Uvod

Deksmedetomidin je visoko selektivni agonist adrenoceptora α2, za kojeg se pokazalo da ima analgosedativna, perioperativna, simpatikolitička svojstva, hemodinamski je stabilan.

Djelovanje agonista adrenergičkih alfa-2 receptora (α2-AR) u središnjem i perifernom živčanom sustavu dovelo je do njihove primjene u širokom rasponu kliničkih indikacija (1). Deksmedetomidin je visoko selektivni agonist adrenoceptora α2, za kojeg se pokazalo da ima analgosedativna, perioperativna, simpatikolitička svojstva, hemodinamski je stabilan. Ti spomenuti učinci, danas ga u modernoj anesteziološkoj praksi i jedinicama intenzivne medicine čine dobrim izborom tijekom anestezije i sedacije bolesnika (2). On je farmakološki aktivni dekstrorotatorni S-enatiomer medetomidina (3). Iako je sličan klonidinu, on posjeduje najmanje osam puta veću selektivnost za α2 adrenergičke receptore (4). FDA ga je odobrio (engl. Food and Drug Administration) 1999. godine kao kratkotrajni sedativ i analgetik za intubirane pacijente na mehaničkoj ventilaciji u okruženju jedinica intenzivne medicine. No, danas nalazimo indikacije i kod neintubiranih bolesnika i u uvjetima perioperacijske skrbi (7).

Deksmedetomidin ima mnogo prednosti u odnosu na češće korištene hipnotike. Za razliku od drugih sedativa, on osigurava respiratornu stabilnost, poglavito jer nema opioidne ili GABAergičke aktivnosti, pa nije povezan s depresijom ventilacije, što omogućuje kooperativnu i svjesnu sedaciju. Sedacija je važan postupak tijekom liječenja u životno ugroženih bolesnika kojima treba mehanički potpomognuto disanje, budući da umanjuje anksioznost (zabrinutost), stres, olakšava sinkronizaciju bolesnika s respiratorom i provođenje njege. Neki uobičajeni sedativi, primjerice propofol, midazolam i loazepam, mogu sniziti krvni tlak, izazvati značajnu respiracijsku depresiju i odgoditi buđenje bolesnika nakon dugotrajne kontinuirane infuzije. Posljedično, dolazi do produženja potrebe za mehanički potpomognutim disanjem i hospitalizacije. U tim aspektima, deksmedetomidin je vrlo pogodan za upotrebu u okruženju intenzivne medicine jer omogućava pacijentima budnu suradnju i orijentaciju na zahtjev.

Poluvrijeme eliminacije deksmedetomidina u trajanju od 2 sata (nasuprot 8 h za klonidin) i kratko poluvrijeme distribucije (6 minuta) čine ga idealnim lijekom za intravenozno titriranje (5). Prilagođavanje doze nije potrebno kod starijih bolesnika kao niti kod bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Metabolizira se u jetri i treba ga koristiti oprezno kod bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Može se razmotriti smanjena doza održavanja.

Farmakologija

Doziranje

Kod bolesnika koji su već intubirani i sedirani, može se započeti primjena deksmedetomidina uz početnu brzinu infundiranja od 0,7 mikrograma/kg/h što se zatim može postupno prilagoditi unutar raspona od 0,2 do 1,4 mikrograma/kg/h kako bi se postigla željena razina sedacije, ovisno o reakciji bolesnika. Kod slabih, pothranjenih i starijih bolesnika treba razmotriti nižu početnu brzinu infundiranja. Deksmedetomidin je vrlo „jak lijek“ pa je brzina infundiranja dana po satu. Nakon prilagođavanja doze, nova stabilna razina sedacije možda neće biti postignuta do sat vremena.

Maksimalna doza

Ne smije se prekoračiti maksimalna doza od 1,4 mikrograma/kg/h. Za bolesnike kod kojih se ne postigne odgovarajuća razina sedacije maksimalnom dozom deksmedetomidinom treba primijeniti drugo sredstvo za sedaciju.

Primjena udarne početne doze deksmedetomidina se ne preporučuje jer se povezuje s povećanjem nuspojava. Do uspostavljanja kliničkih učinaka deksmedetomidina mogu se, prema potrebi, davati propofol ili midazolam.

Interakcije s drugim lijekovima

Kada se deksmedetomidin daje kao kontinuirana infuzija, povezan je s predvidljivim i stabilnim hemodinamičkim odgovorom.

Davanje deksmedetomidina zajedno s anesteticima, sedativima, hipnoticima i opioidima vjerojatno će pojačati djelovanje, uključujući sedativne, anestetičke i kardiorespiratorne učinke. Posebna su istraživanja potvrdila pojačane učinke za izofluran, propofol, alfentanil i midazolam. Nisu se pokazale nikakve farmakokinetičke interakcije deksmedetomidina s izofluranom, propofolom, alfentanilom i midazolamom. Ipak, zbog mogućih farmakodinamičkih interakcija, kada se anestetici, sedativi, hipnotici ili opioidi daju zajedno s deksmedetomidinom, može biti potrebno smanjiti bilo njihovu, bilo dozu deksmedetomidina (6).

Inhibicija enzima CYP, uključujući CYP2B6, deksmedetomidinom, istraživana je u inkubaciji mikrosoma ljudske jetre. Ispitivanje in vitro nalaže kako postoji mogućnost takve interakcije između deksmedetomidina i supstrata s dominantnim metabolizmom putem CYP2B6  i in vivo . Indukcija deksmedetomidinom in vitro, opažena je kod CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP3A4, a indukcija in vivo ne može se isključiti.

Mogućnost pojačanih hipotenzivnih i bradikardičnih učinaka treba uzeti u obzir kod bolesnika koji primaju druge lijekove koji uzrokuju takve učinke, primjerice beta blokatore, iako su dodatni učinci u ispitivanju interakcije s esmololom bili umjereni.

Kada se deksmedetomidin daje kao kontinuirana infuzija, povezan je s predvidljivim i stabilnim hemodinamičkim odgovorom.

Međutim, treba biti oprezan kada se primjenjuje na pacijentima koji su u hipovolemiji, vazokonstrikciji te imaju usporeni rad srca radi AV bloka jer kod takvih bolesnika deksmedetomidin može izazvati hipotenziju i bradikardiju.

Mehanizam djelovanja

Selektivnost deksmedetomidina za podtip α-2A receptora, koji je prvenstveno odgovoran za sedaciju, osigurava efikasniji sedativni i analgetski učinak u usporedbi s klonidinom.

Agonisti α2-AR ostvaruju kliničke učinke nakon vezanja za G-protein α2-AR, od kojih postoje tri podvrste (α2A, α2B i α2C). Ti se receptori nalaze u središnjem, perifernom i autonomnom živčanom sustavu, kao i u vitalnim organima i krvnim žilama, te posreduju razne fiziološke učinke.

Hipnotički i supraspinalni analgetski učinci deksmedetomidina, ostvaruju se hiperpolarizacijom noradrenergičnih neurona, koja posljedično suzbija neuronalnu aktivnost u lokus ceruleusu i inhibiranjem oslobađanja noradrenalina i aktivnosti u silaznom medullospinalnom noradrenergičkom putu, sekundarnom po aktivaciji centralnog α2-AR. Ovo suzbijanje inhibicijske kontrole aktivira oslobađanje neurotransmitera koji smanjuju lučenje histamina, stvarajući hipnozu sličnu uobičajenom snu, bez depresije ventilacije, što deksmedetomidin čini gotovo idealnim sedativom. Selektivnost deksmedetomidina za podtip α-2A receptora, koji je prvenstveno odgovoran za sedaciju, osigurava efikasniji sedativni i analgetski učinak u usporedbi s klonidinom. Suzbijanje aktivnosti u silaznom noradrenergičkom putu, koji modulira nociceptivnu neurotransmisiju, prekida širenje signala boli što rezultira analgezijom.

U leđnoj moždini aktivacija i α2C i α2A-AR izravno smanjuje prijenos boli smanjenjem oslobađanja pronociceptivnog neurotransmitera, supstancije P i glutamata iz primarnih aferentnih terminala i hiperpolariziranjem spinalnih interneurona putem G-proteina posredovanim aktiviranjem kalijevih kanala. Postsinaptička aktivacija središnjeg α2-AR rezultira simpatikolitičkim učinkom što dovodi do hipotenzije i bradikardije, učinkom koji se može upotrijebiti za ublažavanje reakcije na stres tijekom operacije.

Ostali korisni učinci aktiviranja α2-AR uključuju smanjenje salivacije, povećanu glomerularnu filtraciju, smanjenje intraokularnog tlaka i smanjene učestalosti tresavice. Većina gore navedenih učinaka deksmedetomidina, može se korisno rabiti u jedinici intenzivne medicine i u izvođenju anestezije (1, 8).

Hemodinamski učinci

Deksmedetomidin umanjuje hemodinamski odgovor na postupke tijekom indukcije i buđenja bolesnika iz anestezije što može biti osobito korisno u srčanih bolesnika koji mogu nepovoljno reagirati na razne kirurške stresore

Deksmedetomidin pokazuje dvofazični odgovor krvnog tlaka ovisan o dozi s hipotenzijom u klinički preporučenim dozama i hipertenzijom u višim koncentracijama ili nakon bolus primjene (9). Smanjenje krvnog tlaka je zbog selektivnosti deksmedetomidina za centralne i periferne α2 receptore i posljedičnog ograničenja postganglionskog oslobađanja potentnih vazokonstriktora iz simpatičkog živčanog sustava. Bradikardija je očekivana pojava nakon primjene deksmedetomidina zbog simpatikolitičkog učinka na kardio-akceleracijske živce, kao i vagomimetičkog učinka (10). Ovi učinci pomažu u slabljenju reakcija na stres, potiču stabilnost i mogu imati vrlo poželjan i povoljan intraoperacijski zaštitni učinak od radikalnih fluktuacija hemodinamskih parametara, održavajući tako hemodinamsku stabilnost. Štoviše, deksmedetomidin umanjuje hemodinamski odgovor na postupke tijekom indukcije i buđenja bolesnika iz anestezije (11). Ovo može biti osobito korisno u srčanih bolesnika koji mogu nepovoljno reagirati na razne kirurške stresore.

Deksmedetomidin gubi selektivnost α2 receptora kod intravenskih infuzija u visokoj dozi ili brze intravenske bolusne primjene. To dovodi do početnog porasta sistemskog krvnog tlaka i istodobnog smanjenja otkucaja srca, koje se normalizira u roku od 15 minuta (1). Ovaj kratki porast krvnog tlaka, vjerojatno je posljedica prolazne aktivacije perifernih postsinaptičkih α1-ARs i α2B receptora na stanicama glatkih mišića koje uzrokuju vazokonstrikciju, time nadjačavajući vazodilatacijski učinak centralnih α2A receptora (6).

Suprotno tome, hipotenzija je češća nuspojava i javlja se kada prevladavaju vazodilatacijski učinci centralnih α2A receptora. Stoga treba biti krajnje oprezan kod primjene deksmedetomidina u bolesnika s hipovolemijom, vazokonstrikcijom ili smetnjama AV provođenja. Također, zbog sklonosti ekstremnoj bradikardiji, deksmedetomidin je najbolje izbjegavati u bolesnika koji uzimaju lijekove koji predisponiraju bradikardiju i hipotenziju, uključujući digoksin, blokatore β-adrenergičkih receptora i blokatore kalcijevih kanala (12). Suzbijanje aktivnosti sinoatrijalnog čvora izazvanog vagomimetičkim djelovanjem deksmedetomidina može rezultirati različitim aritmijama, a zabilježeni su i slučajevi asistolije. Štetne hemodinamske posljedice primjene deksmedetomidina u većini slučajeva obično se lako liječe, no to nije slučaj u bolesnika s plućnom hipertenzijom (7).

Literatura

1. Giovannitti Jr JA, Thoms SM, Crawford JJ. Alpha-2 adrenergic receptor agonists: a review of current clinical applications. Anesthesia progress. 2015;62(1):31-8.
2. Patel CR, Engineer SR, Shah BJ, Madhu S. Effect of intravenous infusion of dexmedetomidine on perioperative haemodynamic changes and postoperative recovery: A study with entropy analysis. Indian J Anaesth. 2012;56(6):542.
3. Patel CR, Engineer SR, Shah BJ, Madhu S. The effect of dexmedetomidine continuous infusion as an adjuvant to general anesthesia on sevoflurane requirements: A study based on entropy analysis. J Anaesthesiol Clin Pharmacol. 2013;29(3):318.
4. Chue PS, Chue JA. A Review of the Clinical uses of Dexmedetomidine. Int J Clin Anesthesiol. 2017;5(4):1080.
5. Pandharipande P, Shintani A, Peterson J, et al. Lorazepam is an independent risk factor for transitioning to delirium in intensive care unit patients. Anesthesiology. 2006;104(1):21-26.
6. Carollo DS, Nossaman BD, Ramadhyani U. Dexmedetomidine: a review of clinical applications. Curr Opin Anaesthesiol. 2008;21(4):457-61.
7. Alam A, Suen KC, Hana Z, Sanders RD, Maze M, Ma D. Neuroprotection and neurotoxicity in the developing brain: an update on the effects of dexmedetomidine and xenon. Neurotoxicol Teratol. 2017;60:102-16.
8. Grewal A. Dexmedetomidine: new avenues. J Anaesthesiol Clin Pharmacol. 2011;27(3):297.
9. Potts AL, Anderson BJ, Holford NH, Vu TC, Warman GR. Dexmedetomidine hemodynamics in children after cardiac surgery. Paediatr Anaesth. 2010;20(5):425-33.
10. Petroz GC, Sikich N, James M, van Dyk H, Shafer SL, Schily M, et al. A phase I, two-center study of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of dexmedetomidine in children. Anesthesiology. 2006;105(6):1098-110.
11. Talke P, Chen R, Thomas B, Aggarwall A, Gottlieb A, Thorborg P, Heard S, Cheung A, Son SL, Kallio A. The hemodynamic and adrenergic effects of perioperative dexmedetomidine infusion after vascular surgery. Anesthesia & Analgesia. 2000;90(4):834-9.
12. Mahmoud M, Mason KP. Dexmedetomidine: review, update, and future considerations of paediatric perioperative and periprocedural applications and limitations. Br J Anaesth. 2015;115(2):171-82.