE5 inhibitora su male, međutim oni imaju različitu farmakokinetiku i dinamička svojstva, što se u kliničkoj praksi odražava duljinom djelovanja. Produljeno poluvrijeme tadalafila u plazmi omogućuje dulji terapijski učinak (do 36 h) i ističe ga u odnosu na druge PDE5 inhibitore čiji su terapijski učinci znatno kraći (6 − 12 h).
Općenito, trenutno su tri indikacije odobrene za liječenje PDE5 inhibitorima: ED, smetnje donjeg urinarnog trakta u muškaraca (LUTS) i plućna arterijska hipertenzija (PAH).3
U kavernoznim tijelima penisa, PDE5 inhibitori dovode do veće stope akumulacije cGMP-a kao odgovor na NO, čime se poboljšava erektilni odgovor.
U donjem urinarnom traktu postoji obilje PDE5 izoenzima, a njihova inhibicija smanjuje proliferaciju glatkih mišićnih stanica, relaksira stanice glatkih mišića, povećava oksigenaciju tkiva i modulira aktivnost aferentnih živčanih niti.
U plućnoj vaskulaturi NO igra važnu ulogu vazorelaksansa, a dokazana visoka razina PDE5 pruža snažnu molekularnu osnovu za upotrebu inhibitora PDE5 u liječenju PAH-a.
Prolongirani poluživot i učinkovita serumska koncentracija čine tadalafil u niskoj dozi (5 mg) pogodnim lijekom za svakodnevnu primjenu u nekih kategorija bolesnika s erektilnom disfunkcijom kod kojih planiranje seksualnih aktivnosti vezanih oko uzimanja lijeka djeluje uznemirujuće. Ovaj koncept dnevne primjene PDE5 inhibitora u odnosu na koncept "na zahtjev" je uspostavljen s ciljem da omogući alternativni oblik liječenja erektilne disfunkcije koji je bliži prirodnom seksualnom životu, izbjegavajući pri tome sram od uzimanja lijeka i mogućih povezanih psiholoških barijera, te poboljšavajući samopouzdanje partnera. To je osobito važno u bolesnika s težim oblicima erektilne disfunkcije. Učinkovitost i uspješnost ovog koncepta među prvima su prikazali Hatzichristou i sur. u bolesnika s diabetes mellitusom i ED tijekom svakodnevne primjene tadalafila kroz 12 tjedana.4 Ma i sur. su nedavno izvijestili da je dugotrajna primjena tadalafila 5 mg dnevno više od 6 mjeseci učinkovita terapija za bolesnike s ED-om, te da su bolesnici imali veće poboljšanje u internacionalnom indeksu erektilne funkcije (IIEF) uz manje nuspojava.5 Tadalafil 5 mg jednom dnevno pokazao je signifikantno poboljšanje u seksualnoj funkciji, zadovoljstvu i IIEF u komparaciji s primjenom tadalafila 10 mg i 20 mg „na zahtjev”.6,7
Brojna epidemiološka i klinička istraživanja pokazala su povezanost LUTS-a i ED-a neovisno o životnoj dobi bolesnika, a LUTS uzrokovan benignom hiperplazijom prostate (BPH) prepoznat je kao neovisni rizični čimbenik za ED.8 Tadalafil, posebno u dozi od 5 mg dnevno, jedini je PDE5 inhibitor odobren za liječenje LUTS-a povezanog s BPH, s ili bez ED-a kao komorbiditeta. Učinci tadalafila kod muškaraca s LUTS-om mogu uključivati poboljšanje oksigenacije donjeg urinarnog trakta, opuštanje glatkih mišića, negativnu regulaciju rasta i transdiferencijacije strome prostate, smanjenje aktivnosti aferentnih živčanih vlakana mokraćnog mjehura i regulacije inflamacije prostate.
Nomiya i sur. pokazali su u animalnom modelu kronične ishemije zdjelice štakora da liječenje tadalafilom smanjuje prekomjernu aktivnost mokraćnog mjehura, dovodi do smanjenja pokazatelja ishemije mokraćnog mjehura, normalizira promjene u aktivnosti NOS-a i sprječava nakupljanje kolagena.9 Brojne kliničke studije pokazale su učinkovitost monoterapije PDE5 inhibitorima u snižavanju ukupnog IPSS zbroja. Oelke i sur. su prikazali veće zadovoljstvo bolesnika liječenih tadalafilom 5mg zbog LUTS/BPH u odnosu na bolesnike liječene tamsulozinom 0,4mg ili placebom.10 Wang i sur. u metaanalizi 28.196 bolesnika također su pokazali da je kombinirana terapija PDE5 inhibitorima i antagonistima alfa-1 adrenergičkih receptora najučinkovitija u liječenju LUTS-a.11 Nuspojave PDE5 inhibitora poput crvenila, glavobolje, nazofaringitisa, dispepsije i mučnine imalo je 1,7 − 4,4% bolesnika, ali prolazno i reverzibilno. U nedavno objavljenom sistematskom pregledu Sebastianelli i sur. zaključili su da tadalafil 5 mg, sam ili u kombinaciji s tamsulozinom treba uzeti u obzir kao primarnu opciju liječenja bolesnika s LUTS/BPH i ED-om.12
U bolesnika s rakom prostate incidencija erektilne disfunkcije nakon radikalne prostatektomije kreće se od 30 do 87%.13,14 Iako su PDE5 inhibitori najčešće propisivana terapija u ovoj indikaciji zbog preventivnog učinka na hipoksiju kavernoznih tijela koja dovodi do apoptoze stanica glatkih mišića i penilne fibroze, još uvijek nije postignut konsenzus o vremenu početka, trajanja ili protokola njihove primjene. REACTT studija je pokazala da svakodnevna primjena tadalafila u dozi 5 mg može prevenirati strukturalne promjene penisa nakon radikalne prostatektomije.15 Moncada i sur. su izvijestili da svakodnevna primjena tadalafila u bolesnika nakon bilateralne nerve-sparing radikalne prostatektomije signifikantno skraćuje vrijeme do oporavka erektilne funkcije tijekom devetomjesečne primjene u odnosu na placebo.16
Nakon njihovog otkrića, inhibitori PDE5 bili su i ostali prva linija liječenja ED-a, te ponovnog oporavka erektilne funkcije nakon radikalne prostatektomije. Otkriće PDE5 u glatkim mišićima krvnih žila, mokraćnog mjehura i u plućima potaknulo je daljnja istraživanja i kliničku primjenu u novim indikacijama poput tretmana LUTS-a i PAH-a. Produljeni poluživot u plazmi i klinička učinkovitost u manjoj dozi čine tadalafil jedinim PDE5 inhibitorom pogodnim za svakodnevnu primjenu u liječenju LUTS-a u muškaraca, a prepoznate su i prednosti njegove svakodnevne primjene u manjoj dozi u liječenju ED i oporavku erektilne funkcije nakon kirurškog liječenja raka prostate. S obzirom na prisutnost PDE5 u brojnim tkivima, u skoroj budućnosti možemo očekivati kliničku primjenu PDE5 inhibitora i u indikacijama poput diabetes mellitusa ili liječenju tumora.
