Uvod

Gotovo sve osobe sa šećernom bolesti imaju veće oscilacije glikemije i manje predvidive vrijednosti glikemije, nego zdrave osobe. Ova glikemijska varijabilnost različita je među osobama s dijabetesom i veća je u osoba s tipom 1, nego u osoba s tipom 2 šećerne bolesti. Veće fluktuacije glukoze u plazmi mogu uzrokovati nepredvidive epizode hipoglikemije i dijabetičke ketoacidoze (DKA) koje osim što narušavaju svakodnevne aktivnosti i kvalitetu života bolesnika, značajno utječu i na život obitelji, šire socijalne sredine, kao i troškove zdravstvene zaštite (pregled u hitnim službama i češće hospitalizacije).

Definicija

Velika varijabilnost glukoze odnosi se na velik raspon vrijednosti glikemije tijekom jednog dana, uključujući fluktuacije između hipoglikemije i hiperglikemije (obično postprandijalne), kao i fluktuacije koje se javljaju u isto vrijeme u različite dane. Sve većom uporabom uređaja za kontinuirano praćenje glukoze (CGM), bolje se razumije mijenjanje glikemije tijekom dana i postalo je jasno da su velike fluktuacije glikemije tijekom dana uobičajene.

Visoka varijabilnost glukoze odnosi se na velik raspon koncentracija glukoze u jednom danu, uključujući fluktuacije između hipoglikemije i hiperglikemije (obično postprandijalne), kao i fluktuacije u isto vrijeme tijekom različitih dana. S obzirom na sve češću primjenu uređaja za kontinuirano mjerenje glukoze (CGM), kontinuirano se prati koncentracija glukoze tijekom dana i stječu se nove spoznaje o uobičajenim fluktuacijama koncentracije glukoze. Varijabilnost glikemije veća je u bolesnika s tipom 1 šećerne bolesti koji imaju apsolutni nedostatak inzulina, nepotpuno suzbijanje stvaranja glukoze u jetri i oštećene kontraregulacijske reakcije, ali može biti visoka i u nekih bolesnika s dugogodišnjim tipom 2 šećerne bolesti liječenih inzulinom.

Varijabilnost glukoze fiziološka je pojava i ne opisuje se glikemijski prag za visoku varijabilnost glukoze. Opisivala se srednjom amplitudom ekspresije glukoze (MAGE), kontinuiranim ukupnim neto glikemijskim djelovanjem (CONGA) i standardnom devijacijom (SD). CGM uređaj prikazuje tri mjere varijabilnosti glukoze: interkvartilni raspon, SD oko srednje vrijednosti i koeficijent varijacije (CV).

Krhki ili nestabilni dijabetes

Povijesno gledano, krhki ili nestabilni dijabetes definiran je kao teška glikemijska nestabilnost koncentracije glukoze u plazmi s čestim i nepredvidivim epizodama hipoglikemije i/ili dijabetičke ketoacidoze (DKA) koji narušavaju životne aktivnosti i zahtijevaju česte/dugotrajne hospitalizacije.

Fenotip bolesnika s velikom varijabilnosti glukoze nazivao se ranije krhki ili nestabilni dijabetes. Definirao se kao teška nestabilnost koncentracije glukoze u krvi s čestim i nepredvidivim epizodama hipoglikemije i/ili DKA koji narušavaju životne aktivnosti i zahtijevaju česte i/ili dugotrajne hospitalizacije. Danas se termin ne koristi, ali kliničari uočavaju bolesnike s ponavljajućim teškim hipoglikemijama i/ili DKA. Javlja se kod apsolutnog nedostatka inzulina (vrlo niska ili nemjerljiva koncentracija C-peptida) u tipu 1 šećerne bolesti ili u pankreatogenom dijabetesu (npr. u bolesnika nakon pankreatektomije). Ovi bolesnici liječe se višestrukom inzulinskom terapijom ili kontinuiranom inzulinskom terapijom putem inzulinske pumpe.

Velika varijabilnost glukoze obično se primjećuje kod odraslih osoba s apsolutnim nedostatkom inzulina (nemjerljiva vrijednost C-peptida) koji zahtijevaju liječenje višestrukim dnevnim injekcijama inzulina ili kontinuiranom primjenom inzulina putem inzulinske pumpe. 

Klinička prezentacija

Visoka varijabilnost glukoze povezana je s ponavljajućim teškim hipoglikemijama i/ili ponavljajućim DKA.

Prevladavajuća hipoglikemija s ponavljajućim teškim hipoglikemijama. Češćim kontinuiranim praćenjem glukoze uočena je česta neprepoznata biokemijska hipoglikemija. U odraslih osoba s tipom 1 šećerne bolesti, teška hipoglikemija, za koju je prema definiciji za liječenje potrebna pomoć druge osobe, češća je od DKA. Čimbenici rizika za hipoglikemiju su starija dob, duže trajanje dijabetesa, demencija, nedavna hipoglikemija, unos alkohola i uznapredovala kronična bubrežna bolest.

Prevladavajuća hiperglikemija s ponavljajućom dijabetičkom ketoacidozom. Uzrokovana je nedovoljnim doziranjem ili izostavljanjem inzulina, zbog infekcije, drugih bolesti, ponašanja/psiholoških razloga, nedostatne edukacije i troškova. Češća je u mlađoj dobi u osoba s tipom 1 šećerne bolesti i u osoba nižeg socioekonomskog statusa. Uočena je češća hospitalizacija zbog DKA i veća smrtnost u mlađih ženskih osoba s tipom 1 šećerne bolesti i poremećajima prehrane s izostavljanjem inzulina ili smanjivanjem doze radi gubitka na tjelesnoj masi.

Uzroci

Glavni uzroci visoke varijabilnosti glukoze su fiziološki i bihevioralni. Nakon poboljšanja podudarnosti između isporuke inzulina i potrebe za inzulinom i promjene ponašanja, još uvijek dio bolesnika s tipom 1 ostaje neobjašnjivo loše reguliran.

Uzroci su fiziološki i bihevioralni, ali dio bolesnika s tipom 1 dijabetesa ostaje nerazjašnjen. 

Najčešći biološki ili fiziološki uzrok su nepodudaranje obroka i vježbanja s apsorpcijom potrebne količine potkožnog inzulina. Primjenom bazal-bolus režima inzulinskih analoga dugog djelovanja i brzog/kratkog djelovanja ili terapije inzulinskom pumpom, značajno je poboljšana regulacija glikemije bolesnika s tipom 1 dijabetesa. Kontrola postprandijalne glikemije povezane s vježbanjem i dalje je izazov. Do varijabilnosti glikemije dolazi i zbog slučajno propuštene injekcije inzulina, neispravne inzulinske pumpe, uklonjenih ili blokiranih infuzijskih setova. Dodatni fiziološki čimbenici su nepravilan raspored doza inzulina, odloženo pražnjenje želuca, drugi uzroci nepravilne apsorpcije hrane, zatajenje bubrega, stres, poremećena apsorpcija inzulina zbog lipohipertrofije i insuficijencija nadbubrežne žlijezde. Opisuje se i smanjenje doze inzulina ili izostavljanje doza iz financijskih razloga.

Ponašanje mladih osoba sa šećernom bolesti čest je uzrok lošoj regulaciji glikemije. Neki problemi mogu biti kratkotrajni, povezani sa stresnim situacijama u kući i školi i zapostavljanjem brige o dijabetesu. U odraslih osoba hipoglikemije su uzrokovane obiteljskom disfunkcijom, opsesivnom kontrolom, namjernim predoziranjem inzulinom, anoreksijom, nervozom i drugim poremećajima. Dodatni čimbenici su pretjerana upotreba alkohola, zlouporaba droga, demencija, nesigurnost hrane i smještaja, financijska ograničenja i nedostatak zdravstvenog osiguranja. Depresija je povezana s teškim hipoglikemijama i DKA.

Procjena faktora rizika

U bolesnika s visokom varijabilnosti glukoze treba učiniti pažljivu procjenu koja uključuje trajanje dijabetesa, učestalost teške hipoglikemije i DKA, režima inzulina, komplikacija šećerne bolesti (posebno autonomne neuropatije, gastropareze, kronične bubrežne bolesti i kardiovaskularnih bolesti), te prema potrebi provesti psihosocijalnu provjeru.

Potrebno je provesti pažljivu procjenu faktora rizika visoke varijabilnosti glukoze, procijeniti samokontrolu i vođenje dijabetesa, primjenu inzulina (režim, dozu i aplikaciju inzulina). Nejasne nalaze može rasvijetliti kontinuirano praćenje glukoze (CGM).

Treba ispitati trajanje dijabetesa, epizode teške hipoglikemije i DKA, prisutnost komplikacija dijabetesa i pridruženih bolesti koje mogu povećati rizik od varijabilnosti glukoze (autonomna neuropatija, gastropareza, kognitivna oštećenja, bubrežne i kardiovaskularne bolesti i celijakija), infekcije, nedavne bolesti, dosadašnju terapiju, inzulinsku terapiju i samokontrolu (SMBG, CGM). Profil glikemije (SMBG, CGM) potrebno je proučiti uz dnevnik prehrane, tjelesne aktivnosti i inzulinsku terapiju (vrsta inzulina, doze i razmak između primjene inzulina, prilagođavanje doze inzulina vrijednostima glikemije, učestalost i razlozi propuštanja injekcija inzulina).

Kod neobjašnjivih hiperglikemija s ponavljajućim DKA treba isključiti nedijagnosticirane infekcije (sinusitis, osteomijelitis, bubrežne infekcije, perinefritis, perirektalne infekcije, apsces usne šupljine i apscesi pluća). 

U bolesnika s neobjašnjivim hipoglikemijama potrebno je razmotriti obradu u smislu hipotireoze (TSH, fT4), insuficijencije nadbubrežne žlijezde (ACTH test) i autoimune hipoglikemije zbog protutijela usmjerenih na endogeni inzulin ili inzulinski receptor.

Praćenje i liječenje bolesnika

Pristup liječenju ovisit će o specifičnom problemu za pojedinog bolesnika (ponavljajuća teška hipoglikemija, ponavljajuća dijabetička ketoacidoza ili oboje). Tijekom evaluacije bolesnika s visokom glikemijskom varijabilnosti, u dijela bolesnika utvrdi se celijakija, gastropareza, primarna hipotireoza ili insuficijencija nadbubrežne žlijezde, te se liječenjem navedenih stanja poboljšava glikemijska varijabilnost. Unatoč svim ranije navedenim mjerama, u brojnih je bolesnika visoku glikemijsku varijabilnost teško liječiti.

Opći principi liječenja

Potrebno je provesti edukaciju o samokontroli, određivanju doze inzulina i prehrani. Bolesnike treba uputiti o prilagođavanju doze inzulina količini ugljikohidrata u obroku. Ukoliko nije moguće provesti edukaciju o ugljikohidratnim jedinicama, potrebno je ujednačiti količinu ugljikohidrata u obrocima. Uz to, potrebno je i individualno prilagoditi inzulinsku terapiju kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije. Ukoliko se utvrde neprepoznate hipoglikemije, potrebno je tijekom dva do tri tjedna smanjiti doze inzulina kako bi se izbjegle hipoglikemije i vratila svijest ili osjetljivost prema hipoglikemijama. Bolesnika treba uključiti u kontinuirani edukacijski program s osnaživanjem bolesnika koji uključuje praćenje glukoze u plazmi (SMBG) ili kontinuirano praćenje glukoze (CGM), fleksibilni i racionalni režim inzulina i drugih lijekova, pravilnu primjenu inzulina, prepoznavanje i liječenje hipoglikemija, individualizirane glikemijske ciljeve i trajno profesionalno usmjeravanje i podršku.

Redovita samokontrola glikemije presudna je za reguliranje glikemije u bolesnika s dijabetesom tipa 1 i tipa 2 na intenziviranoj terapiji (bazal/bolus inzulinska terapija). CGM može olakšati kontrolu glikemije ili uočiti vremensko razdoblje kada je kontrola glikemije problematična.

Kontinuirana potkožna infuzija inzulina, putem inzulinske pumpe uz CGM uređaj, pruža bolesnicima više informacija o koncentraciji glukoze u plazmi i omogućava im donošenje boljih odluka o dozi inzulina, a neki sustavi imaju mogućnost automatskog obustavljanja isporuke inzulina kada se predviđa pojava hipoglikemije. Ovaj sustav zatvorene petlje smanjuje učestalost teških hipoglikemija i smanjuje vrijeme provedeno u hipoglikemiji te poboljšava vrijeme provedeno u ciljnom rasponu glikemije.

Psihosocijalni principi liječenja

Vođenje bolesnika s visokom varijabilnosti glukoze uključuje edukaciju o dijabetesu, intenziviranu inzulinsku terapiju (višestruke dnevne injekcije inzulina ili inzulinska pumpa), CGM i česte interakcije bolesnika i kliničara. U bolesnika s jasnom psihosocijalnom komponentom potrebno je uključiti psihologa, psihijatra i socijalnog radnika. Za mali broj bolesnika koji unatoč poduzetim mjerama imaju ponavljajuće hipoglikemije i/ili DKA, ostaje transplantacija gušterače ili stanica otočića gušterače.

U bolesnika u kojih je neregulirana glikemija jasno povezana s psihološkom komponentom potrebno je provesti psihološko testiranje i u liječenje uključiti psihologa i psihijatra. U bolesnika s financijskim ili drugim socijalnim problemima potrebno je uključiti i socijalnog radnika.

Ukoliko se sumnja na namjerno loše vođenje dijabetesa, često je potrebno bolničko liječenje radi procjene i regulacije glikemije. U početku, bolesnika je potrebno stalno nadzirati, uključujući nadzor nad prehranom, kontrolom glukoze u plazmi i primjenom inzulina. Nakon toga, potrebno je postepeno uključiti bolesnika i osnažiti ga za razumnu regulaciju glikemije. Ako se u bolničkim uvjetima postigne dobra regulacija glikemije, jasno upućuje da su problemi u ponašanju uzrok varijabilnosti glikemije. Neki bolesnici glikemijsku nestabilnost koriste za bijeg iz nesretne situacije i bolnicu koriste kao utočište, a u nekih se poboljšanjem opće životne situacije poboljša i varijabilnost glikemije.

Transplantacija gušterače

U nekih bolesnika uz prethodne metode liječenja i dalje se javljaju teške i učestale metaboličke komplikacije (hipoglikemija i DKA), te u ove male skupine bolesnika treba razmotriti mogućnost transplantacije gušterače ili transplantaciju otočića gušterače.

Ishodi liječenja

Opisana je stopa smrtnosti u ovih bolesnika 20-50% u dobi od 27-45 godina. Najčešći uzroci smrti bili su dijabetička ketoacidoza, hipoglikemija, kronično zatajenje bubrega i subarahnoidalno krvarenje. Unatoč primjeni intenzivirane inzulinske terapije i kontinuiranog praćenja glukoze, kliničari još uvijek vide bolesnike s čestim teškim hipoglikemijama i/ili DKA i čini se da će se, bez obzira na uzrok (bihevioralni, jatrogeni ili genetski), učestalost smanjiti povezivanjem inzulinske pumpe i kontinuiranog mjerenja glikemije, a u nekih bolesnika samo umjetnom gušteračom.

Varijabilnost glikemije i COVID-19

S obzirom da je dijabetes rizični čimbenik za razvoj teškog oblika bolesti COVID-19, češće komplikacije i povećan mortalitet, potrebno je osnažiti bolesnike da ustraju u postizanju ciljnih vrijednosti glikemije, budu dobro hidrirani i prate upute o prevenciji infekcije koronavirusom (SARS-CoV-2), a ukoliko se jave simptomi bolesti odmah se jave liječniku.

S obzirom na sklonost razvoja težeg oblika bolesti COVID-19, češće komplikacije i povećan mortalitet, potrebno je bolesnike s dijabetesom uputiti u važnost optimalne metaboličke kontrole. Potrebno je osnažiti bolesnike da ustraju u postizanju ciljnih vrijednosti glikemije, budu dobro hidrirani i slijede upute o prevenciji infekcije koronavirusom. Pandemija je izazov, kako za bolesnike s dijabetesom (promjena stila života, manje kretanja i vježbanja, povećan unos hrane, nove i stresne situacije u obitelji i na poslu i drugačija organizacija zdravstvene službe) tako i dijabetolozima (usmjerenost zdravstvene službe na prevenciju i liječenje COVID-19, virtualne ambulante za kronične bolesti). U bolesnika s dijabetesom i COVID-19 preporučuju se vrijednosti glukoze u plazmi natašte 4-8, nakon obroka 4-10 mmol/l i HbA1c < 7%. Tijekom kontinuiranog praćenja glukoze preporučaju se >70% vremena vrijednosti glikemije u rasponu od 3,9 do 10 mmol/l (u starijih bolesnika >50% ) i <4% hipoglikemija (<3,9 mmol/l; u starijih bolesnika <1%). U hospitaliziranih bolesnika potrebno je pratiti glikemiju, ketone, pH, elektrolite te u slučaju povišenih vrijednosti glikemije uvesti inzulin i titrirati dozu. U bolesnika na terapiji klorokinom potrebno je pratiti glikemiju, te u slučaju hipoglikemije zbog imunomodulatornog djelovanja, reducirati doze inzulina ili privremeno isključiti inzulinsku terapiju, razmotriti prekid terapije klorokinom i u slučaju daljnje hipoglikemije u terapiju uključiti hidrokortizon ili deksametazon.

Literatura

1. Wang C, Lv L, Yang Y, et al. Glucose fluctuations in subjects with normal glucose tolerance, impaired glucose regulation and newly diagnosed type 2 diabetes mellitus. Clin Endocrinol (Oxf). 2012;76:810.
2. Kim SK, Suh S, Kim MY, et al. Three-day continuous glucose monitoring for rapid assessment of hypoglycemic events and glycemic variability in type 1 diabetic patients. Endocr J. 2011;58:535.
3. DeVries JH, Bailey TS, Bhargava A, et al. Day-to-day fasting self-monitored blood glucose variability is associated with risk of hypoglycaemia in insulin-treated patients with type 1 and type 2 diabetes: A post hoc analysis of the SWITCH Trials. Diabetes Obes Metab. 2019;21:622.
4. Rodbard D. Glucose Variability: A Review of Clinical Applications and Research Developments. Diabetes Technol Ther. 2018;20:S25.
5. Vantyghem MC, Press M. Management strategies for brittle diabetes. Ann Endocrinol (Paris). 2006;67:287.
6. Agesen RM, Kristensen PL, Beck-Nielsen H, et al. Effect of Insulin Analogs on Frequency of Non-Severe Hypoglycemia in Patients with Type 1 Diabetes Prone to Severe Hypoglycemia: Much Higher Rates Detected by Continuous Glucose Monitoring than by Self-Monitoring of Blood Glucose-The HypoAna Trial. Diabetes Technol Ther. 2018;20:247.
7. Rama Chandran S, Tay WL, Lye WK, et al. Beyond HbA1c: Comparing Glycemic Variability and Glycemic Indices in Predicting Hypoglycemia in Type 1 and Type 2 Diabetes. Diabetes Technol Ther. 2018;20:353.
8. Weinstock RS, Xing D, Maahs DM, et al. Severe hypoglycemia and diabetic ketoacidosis in adults with type 1 diabetes: results from the T1D Exchange clinic registry. J Clin Endocrinol Metab. 2013;8:3411.
9. Weinstock RS, DuBose SN, Bergenstal RM, et al. Risk Factors Associated With Severe Hypoglycemia in Older Adults With Type 1 Diabetes. Diabetes Care. 2016;39:603.
10. Randall L, Begovic J, Hudson M, et al. Recurrent diabetic ketoacidosis in inner-city minority patients: behavioral, socioeconomic, and psychosocial factors. Diabetes Care. 2011;34:1891.
11. Nip ASY, Reboussin BA, Dabelea D, et al. Disordered Eating Behaviors in Youth and Young Adults With Type 1 or Type 2 Diabetes Receiving Insulin Therapy: The SEARCH for Diabetes in Youth Study. Diabetes Care. 2019;42:859.
12. Feil DG, Rajan M, Soroka O, et al. Risk of hypoglycemia in older veterans with dementia and cognitive impairment: implications for practice and policy. J Am Geriatr Soc. 2011;59:2263.
13. Tattersall R, Gregory R, Selby C, et al. Course of brittle diabetes: 12 year follow up. BMJ. 1991;02:1240.
14. Kent LA, Gill GV, Williams G. Mortality and outcome of patients with brittle diabetes and recurrent ketoacidosis. Lancet. 1994;344:778.
15. Nefs G, Hendrieckx C, Reddy P, et al. Comorbid elevated symptoms of anxiety and depression in adults with type 1 or type 2 diabetes: Results from the International Diabetes MILES Study. J Diabetes Complications. 2019;33:523.
16. Hislop AL, Fegan PG, Schlaeppi MJ, et al. Prevalence and associations of psychological distress in young adults with Type 1 diabetes. Diabet Med. 2008;25:91.
17. Davidson JA: Touch Medical Media; 2020. COVID-19 and diabetes mellitus - a bad marriage; 2020 Apr 3. Available from: https://www.touchendocrinology.com/insight/covid-19-and-diabetes-mellitus-a-bad-marriage/
18. Bornstein SR, Rubino F, Khunti K, Mingrone G, Hopkins D et al. Practical recommendations for the management of diabetes in patients with COVID-19. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(6):546.