Uvod

Bol kod bolesnika s malignim bolestima često ima miješanu patofiziologiju uključujući neuropatsku, nociceptivnu i upalnu komponentu, što je najizraženije kod bolesnika s koštanim sekundarizmima. Karcinomska bol uključuje oštećenje i brojne promjene tkiva i živaca i promjene u procesu slanja bolnog impulsa sa posljedičnim implikacijama na doživljaj osjećaja boli u višim centrima. Ne postoji specifični centar za bol u korteksu, već se ona projicira difuzno zbog čega intenzitet može biti izuzetno jak (1). Zbog toga se bol uzrokovana karcinomom treba spriječiti, što podrazumijeva razumijevanje patofiziologije boli i farmakologije te na taj način poboljšati kvalitetu života kako bolesnika tako i njegove obitelji.

Klasifikacija boli

Najupornija vrsta boli je neuropatska bol i često zahtijeva multimodalni pristup liječenju.

Postoji više patofizioloških kriterija klasificiranja boli, no najčešće se radi o tri vrste: nociceptivna, neuropatska i upalna bol, a može biti i kombinacija svih (2). Slobodni živčani završeci nisu specijalizirani samo za osjet boli već primaju sve osjete. Osim bolnim podražajima, mogu biti podraženi i drugim medijatorima koji se stvaraju na mjestu ozljede, kao što su serotonin, histamin, bradikinin, citokini (upalni medijatori) i metaboliti arahidonske kiseline koji se oslobađaju iz oštećenih stanica (prostaglandini, leukotrieni, hidroksikiselina).

Neurofiziologija karcinomske boli je kompleksna, ona uključuje upalne, neuropatske, ishemijske, kompresijske i karcinom-specifične čimbenike, koji svi mogu djelovati u isto vrijeme (3). Tumor može svojim rastom direktno stimulirati periferne živčane završetke u okolnom tkivu ili posredno putem citokina i upalnih medijatora mijenjajući okoliš i na taj način izazvati poremećaj inervacije živaca (4).         

Poznavanje ovih patofizioloških mehanizama i razlikovanje o kojoj vrsti boli se radi – neuropatskoj, nociceptivnoj ili kombinaciji, omogućit će najbolji način liječenja boli (5). Najupornija vrsta boli je neuropatska bol i često zahtijeva multimodalni pristup liječenju.

Nociceptivna bol

Kronična bol nastaje kontinuiranom stimulacijom nociceptora te vremenom može jačati

Nociceptivna bol nastaje stimulacijom perifernih živčanih završetaka (nociceptora), koji detektiraju oštećenje tkiva koje može biti mehaničko, kemijsko i toplinsko (6). Nociceptori su smješteni po cijelom tijelu, u koži, potkožnom tkivu, vezivnim tkivima, zglobovima, mišićima, a najmanje ih ima u visceralnim organima (7). Ova vrsta boli može biti akutna i kronična. Akutna bol je obično posljedica kirurškog zahvata i smanjuje se za do dva mjeseca. Kronična bol nastaje kontinuiranom stimulacijom nociceptora te vremenom može jačati. Ovisno o lokaciji nociceptora, bol se može dalje podijeliti na somatsku i visceralnu bol.

Neuropatska bol

Primjeri neuropatske boli su sekundarizmi u leđnu moždinu i kranijalna neuralgija.

Neuropatska bol se dijeli na somatsku i visceralnu. Somatska bol nastaje stimulacijom receptora u somatskom živčanom sustavu kože, potkožnog tkiva, mišića i kosti. Dijeli se na površinsku i dubinsku bol. Površinska bol se može točno locirati i opisuje se kao oštra, probadajuća bol. Primjer ove boli je koža oštećena iradijacijom ili bol nakon kirurškog zahvata. Dubinska bol nastaje zbog infiltracije kosti i opisuje se kao tupa i difuzna (8). Rast tumora dovodi do oslobađanja Na iona, faktora rasta živaca NGF (engl. nerve growth factor) i ostalih medijatora koji djeluju na živčane završetke aferentnih senzornih neurona.Oštećenje tkiva također dovodi do oslobađanja polipeptida zvanog P-tvar iz perifernih živčanih završetaka koja je vrlo važna u nastanku osjeta boli. Najviše je prisutna u kralježničnoj moždini i središnjem živčanom sustavu (hrv. SŽS-u). Živčani impuls dovodi do njenog oslobađanja u sinaptičku pukotinu, što dovodi do promjene potencijala membrane postsinaptičkog neurona koji se tako aktivira i šalje impulse dalje u kralježničnu moždinu i SŽS.

P-tvar uzrokuje povećanu kapilarnu propusnost, stvaranje edema i oslobađanje histamina iz masnih stanica, serotonina i bradikinina iz trombocita, citokina, prostanoida i ostalih medijatora koji također dovode do oslobađanja P-tvari (9).

Karcinom može lokalno zahvatiti osjetno tkivo (visceralna bol) ili oštetiti živce (neuropatska bol). Tumorske stanice oslobađaju prostaglandine, tumor nekroza faktor alfa (TNF-alfa) koji čine osjetljivim periferne nociceptivne završetke. One također stvaraju proteolitičke enzime koji mogu oštetiti senzorno i simpatičko živčano tkivo i uzrokovati neuropatsku bol. Posljedica je regrutacija nociceptora koji ranije nisu bili aktivni i tada bolesnik osjeća jaču bol. Na taj način organizam koristi bol kao upozoravajući sistem zaštite bolnog područja.

Glavnu ulogu u modulaciji nociceptorskog podražaja imaju prostaglandini koji nastaju na mjestu oštećenja tkiva i smanjuju ekscitaciju senzornih završetaka (10). NGF u promijenjenom okolišu neurona dovodi do nastanka mehaničke i termalne hiperalgezije te povećava ekspresiju kiselina -osjetljivih ionskih kanala i receptora (vaniloidni receptori) koji doprinose nastanku boli. Bol je inducirana i oslobađanjem ekstracelularnih protona koji uzrokuju lokalnu acidozu i aktivaciju kiselina-senzitivnih receptora (11).Zbog svih tih razloga, u oštećenom tkivu se razvija upala koja dovodi do periferne senzibilizacije nociceptora te uzrokuje primarnu hiperalgeziju odnosno pojačanu osjetljivost na podražaje.

U neuropatsku bol spada i visceralna bol koja nastaje stimulacijom nociceptora u visceralnim organima (crijeva, gušterača, jetra, slezena, pluća), a u prijenosu boli je uključen uglavnom autonomni te motorički i osjetni živčani sustav (12,13). Bol je najčešće uzrokovana ishemijom, distenzijom, upalom ili rastezanjem kapsule i za nju je karakteristično da je bolesnici teže lokaliziraju. Razlog tome su nemijelinizirani živci koji prenose bol, manji broj nociceptora u visceralnim organima koji mogu aktivirati veći broj sporovodećih neurona u kralježničnoj moždini te široka rasprostranjenost u somatosenzornom korteksu (14). Visceralna bol se prenosi putem simpatičkih vlakana kroz splanhničke živce do leđne moždine. Bol se može opisati kao osjećaj zahvaćenosti cijelog dijela tijela. Takva vrsta boli može biti reflektirana, npr. bolesnik sa sekundarizmima jetre može imati osjećaj boli u ramenu. Razlog tome je spajanje visceralnih i somatskih puteva u istom neuronu dorzalnog roga kralježnične moždine. Takva vrsta boli se teško podnosi i kontrolira.

Signali se prenose neurotransmitorima koji se oslobađaju u sinapsama i na postsinaptičkim neuronima dovode do električnih i ionskih promjena (15). Tako nastaju ekscitacijski i inhibicijski učinci. Najvažniji ekscitacijski prijenosnici su aspartat i glutamat. Pojedini neurotransmiteri mogu prilagođavati učinak, kao histamin, gama-aminomaslačna kiselina (GABA), serotonin, glutamat, aspartat i neuropeptidi, dok drugi imaju direktan učinak (noradrenalin i acetilkolin na periferiji te dopamin u središnjem živčanom sustavu (SŽS).

Neuropatska bol je rezultat patofizioloških promjena perifernog ili centralnog živčanog sustava koje su uzrokovane tumorskim rastom ili drugim podražajima. Uslijed oštećenja perifernih neurona dolazi do patološke interakcije između somatskog i autonomnog sustava i nakupljanja promijenjenih Ca i Na kanala. Oštećeni neuroni se spontano prazne i aktiviraju nociceptore.  Poremećaj pražnjenja primarnih završetaka u dorzalnom rogu kralježnične moždine dovodi do ekscitacije i ekspresije NMDA ( N-metil-D-aspartat) receptora i oštećenja opioidnog i gabaminergičkog sustava. To dovodi do hiperalgezije, alodinije i hiperekscitacije (16). U višim centrima dolazi do povećane ekscitacije korteksa - sindrom centralne boli, te živčani sustav osjeća jaču bol. Zbog toga opijati nisu djelotvorni u liječenju neuropatske boli. U novije vrijeme ustanovljena je uloga ekscitacije glija stanica i povećanog oslobađanja upalnih citokina u razvoju kroničnog bolnog sindroma uzrokovanog oštećenjem perifernih živaca i kralježnične moždine (17). Kod oštećenja perifernih živaca, pojedini neuroni u kralježničnoj moždini koji ne prenose bol također se projiciraju u područje uključeno u prijenos dolaznih impulsa, što dovodi do povećane neuronske aktivnosti i preosjetljivosti cijele regije. To objašnjava centralni mehanizam alodinije (sniženi prag bolne podražljivosti) i daje odgovor na pitanje zašto iritacija A i B vlakana uzrokuje bol (18). U suprotnosti s nociceptivnom boli, uzrok neuropatske boli je teže identificirati. Prevalencija boli s neuropatskim mehanizmom je oko 20%. Primjeri neuropatske boli su sekundarizmi u leđnu moždinu i kranijalna neuralgija.

Upalna bol

U slučaju upale i oštećenja tkiva, oslobađaju se alogeni kemijski spojevi koji senzibiliziraju živčane završetke, dovode do periferne hiperalgezije i aktivacije nociceptora.

Karcinom izaziva lokalni i sistemski upalni odgovor i oslobađanje faktora rasta, citokina, interleukina i ostalih upalnih čimbenika rezultirajući smanjenjem pH ispod 5, što pojačava prijenos bolnih impulsa. Primjer karcinomom inducirane boli je koštana bol. Kost je visoko inervirana C-vlaknima koje aktivira upala i osteoklastična aktivnost. Kod metastaza u kosti, bol uzrokuje infiltracija osjetnih neurona koji inerviraju koštanu srž. Bol u kosti nastaje i zbog poremećenog odnosa ravnoteže u obnavljanju kosti, prevladavajućim djelovanjem osteoklasta što dovodi do pojačane razgradnje kosti te osteolize i patoloških fraktura, ali glavni izvor boli često je mehanička distorzija periosta (19). Ove promjene dovode do preosjetljivosti neurona leđne moždine koje vode do dijela mozga koji je odgovoran za osjet boli.

Probijajuća bol

Probijajuća bol nastaje kod bolesnika koji uspješno tretiraju bol opioidnim analgeticima. Karakterizirana je brzim pojačanjem boli u razdoblju oko 30 minuta (20). Može biti spontana, bez jasnog uzroka ili uzrokovana kretanjem, kašljem, distenzijom mokraćnih puteva i crijevnom peristaltikom. Prevalencija probijajuće boli kod onkoloških pacijenata je viša od 50% te predstavlja veliki izazov u liječenju (21).

Mehanizmi prijenosa boli

Periferni mehanizam prijenosa boli: prijenos promjena u okruženju putem specifičnih receptora koji registriraju promjene u okolišu (mehanički, ionski kanali osjetljivi na kiselinu, valinoidni receptori, tirozin kinaza A, neurološki faktor rasta). Nociceptori detektiraju i pretvaraju mehaničke, kemijske i toplinske podražaje u membranske potencijale, zbog čega se mijenja ionska propusnost Na i Ca kanala te dolazi do promjene naboja i stvaranja živčanog impulsa. Neki receptori se brzo prilagode, dok drugi provode impuls duže vrijeme (22). Bolni impuls se prenosi živčanim vlaknima zvanim A-delta i C-vlakna. C-vlakna su nemijelinizirana i prenose signale mnogo sporije, nakon 1-2 sekunde i tada je osjet mnogo jači. A-delta vlakna su mijelinizirana i prenose signal brzo. Bolne senzacije na sinapsama reguliraju brojni neurotransmiteri, od kojih neki čine bolni osjet jačim (prostaglandini), a drugi slabijim (opioidi).

Mehanizam na razini kralježnične moždine (uzlazni i silazni): signali se prenose do dorzalnog roga kralježnične moždine gdje se moduliraju i pobuđuju stimulacijom postsinaptičkih receptora. U dorzalnom rogu se oslobađa tvar-P,  neurokin A, ekscitatorna aminokiselina i drugi medijatori koji moduliraju i prenose bolnu informaciju (23). Najvažniju ulogu u neuronskoj aktivaciji imaju glija stanice (astrociti i mikroglija) koje reguliraju sinaptički glutamat i neuronsku aktivnost i uzrokuju sekundarnu hiperalgeziju (24). Impulsi se ublažavaju i prenose ukriženim i neukriženim uzlaznim vlaknima (spinotalamički put) prema višim strukturama SŽS-a (talamus). To su A-delta i C-vlakna koja se u moždini dijele na uzlaznu i silaznu granu.

Centralni mehanizam prijenosa boli: projekcija spinalnih neurona se odvija preko dva glavna puta. Živčana vlakna dolaze u ventralne stražnje jezgre talamusa gdje se spajaju i odatle odlaze prema višim centrima središnjeg živčanog sustava (limbički sustav, moždani korteks). Spinotalamički neuroni povezuju dorzalni rog s korteksom preko talamusa, što daje osjećaj intenziteta i okacije stimulusa, dok parabrahijalni neuroni vode do amigdalnih struktura i hipotalamusa, što uzrokuje afektivnu komponentu boli (25).

Mehanizmom povratne sprege, silazni neuroni vode podražaje od rostroventromedule i periakveduktalne sive tvari do dorzalnog roga. Najvažniji neurotransmiteri tu su noradrenalin i serotonin. Silazni noradrenergički putevi su inhibirajući, dok serotonin može biti i ekscitatorni (26). Autonomni živčani sustav djeluje na prijenos i doživljaj boli te na smanjenje upale.

Neuropatija uzrokovana onkološkom terapijom

Neuropatija uzrokovana kemoterapijom može biti posljedica prekida funkcije tubulina što oslobađa citokine i rezultira oštećenjem senzornih neurona i preosjetljivosti primarnih nociceptivnih završetaka (27). Također dolazi do aktivacije membranskih ionskih kanala i NMDA receptora, povećane stanične koncentracije kalcija, slobodnih radikala i aktivacije protein kinaze C, koji oštećuju neurone. Takva vrsta boli je vrlo jaka i javlja se kod više od 30% bolesnika.

Radioterapija može dovesti do fibroze tkiva i oštećenja živčanih završetaka. Takvi bolesnici često opisuju kratkotrajnu probijajuću bol koja predstavlja izazov u liječenju, jer se većina današnje analgetske terapije koristi za nekarcinomsku bol te nije najoptimalnija za terapiju karcinomske boli. Također može oštetiti SŽS, odnosno bijelu tvar, uzrokovati demijelinizaciju, edeme i povećan intrakranijski tlak (28).

Zaključak

Poznavanje epidemiologije i patofiziologije boli kod onkoloških bolesnika je osnova uspješnog liječenja boli. Brojni mehanizmi nastanka boli predstavljaju izazov za klinička istraživanja antidolorozne terapije te je glavni cilj pronaći što učinkovitiji način liječenja obzirom da je preživljenje onkoloških bolesnika sve duže.

Literatura

1. Leppert W, Majkowicz M, Ahmedzai SH. The adaptation of the Sheffield Profile for Assessment and Referral for Care(SPARC) to the Polish clinical setting for needs assessment of advanced cancer patients. J Pain Symptom Manage 2012; 44: 916-922.
2. Exploring pain pathophysiology in patients.Sommer C Science. 2016 Nov 4; 354(6312):588-592.
3. Urch CE. Pathophysiology of cancer pain. In: Palliative Medicine. Walsh D (ed.). Philadelphia, Saunders Elsevier 2009, pp. 1378-1384.
4. Gold MS, Gebhart GF. Peripheral pain mechanisms and nociceptor sensitization. In: Bonica’s Management of Pain. Fishman SM, Ballantyne JC, Rathmell JP.Philadelphia, Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins 2010, pp. 24-34.
5. Stein C, Clark JD, Oh U, et al. Peripheral mechanisms of pain and analgesia. Brain Res Rev 2009; 60: 90-113.
6. Kandel ER, Schwartz JH, Jessel TM. Principles of Neural Science. International edition: McGraw-Hill, 2000;472- 90.
7. Dubin AE, Patapoutian ANociceptors: the sensors of the pain pathway. J Clin Invest 120:3760-3772,2010 The Journal of clinical investigation 120(11):3760-72
8. Meyer RA, Ringkamp M, Campbell JN, Raja SN. Peripheral mechanisms of cutaneous nociception. In: Wall and Melzack’s Textbook of Pain. McMahon SB, Koltzenburg M, Philadelphia, Elsevier 2008, pp. 3-34.
9. Wordliczek J, Zajaczkowska R. Mechanisms in cancer pain. In: Cancer Pain. Hanna M, Zylicz B, (eds.). London, Heidelberg, New York, Springer 2013, pp. 47-70.11. Teitelbaum SL. Osteoclasts: what do they do and how do they do it? Am J Pathol 2007; 170: 427-435.
10. Minami T, Nishihara I, Uda R, Ito S, Hyodo M, Hayaishi O. Characterization of EP-receptor subtypes involved in allodynia and hyperalgesia induced by intrathecal administration of prostaglandin E2 to mice. Br J Pharmacol 1994;112:735–40
11. Bullock Bl, Rosendahl PP. Patophysiology. 2nd ed. London: Gienview, Scott Foresman, 1988;25-37.
12. Rengachary Ss, Wilkins Rh. Principles of neurosurgery. Wolfe, 1994;2313-9.
13. Abraham J, Ross E, Klickovich RJ. Cancer-related visceral pain. In: Bonica’s Management of Pain. Fishman SM, Ballantyne JC, Rathmell JP, (sds.). Philadelphia, Wolters Kluwer/Lippincott Williams &Wilkins 2010, pp. 635-644.
14. Keros P, Božičević D, Stipić I, Kelović Z. Sustav provođenja boli. In: Okrugli stol o bolu. Zadar: Krka,
15. Medhurst SJ, Walker K, Bowes M, et al. A rat model of bone cancer pain. Pain 2002; 96(1–2): 129–140.
16. Mika J. Modulation of microglia can attenuate neuropathic pain symptoms and enhance morphine effectiveness. Pharmacol Rep 2008; 60: 297-307.
17. Baron R, Binder A, Wasner G. Neuropathic pain: diagnosis, pathophysiological mechanisms, and treatment. Lancet Neurol 2010; 9: 8
18. Purves, Dale; et al. (2004). Neuroscience. Massachusetts: Sinauer Associates.
19. Cleary JF. Pharmacokinetic and pharmacodynamic issues in the treatment of breakthrough pain. Semin Oncol 1997; 24 (Suppl. 16): S16-S19 Zech D, Petzke F, Radbruch L, et al. Breakthrough pain in cancer patients with chronic pain: prevalence and characteristics. Br J Anest 1995; 74: 215-220
20. Zech D, Petzke F, Radbruch L, et al. Breakthrough pain in cancer patients with chronic pain: prevalence and characteristics. Br J Anest 1995; 74: 215-220
21. Basbaum A, Bautista DM, Scherrer G, Julius D. Cellular and molecular mechanisms of pain. Cell 2009; 139: 267-284
22. Lam DK, Schmidt BL. Serine proteases and protease activated receptor 2-dependent allodynia: a novel cancer pain pathway. Pain 2010; 149: 263-272.
23. Mercadante S. Pathophysiology of chronic pain. In: Textbook of Palliative Medicine. Bruera E, Higginson IJ, Ripamonti C, von Gunten C, (eds.). London, Edward Arnold 2006, pp. 359-366. 14649-14656.
24. Mantyh PW, Hunt SP. Setting the tone: superficial dorsal horn projection neurons regulate pain sensitivity. Trends Neurosci 2004; 27(10): 582–584.
25. D’Mello R, Dickenson AH. Spinal cord mechanisms of pain. Br J Anaesth 2008; 101: 8–16.
26. Hanley MA, Jensen MP, Smith DG, Ehde DM, Edwards WT, Robinson LR. Preamputation pain and acute pain predict chronic pain after lower extremity amputation. J Pain 2007;8: 102-109.
27. Rinne ML, Lee EQ, Wen PY. Central nervous system complications of cancer therapy. J Support Oncol 2012; 10: 133-141.