Uvod: Periferna arterijska bolest - kronična nezarazna bolest

U Europi godišnje umire oko 4 milijuna ljudi od kardiovaskularnih bolesti, odnosno 45% svih umrlih. Koronarna bolest je najveći uzrok obolijevanja i smrtnosti. Više od 42% pacijenata s koronarnom bolesti također ima bolest perifernih arterija.

Kronične nezarazne bolesti bile su do nastupa pandemije koronavirusom COVID-19, u većini zemalja svijeta, vodeći zdravstveni problemi. Nadamo se da će tako nakon ove pandemije i ostati. Demografska kretanja s rastućim brojem starijih osoba i suvremeni način života obilježen globalizacijom, urbanizacijom, automatizacijom radnih procesa, sedentarnim načinom života pridonijeli su značajnom porastu kronične nezarazne bolesti. Kronične nezarazne bolesti obuhvaćaju učestalije maligne bolesti, bolesti srca i krvnih žila te funkcionalne psihoze. Ipak, kardiovaskularne bolesti su vodeći uzrok smrti u cijelome svijetu. Glavne kliničke manifestacije kardiovaskularnih bolesti mogu se podijeliti na one koje zahvaćaju: srce i srčani krvožilni sustav – koronarna (ishemijska) bolest; mozak i moždani krvožilni sustav – cerebrovaskularna bolest; donje udove – okluzivna bolest perifernih arterija. U podlozi svih ovih bolesti najčešće je ateroskleroza. Ateroskleroza je progresivno stanje koje karakterizira oboljeli endotel: upala niskog stupnja, nakupljanje lipida i stvaranje plaka unutar intime stijenke žila. Ruptura ili erozija plaka mogu izazvati superponiranu aterotrombozu i naknadnu okluziju krvnih žila, što vodi kardiovaskularnim događajima: infarktu miokarda, moždanom udaru, ishemiji udova ili kardiovaskularnoj smrti. U Europi godišnje umire oko 4 milijuna ljudi od kardiovaskularnih bolesti, odnosno 45% svih umrlih. Koronarna bolest je najveći uzrok obolijevanja i smrtnosti. Više od 42% pacijenata s koronarnom bolesti također ima bolest perifernih arterija. Periferna arterijska bolest utječe na oko 200 milijuna ljudi širom svijeta, stoga je za pretpostaviti da je značajan dio stanovništva ugrožen od obje bolesti.

Definicija i dijagnostika periferne arterijske bolesti

Kombinacija ABI i dupleks ultrazvuka dovoljna je za donošenje optimalne odluke o načinu liječenja većine bolesnika.

Periferna arterijska bolest je definirana djelomičnom ili potpunom opstrukcijom jedne ili više perifernih arterija. Obzirom da je aterosklerotska bolest jedan od najčešćih uzroka bolesti perifernih arterija, stoga je ona i primarni terapeutski cilj. Dijagnosticirati periferne arterijske bolesti možemo anamnezom, klinički ili fizičkim pregledom, na temelju supkliničke identifikacije periferne aterosklerotske bolesti neinvazivnim dijagnostičkim metodama. Osnovni dijagnostički test jest mjerenje omjera sistoličkog tlaka na gležnju i ruci (engl. ancle-brachial index, ABI), koji osim potvrde dijagnoze ukazuje i na težinu bolesti. Vrijednosti ABI <0,9 su patološke, dok ABI <0,5 nosi visok rizik od amputacije. Kombinacija ABI i dupleks ultrazvuka dovoljna je za donošenje optimalne odluke o načinu liječenja većine bolesnika. Potom CT-angiografija te digitalna subtrakcijska angiografija koja se danas primjenjuje uglavnom kada je planirana endovaskularna intervencija.

Povezanost periferne arterijske bolesti i koronarne bolesti

Simptomatska periferna arterijska bolest povezana je sa 70% povećanim rizikom od kardiovaskularnih događaja i 80% povećanim rizikom od smrti u usporedbi s bolesnicima bez bolesti perifernih arterija.

Bolesnici s perifernom arterijskom bolesti imaju veći rizik od supkliničke koronarne bolesti i veći rizik od kardiovaskularnih događaja u usporedbi sa zdravim kontrolama. Kardiovaskularni rizik korelira s težinom simptoma. Hospitalizacija zbog simptomatske periferne arterijske bolesti potencijalni je marker ozbiljnosti bolesti i povezana je s lošijim ishodima. Simptomatska periferna arterijska bolest povezana je sa 70% povećanim rizikom od kardiovaskularnih događaja i 80% povećanim rizikom od smrti u usporedbi s bolesnicima bez bolesti perifernih arterija. Prevalencija infakta miokarda u bolesnika s klinički značajnom perifernom arterijskom bolesti (definiranim kao gležanj-brahijalni indeks [ABI] < 0.9) je dva i pol puta veća nego u bolesnika bez bolesti perifernih arterija.

Prisutnost periferne arterijske bolesti češće je povezana s uznapredovalom koronarnom bolesti, uključujući zahvaćanje glavnog koronarnog debla ili višežilnu koronarnu bolest- kvantificiranu visokim rezultatom SYNTAX-a (SYNergy between percutaneous coronary intervention with TAXus nad cardiac surgery). Težina periferne arterijske bolesti korelira i s razvojem i komplikacijama kardiovaskularne bolesti. Mehanizam, koji stoji u podlozi ovih opažanja, je vjerojatno multifaktorijalni. Osnova odnosa periferne arterijske bolesti, koronarne bolesti i kardiovaskularnih događaja, može se definirati kliničkim preklapanjem s utvrđenim aterosklerotskim čimbenicima rizika koji predviđaju razvoj i periferne i koronarne arterijske bolesti. Oni uključuju: dob, dijabetes, pušenje, hipertenziju, hiperlipidemiju i kronično bubrežno zatajenje. Osim tradicionalnih čimbenika rizika, rođaci prvog stupnja bolesnika s perifernom arterijskom bolesti izloženi su većem riziku od naknadnog razvoja bolesti perifernih arterija i kardiovaskularnih događaja. Ovo naglašava nasljednu osnovu i multifaktorijalni doprinos nastanku bolesti. Ublažavanje učinka aterosklerotske bolesti, nakon prepoznavanja kliničkih ili subkliničkih manifestacija periferne arterijske bolesti, jest agresivno modificiranje čimbenika rizika. Povećani štetni kardiovaskularni ishodi u bolesnika s perifernom arterijskom bolesti mogu dijelom biti povezani s manje agresivnim liječenjem čimbenika rizika. Primijećeno je da će bolesniku s istodobnom i perifernom i koronarnom arterijskom bolesti, propisati poštedniju antiagregacijsku terapiju, beta blokatore, ACE inhibitore i statine u usporedbi s pacijentima koji imaju samo koronarnu bolest. Dokazano je da su više doze statina i niže razine LDL-C neovisno povezane s poboljšanim ishodima u takvih bolesnika, što ukazuje na vrijednost ciljno usmjerene terapije na rizične čimbenike, posebno u nedostatku alternativnih strategija liječenja. Moguće je pretpostaviti da je periferna arterijska bolest zapravo periferna manifestacija već postojeće koronarne bolesti za koju preventivne mjere mogu biti korisne. Osim preklapajućih čimbenika rizika, periferna arterijska bolest može samostalno potaknuti nepovoljne kardiovaskularne ishode. Fenotipske razlike u profilima čimbenika rizika uočene su između bolesnika s perifernom i koronarnom bolesti. Pacijenti s perifernom arterijskom bolesti imaju tendenciju više vrijednosti triglicerida i niže HDL-C.

Periferna arterijska bolest također uzrokuje funkcionalna ograničenja u tjelovježbi ili aktivnostima za koje znamo da su kardioprotektivne. Nadalje, poznato je da pacijenti s perifernom arterijskom bolesti imaju abnormalnu perifernu vazodilataciju i paradoksalno vazokonstrikciju kao odgovor na povećane metaboličke potrebe tijekom stresa. Ova neadekvatna arterijska vazodilatacija može dovesti do pojačanog sistemskog opterećenja, što smanjuje rad srca i isporuku kisika. Ovaj mehanizam pridonosi nepovoljnim kardiovaskularnim ishodima. Za pretpostaviti je da je veća pojavnost nepovoljnih kardiovaskularnih događaja u bolesnika s perifernom arterijskom bolesti vjerojatno kombinacija preklapajućih izravnih i neizravnih uzročnih čimbenika povezanih s razvojem periferne arterijske bolesti i njezinih hemodinamskih posljedica. Upalni markeri (CRP, fibrinogen, IL-6, TNF-α) također su identificirani kao jedan od najjačih prediktora kardiovaskularnog rizika u bolesnika s perifernom i koronarnom bolesti. CRP i omjer ukupnog kolesterola i HDL-C najbolje prognoziraju razvoj simptomatske periferne arterijske bolesti, viši CRP povezan je s većim rizikom od kardiovaskularnih događaja i lošijim nalazima ABI-a (pedobrahijalni indeks). Opseg sistemske upale također je povezan s težinom bolesti perifernih arterija. Naglašava se važnost pokretača upale u razvoju aterosklerotske bolesti te mogućnost modulacije upale kod periferne i koronarne arterijske bolesti kao novi terapijski cilj.

Liječenje periferne arterijske bolesti

Primjena inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima i antagonista angiotenzinskih receptora u bolesnika s hipertenzijom i perifernom arterijskom bolesti, povezana je s redukcijom velikih kardiovaskularnih događaja i redukcijom mortaliteta

Periferna arterijska bolest i kardiovaskularna bolest odražavaju preklapajuća stanja bolesti sličnih iako zasebnih, osnovnih patofizioloških mehanizama. Težina periferne arterijske bolesti korelira s kardiovaskularnim ishodima. Kako suvremeno razumijevanje aterosklerotske bolesti postaje sve rafiniranije, modulacija sistemske upale će igrati važnu ulogu u unapređivanju terapijskih mogućnosti obje bolesti. Do tada, najnovije smjernice periferne arterijske bolesti usredotočuju se na agresivno modificiranje faktora rizika, prestanak pušenja, uključujući uvođenje antiagregacijske terapije, hipolipemika i optimizaciju kontrole glikemije i krvnog tlaka u bolesnika s perifernom arterijskom bolesti, pri čemu je najjača razina preporuka usmjerena na simptomatske bolesnike te vježbe hodanja. Primjena inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima i antagonista angiotenzinskih receptora u bolesnika s hipertenzijom i perifernom arterijskom bolesti, povezana je s redukcijom velikih kardiovaskularnih događaja i redukcijom mortaliteta te bi im trebalo dati prednost u liječenju. U bolesnika s blagom i umjerenom ishemijom udova, liječenje β-blokatorima nije uzrokovalo pogoršanje simptoma bolesti, ali je potreban oprez u bolesnika s kritičnom ishemijom udova. Antitrombocitna terapija indicirana je za sekundarnu prevenciju kardiovaskularnih događaja u bolesnika sa simptomatskom perifernom arterijskom bolesti. Standardno antitrombocitno liječenje periferne arterijske bolesti uključuje primjenu: monoterapije u svih bolesnika sa stenozom karotidnih arterija, neovisno o kliničkim simptomima i revaskularizaciji, monoterapije kod simptomatske bolesti arterija donjih udova gdje klopidogrel ima prednost u odnosu na acetilsalicilatnu kiselinu, dvojne antitrombocitne terapije tijekom najmanje jednoga mjeseca nakon perkutane revaskularizacije donjih udova te trajne peroralne antikoagulantne terapije u kombinaciji s antitrombocitnom terapijom tijekom najmanje jednoga mjeseca nakon perkutane revaskularizacije u bolesnika s perifernom arterijskom bolesti i atrijskom fibrilacijom uz CHA2DS2-VASc zbroj ≥2 ili nakon ugradnje mehaničkog srčanog zalistka. Nakon istraživanja COMPASS preporučena je primjena antitrombocitne monoterapije acetilsalicilatnom kiselinom u kombinaciji s niskom (tzv. vaskularnom) dozom izravnog oralnog antikoagulansa rivaroksabana (2,5 mg dvaput na dan), s ciljem bolje kardiovaskularne protekcije i protekciju donjih udova u bolesnika s perifernom arterijskom bolesti. U ožujku ove godine, objavljeni su rezultati studije VOYAR PAD koji daju prednost primjeni iste doze tzv. vaskularne doze rivaroksabana u kombinaciji s acetilsalicilatnom kiselinom u bolesnika s oboljenjem perifernih arterija, koji su bili podvrgnuti revaskularizaciji donjih ekstremiteta, sa značajno nižom učestalošću kompozitnog ishoda akutne ishemije udova, velikom amputacijom zbog vaskularnih uzroka, infarktom miokarda, ishemijskim moždanim udarom ili smrtnošću od kardiovaskularnih uzroka u odnosu na monoterapiju  acetilaslicilatnom kiselinom. Incidencija TIMI (engl. thrombolysis in myocardial infarction = tromboliza u infarktu miokarda) velikog krvarenja nije se značajno razlikovala između skupina. Incidencija velikog krvarenja prema ISTH-u (engl. International Society on Thrombosis and Haemostasis) bila je značajno veća kod kombinacije rivaroksabana i acetilsalicilatne kiseline nego kod same acetilsalicilatne kiseline.

U bolesnika sa simptomatskim intermitentnim klaudikacijama nakon neuspjeha optimalne medikamentozne terapije i terapije vježbanja, indicirana je revaskularizacija. Cilj revaskularizacije u ovoj populaciji bolesnika je poboljšati funkcionalni status i kvalitetu života, spriječiti kritičnu ishemiju. Endovaskularni pristup preporuča se bolesnicima s klaudikacijama koje ograničavaju kvalitetu života s hemodinamski značajnom aortoilijačnom bolesti, prvenstveno za femoropoplitealne okluzije <25 cm, za ostale prednost se daje kirurškoj revaskularizaciji. Naravno, liječenje ove kompleksne bolesti zahtjeva multidisciplinarni individuliziran pristup svakom pojedinom bolesniku: kontrolu čimbenika rizika ateroskleroze, revaskularizaciju i rehabilitacijski program.

Liječenje periferne arterijske bolesti u doba pandemije COVID-19

Preporuča optimalna medikamentozna terapija i promjena načina života u svrhu liječenja i sprječavanja progresije periferne arterijske bolesti.

Sve ove navedene preporuke proizlaze iz vremena prije pandemije korona virusa COVID-19. Prema podacima Global Data i analitičkih tvrtki očekuje se da će se zbog pandemije koronavirusa COVID-19 tržišni udio medicinskih uređaja namijenjen liječenju perifernih krvožilnih bolesti, uključujući uređaje poput PTA (perkutana transluminalna angioplastika) balonskih katetera, stentova, aterektomskih uređaja i vaskularnih graftova, značajno smanjiti. Globalno tržište uređaja za aterektomiju, u 2019. vrijedilo je otprilike 760 milijuna dolara. Može se očekivati značajan pad u ovim izvanrednim okolnostima jer su ovi uređaji namijenjeni baš za liječenje perifernih arterija. Američko udruženje kirurga nedavno je izdalo smjernice za trijažu bolesnika s perifernom vaskularnom bolesti, preporučujući da se do daljnjeg odgađaju svi periferni vaskularni postupci kao i endovaskularne procedure za liječenje klaudikacija. U regijama svijeta koje su teško pogođene COVID-19 infekcijom, zahvaljujući novim vladinim uputama ili smjernicama za bolnice, vaskularni postupci su ograničeni samo na slučajeve spašavanja života ili udova. Očekuje se da će ovim mjerama bolnički kreveti, kao i pružatelji zdravstvenih usluga. biti dostupniji pacijentima s COVID-19 te da će se prištedjeti oprema za osobnu zaštitu (PPE) i smanjiti mogućnost prijenos virusa među pacijentima i između pacijenata i osoblja. Preraspodjela perifernih vaskularnih intervencija dovest će do odgađanja liječenja takvih bolesnika u budućnosti. Uz sve navedeno, u zemljama poput SAD-a, gdje se periferne vaskularne bolesti liječe uglavnom u privatnim ambulantama i klinikama, postoji rizik da će ove klinike propasti zbog smanjenja prihoda, prije nego što se pandemija završi. Stoga se za sada u svijetu i u Hrvatskoj preporuča optimalna medikamentozna terapija i promjena načina života u svrhu liječenja i sprječavanja progresije periferne arterijske bolesti.

Literatura

1. Song P, Rudan D, Zhu Y, et al. Global, regional, and national prevalence and risk factors for peripheral artery disease in 2015: an updated systematic review and analysis. Lancet Glob Health 2019;7:e1020-30.
2. Valentine RJ, Verstraete R, Clagett GP, Cohen JC. Premature cardiovascular disease is common in relatives of patients with premature peripheral atherosclerosis. Arch Intern Med 2000;160:1343-8.
3. Grenon SM, Vittinghoff E, Owens CD, et al. Peripheral artery disease and risk of cardiovascular events in patients with coronary artery disease: insights from the Heart and Soul Study. Vasc Med 2013;18:176-84.
4. Golomb BA, Dang TT, Criqui MH. Peripheral arterial disease: morbidity and mortality implications. Circulation 2006;114:688-99.
5. Beckman JA, Preis O, Ridker PM, Gerhard-Herman M. Comparison of usefulness of inflammatory markers in patients with versus without peripheral arterial disease in predicting adverse cardiovascular outcomes (myocardial infarction, stroke, and death). Am J Cardiol 2005;96:1374-8.
6. Cauley JA, Kassem AM, Lane NE, et al. Prevalent peripheral arterial disease and inflammatory burden. BMC Geriatr 2016;16:213.
7. Danesh J, Wheeler JG, Hirschfield GM, et al. C-reactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease. N Engl J Med 2004;350:1387-97.
8. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med 2017;377:1119-31.
9. Gerhard-Herman MD, Gornik HL, Barrett C, et al. 2016 AHA/ACC guideline on the management of patients with lower extremity peripheral artery disease: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2017;69:1465-1508
10. Criqui MH, Aboyans V. Epidemiology of peripheral artery disease.Circ Res. 2015 Apr 24;116(9):1509-26.
11. Manfrini O, Amaduzzi PL, Cenko E, Bugiardini R. Prognostic implications of peripheral artery disease in coronary artery disease. Curr Opin Pharmacol. 2018 Apr;39:121-128.
12. Gurbel PA, Fox KAA, Tantry US, Ten Cate H, Weitz JI. Combination Antiplatelet and Oral Anticoagulant Therapy in Patients With Coronary and Peripheral Artery Disease. Circulation 2019 Apr 30;139(18):2170-2185.
13. Anand SS, COMPASS Investigators et al. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable peripheral or carotid artery disease: an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet, 391(10117):219-229.
14. Bonaca MP, Bauersachs RM, Anand SS et al. Rivaroxaban in Peripheral Artery Disease after Revascularization. N Engl J Med. 2020 Mar 28.
15. Vrsalović M,Kos N, Selthofer-Relatić K. Periferna arterijska bolest: antihipertenzivna, antitrombocitna i antikoagulantna terapija MEDIX, God. 24 Br. 130/131