Uvod

PDE5 je otkrivena u stanicama glatkog mišića kavernoznog tijela, vaskularnim i visceralnim glatkim mišićima, skeletnim mišićima, trombocitima, bubregu, plućima, leđnoj moždini, malom mozgu, gušterači, prostati, uretri i mokraćnom mjehuru.

Otkriće ciklusa dušikovog oksida (NO)/cikličkog gvanozin monofosfata (cGMP) u kasnim osamdesetim godinama prošlog stoljeća predstavlja bazu za razumijevanje mnogih fizioloških funkcija i patofiziologije raznih bolesti. Ovo otkriće dovelo je do intenzivnih istraživanja puta NO u pretkliničkoj medicini, a ista su rezultirala objavom da je endogeno producirani NO signalna molekula koja djeluje između stanica, za što su Furchgott, Ignarro i Murrad 1998. godine dobili Nobelovu nagradu za fiziologiju, odnosno medicinu.

NO posreduje svoje biološke učinke aktiviranjem topive gvanilat ciklaze (sGC) i povećanjem sinteze cGMP-a koji pak aktivira određene proteine (miozin fosfatazu, inozitoltrifosfatreceptor I-pridruženi protein, vazodilator-stimulirani fosfoprotein) što rezultira različitim djelovanjima poput relaksacije glatkog mišića, inhibicije trombocita, rasta odnosno diferencijacije stanice.¹ Učinke cGMP-a prekida fosfodiesteraza tipa 5 (PDE5), koja razgrađuje njegove fosfodiesterske veze, a ovaj se učinak može prevenirati inhibitorima PDE5. PDE5 je otkrivena u stanicama glatkog mišića kavernoznog tijela, vaskularnim i visceralnim glatkim mišićima, skeletnim mišićima, trombocitima, bubregu, plućima, leđnoj moždini, malom mozgu, gušterači, prostati, uretri i mokraćnom mjehuru.

Prema Anderssonu, u krvnim žilama penisa i glatkim mišićima kavernoznih tijela, balans između kontraktilnih i relaksirajućih čimbenika kontroliraju stupanj tonusa penilne vaskulature i glatkih mišića.² NO se oslobađa iz nitrergičnih živaca, iz endotela kao odgovor na oslobađanje acetilkolina u parasimpatičkim endotelnim živčanim završecima i na stres istezanjem uzrokovan povećanim protok krvi u korporalnim sinusoidima. To širi helicinalne arterije, ispunjava sinusoide, komprimira cirkumfleksne vene tunike albugineje, što konačno rezultira erekcijom.

Inhibitori PDE5

Trenutno su tri indikacije odobrene za liječenje PDE5 inhibitorima: ED, smetnje donjeg urinarnog trakta u muškaraca (LUTS) i plućna arterijska hipertenzija (PAH).

Sildenafil je prvi učinkoviti oralni PDE5 inhibitor za liječenje erektilne disfunkcije (ED) uveden u kliničku praksu 1998. godine, a potom su 2003. godine uvedeni tadalafil i vardenafil, te 2013. avanafil.

Strukturalne razlike PDE5 inhibitora su male, međutim oni imaju različitu farmakokinetiku i dinamička svojstva, što se u kliničkoj praksi odražava duljinom djelovanja. Produljeno poluvrijeme tadalafila u plazmi omogućuje dulji terapijski učinak (do 36 h) i ističe ga u odnosu na druge PDE5 inhibitore čiji su terapijski učinci znatno kraći (6 − 12 h).

Općenito, trenutno su tri indikacije odobrene za liječenje PDE5 inhibitorima: ED, smetnje donjeg urinarnog trakta u muškaraca (LUTS) i plućna arterijska hipertenzija (PAH).³

U kavernoznim tijelima penisa, PDE5 inhibitori dovode do veće stope akumulacije cGMP-a kao odgovor na NO, čime se poboljšava erektilni odgovor.

U donjem urinarnom traktu postoji obilje PDE5 izoenzima, a njihova inhibicija smanjuje proliferaciju glatkih mišićnih stanica, relaksira stanice glatkih mišića, povećava oksigenaciju tkiva i modulira aktivnost aferentnih živčanih niti.

U plućnoj vaskulaturi NO igra važnu ulogu vazorelaksansa, a dokazana visoka razina PDE5 pruža snažnu molekularnu osnovu za upotrebu inhibitora PDE5 u liječenju PAH-a.

Tadalafil 5 mg – terapijske indikacije

Erektilna disfunkcija

Tadalafil 5 mg jednom dnevno pokazao je signifikantno poboljšanje u seksualnoj funkciji, zadovoljstvu i IIEF u komparaciji s primjenom tadalafila 10 mg i 20 mg „na zahtjev”.

Prolongirani poluživot i učinkovita serumska koncentracija čine tadalafil u niskoj dozi (5 mg) pogodnim lijekom za svakodnevnu primjenu u nekih kategorija bolesnika s erektilnom disfunkcijom kod kojih planiranje seksualnih aktivnosti vezanih oko uzimanja lijeka djeluje uznemirujuće. Ovaj koncept dnevne primjene PDE5 inhibitora u odnosu na koncept "na zahtjev" je uspostavljen s ciljem da omogući alternativni oblik liječenja erektilne disfunkcije koji je bliži prirodnom seksualnom životu, izbjegavajući pri tome sram od uzimanja lijeka i mogućih povezanih psiholoških barijera, te poboljšavajući samopouzdanje partnera. To je osobito važno u bolesnika s težim oblicima erektilne disfunkcije. Učinkovitost i uspješnost ovog koncepta među prvima su prikazali Hatzichristou i sur. u bolesnika s diabetes mellitusom i ED tijekom svakodnevne primjene tadalafila kroz 12 tjedana.⁴ Ma i sur. su nedavno izvijestili da je dugotrajna primjena tadalafila 5 mg dnevno više od 6 mjeseci učinkovita terapija za bolesnike s ED-om, te da su bolesnici imali veće poboljšanje u internacionalnom indeksu erektilne funkcije (IIEF) uz manje nuspojava.⁵ Tadalafil 5 mg jednom dnevno pokazao je signifikantno poboljšanje u seksualnoj funkciji, zadovoljstvu i IIEF u komparaciji s primjenom tadalafila 10 mg i 20 mg „na zahtjev”.^6,7

LUTS/BPH

Brojne kliničke studije pokazale su učinkovitost monoterapije PDE5 inhibitorima u snižavanju ukupnog IPSS zbroja.

Brojna epidemiološka i klinička istraživanja pokazala su povezanost LUTS-a i ED-a neovisno o životnoj dobi bolesnika, a LUTS uzrokovan benignom hiperplazijom prostate (BPH) prepoznat je kao neovisni rizični čimbenik za ED.⁸ Tadalafil, posebno u dozi od 5 mg dnevno, jedini je PDE5 inhibitor odobren za liječenje LUTS-a povezanog s BPH, s ili bez ED-a kao komorbiditeta. Učinci tadalafila kod muškaraca s LUTS-om mogu uključivati poboljšanje oksigenacije donjeg urinarnog trakta, opuštanje glatkih mišića, negativnu regulaciju rasta i transdiferencijacije strome prostate, smanjenje aktivnosti aferentnih živčanih vlakana mokraćnog mjehura i regulacije inflamacije prostate.

Nomiya i sur. pokazali su u animalnom modelu kronične ishemije zdjelice štakora da liječenje tadalafilom smanjuje prekomjernu aktivnost mokraćnog mjehura, dovodi do smanjenja pokazatelja ishemije mokraćnog mjehura, normalizira promjene u aktivnosti NOS-a i sprječava nakupljanje kolagena.⁹ Brojne kliničke studije pokazale su učinkovitost monoterapije PDE5 inhibitorima u snižavanju ukupnog IPSS zbroja. Oelke i sur. su prikazali veće zadovoljstvo bolesnika liječenih tadalafilom 5mg zbog LUTS/BPH u odnosu na bolesnike liječene tamsulozinom 0,4mg ili placebom.¹⁰ Wang i sur. u metaanalizi 28.196 bolesnika također su pokazali da je kombinirana terapija PDE5 inhibitorima i antagonistima alfa-1 adrenergičkih receptora najučinkovitija u liječenju LUTS-a.¹¹ Nuspojave PDE5 inhibitora poput crvenila, glavobolje, nazofaringitisa, dispepsije i mučnine imalo je 1,7 − 4,4% bolesnika, ali prolazno i reverzibilno. U nedavno objavljenom sistematskom pregledu Sebastianelli i sur. zaključili su da tadalafil 5 mg, sam ili u kombinaciji s tamsulozinom treba uzeti u obzir kao primarnu opciju liječenja bolesnika s LUTS/BPH i ED-om.¹²

Radikalna prostatektomija

Svakodnevna primjena tadalafila u dozi 5 mg može prevenirati strukturalne promjene penisa nakon radikalne prostatektomije

U bolesnika s rakom prostate incidencija erektilne disfunkcije nakon radikalne prostatektomije kreće se od 30 do 87%.^13,14 Iako su PDE5 inhibitori najčešće propisivana terapija u ovoj indikaciji zbog preventivnog učinka na hipoksiju kavernoznih tijela koja dovodi do apoptoze stanica glatkih mišića i penilne fibroze, još uvijek nije postignut konsenzus o vremenu početka, trajanja ili protokola njihove primjene. REACTT studija je pokazala da svakodnevna primjena tadalafila u dozi 5 mg može prevenirati strukturalne promjene penisa nakon radikalne prostatektomije.¹⁵ Moncada i sur. su izvijestili da svakodnevna primjena tadalafila u bolesnika nakon bilateralne nerve-sparing radikalne prostatektomije signifikantno skraćuje vrijeme do oporavka erektilne funkcije tijekom devetomjesečne primjene u odnosu na placebo.¹⁶ 

Zaključak

Nakon njihovog otkrića, inhibitori PDE5 bili su i ostali prva linija liječenja ED-a, te ponovnog oporavka erektilne funkcije nakon radikalne prostatektomije. Otkriće PDE5 u glatkim mišićima krvnih žila, mokraćnog mjehura i u plućima potaknulo je daljnja istraživanja i kliničku primjenu u novim indikacijama poput tretmana LUTS-a i PAH-a. Produljeni poluživot u plazmi i klinička učinkovitost u manjoj dozi čine tadalafil jedinim PDE5 inhibitorom pogodnim za svakodnevnu primjenu u liječenju LUTS-a u muškaraca, a prepoznate su i prednosti njegove svakodnevne primjene u manjoj dozi u liječenju ED i oporavku erektilne funkcije nakon kirurškog liječenja raka prostate. S obzirom na prisutnost PDE5 u brojnim tkivima, u skoroj budućnosti možemo očekivati kliničku primjenu PDE5 inhibitora i u indikacijama poput diabetes mellitusa ili liječenju tumora.

Literatura

1. Murad F. Shattuck Lecture. Nitric oxide and cyclic GMP in cell signaling and drug development. N Engl J Med 2006;355:2003-11.
2. Andersson KE. Mechanisms of penile erection and basis for pharmacological treatment of erectile dysfunction. Pharmacol Rev 2011;63:811-59.
3. Andersson KE. PDE5 inhibitors-pharmacology and clinical applications 20 years after sildenafil discovery. Br J Pharmacol 2018;175:2554-65.
4. Hatzichristou D, Gambla M, Rubio-Aurioles E i sur. Efficacy of tadalafil once daily in men with diabetes mellitus and erectile dysfunction. Diabet Med 2008;25:138-46.
5. Ma J, Liu Z, Wu J i sur. Role od application of tadalafil 5 mg once-daily (≥6 months) in men with erectile dysfunction from six randomized controlled trials. Transl Androl Urol 2020;9:1405-14.
6. Ali NI, Sankhe P i Ravishankar THS. A prospective randomized comparative study to evaluate the effect of once daily dose of tadalafil (5 mg) vs on-demand tadalafil (10 mg) on international index for erectile function (IIEF) score. J Evid Based Med Healthc 2020;7:2694-9.
7. Kang DH, Lee JY, Chung JH i sur. Comparison of efficacy for erectile function and lower urinary tract symptoms of tadalafil 20 mg on-demand and 5 mg once daily in patients with erectile dysfunction. Int J Clin Pract 2012;66:813-20.
8. Gacci M, Eardley I, Giuliano F i sur. Critical analysis of the relationship between sexual dysfunctions and lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 2011;60:809-25.
9. Nomiya M, Burmeister DM, Sawada N i sur. Prophylactic effect of tadalafil on bladder function in a rat model of chronic bladder ischemia. J Urol 2013;189:754-61.
10. Oelke M, Giuliano F, Baygani SK i sur. Treatment satisfaction with tadalafil or tamsulosin vs placebo in men with lower urinary tract symptoms (LUTS) suggestive of benign prostatic hyperplasia (BPH): result from a randomised, placebo-controlled study. BJU Int 2014;114:568-75.
11. Wang X, Li S, Meng Z i sur. Comparative effectiveness of oral drug therapies for lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia: a systematic review and network meta-analysis. PloS One 2014;9:e107593.
12. Sebastianelli A, Spatafora P, Morselli S i sur. Tadalafil alone or in combination with tamsulosin for the management for LUTS/BPH and ED. Curr Urol Rep 2020;21:56.
13. Tal R, Alphs HH, Krebs P, i sur. Erectile function recovery rate after radical prostatectomy: a meta-analysis. J Sex Med 2009;6:2538-2546.
14. Alemozaffar M, Regan MM, Cooperberg MR, i sur. Prediction of erectile function following treatment for prostate cancer. JAMA 2011;306:1205-1214.
15. Montorsi F, Brock G, Stolzenburg JU, i sur. Effects of tadalafil treatment on erectile function recovery following bilateral nerve-sparing radical prostatectomy: a randomised placebo controlled study (REACTT). Eur Urol 2014;65:587-596.
16. Moncada I, de Bethencourt FR, Lledó-García E, i sur. Effects of tadalafil once daily or on demand versus placebo on time to recovery of erectile function in patients after bilateral nerve-sparing radical prostatectomy. World J Urol 2015;33:1031-1038.