Epidemiologija

Tajna dugovječnosti današnje starije populacije vjerojatno je kombinacija povoljnog nasljeđa, povoljnih okolišnih čimbenika tijekom života te razvoj moderne medicine.

Razvoj medicine kao i promjene životnih uvjeta u ovom i prošlom stoljeću bitno mijenjaju dobnu strukturu stanovništva, a time mijenjaju i društvo općenito. Osobito je to naglašeno u razvijenim zemljama gdje se ne bilježi samo apsolutni porast broja starijih osoba već je i udio starije populacije u značajnom porastu s projekcijama koje previđaju još veći udio starije populacije u strukturi stanovništva.

Početkom prošlog stoljeća 4,1% od 76 miliona stanovnika u SAD-u bilo je starije od 65 godina, a među starijima od 65 tek je 3,2% bilo starije od 80 godina. Do 1950. više od 8% stanovništva bilo je starije od 65, a do 2000. postotak je iznosio 12,6%. Predviđanja su da će do 2030. u SAD-u 20% Amerikanaca biti starije od 65 godina, a u Europi će to biti gotovo svaki četvrti stanovnik (1).

Početkom prošlog stoljeća 4,1% od 76 miliona stanovnika u SAD-u bilo je starije od 65 godina, a među starijima od 65 tek je 3,2% bilo starije od 80 godina. Do 1950. više od 8% stanovništva bilo je starije od 65, a do 2000. postotak je iznosio 12,6%. Predviđanja su da će do 2030. u SAD-u 20% Amerikanaca biti starije od 65 godina, a u Europi će to biti gotovo svaki četvrti stanovnik (1).

Razlozi za tako snažnu promjenu u strukturi stanovništva su u činjenici da je prva polovica XX. stoljeća obilježena snažnim padom mortaliteta novorođenčadi i djece, a druga polovica stoljeća padom mortaliteta starijih.

Očekivana doživljena dob početkom stoljeća bila je 47,3 godine te je porasla na 68,2 do 1950. da bi danas za Sjedinjene Američke Države bila 78,7 godina.

U Republici Hrvatskoj očekivana životna dob (podatci iz 2014.) je 80,5 za žene i 74,6 za muškarce, a prosječna dob je sa 30,7 od prije šezdeset godina porasla na 41,7 (2). Poseban problem u RH je i značajan pad nataliteta tako da je danas samo 15% djece u osnovnoškolskoj dobi za razliku od 27% šezdesetih godina prošlog stoljeća.

Grafički prikaz promjene dobne strukture stanovništva u RH zorno pokazuje demografska kretanja i očekivanja za period 1953.−2061. u RH. https://www.dzs.hr/app/rss/piramida-stanovnistva.html

Tajna dugovječnosti današnje starije populacije vjerojatno je kombinacija povoljnog nasljeđa, povoljnih okolišnih čimbenika tijekom života te razvoj moderne medicine. Naime, produljenje života dijelom je sigurno posljedica smanjenja glavnih razloga mortaliteta u starijoj dobi. Najčešći uzroci smrti u populaciji starijoj od 65 su srčane bolesti i to 30,4%, maligne bolesti 22% te cerebrovaskularne bolesti 7,4% u kojima je postignut značajan i kontinuiran pad mortaliteta posljednjih desetljeća (3). Ako se ovim uzrocima smrti pridodaju infekcija donjeg dišnog puta i Alzheimerova bolest oni zajedno čine 69,5% svih smrti. Zanimljivo je da je broj smrti radi Alzheimerove bolesti porastao te je ona sad postala peti vodeći uzrok smrti.

Iako se povećava očekivana doživljena dob, podaci pokazuju da većina populacije umire u veoma kratkom vremenskom okviru. Ovaj fenomen promjene oblika na prikazu krivulje preživljavanja populacije naziva se rektangularizacija  (4).

Moguće objašnjenje je da se ljudski život primiče svom biološkom maksimumu te da će daljnji napredak medicine smanjiti morbiditet, ali da neće doći do daljnjeg produljenja života.

Istovremeno postojanje više kroničnih stanja i komorbiditeta

Vodeći uzroci smrti su ishemijska bolest srca, cerebrovaskularne bolesti, a slijede hipertenzija i zloćudne novotvorine dojke i debelog crijeva kod žena, te maligne bolesti dušnika, pluća i debelog crijeva te plućne bolesti kod muškaraca.

Ono što osobito razlikuje stariju populaciju od ostalih dobnih skupina je istovremeno postojanje više kroničnih stanja ili komorbiditeta. U epidemiološkoj slici te dobi (iznad 65 godina) dominiraju povišen arterijski tlak te koronarna bolest i cerebrovaskularni inzult. Bolesti srca su najčešći razlog hospitalizacije, a među njima kongestivno srčano zatajivanje (5).

U RH situacija je slična: vodeći uzroci smrti su ishemijska bolest srca, cerebrovaskularne bolesti (ukupno 35,6%, kod muškaraca 31,8% te kod žena 39,4%, podaci DZS-a za 2014.), a slijede hipertenzija i zloćudne novotvorine dojke i debelog crijeva kod žena, te maligne bolesti dušnika, pluća i debelog crijeva te plućne bolesti kod muškaraca.

Osim morbiditeta za kvalitetu života u toj životnoj dobi izuzetno je važna i funkcionalna sposobnost, odnosno kognitivna i fizička sposobnost obavljanja zadataka koji su neophodni za samostalan život. Udio onesposobljenih starijih osoba (starijih od 65 godina) u kontinuiranom je porastu te se po nekim izvorima u desetogodišnjem razdoblju povećao s 21,4 % na 46,6 % što također predstavlja snažan pritisak na socijalne i medicinske službe (2).

Teorije starenja

Čini se da skraćivanje telomera ima važnu ulogu u starenju stanica; naime, u normalnim stanicama telomere se sa svakom diobom skraćuju, a kako je broj skraćenja ograničen tako je ograničen i broj staničnih dioba.

Darwinova evolucijska teorija nije predvidjela da sposobnost preživljavanja kao i reprodukcijska sposobnost slabe s godinama. On je smatrao da je evolucija kumulativan proces i da organizmi nasljeđuju dobra nasljedna obilježja posredstvom svojih prethodnika koji donose individualnu prednost jedinki.

Medawar 1950. pak postavlja novi koncept evolucijske mehanike prema kojem snaga prirodne selekcije slabi nakon reproduktivne zrelosti. On naime smatra da bi karakteristike (npr. starenje) koje bi se manifestirale prije reproduktivne dobi značajno umanjivale reprodukcijsku sposobnost te bi stoga bile isključene mehanizmom prirodne selekcije. On postulira da je evolucijska korist dužeg života kod sisavaca neznatna.

Danas poznajemo dvije glavne teorije kojima se pokušava objasniti starenje sa evolucijskog gledišta; to su teorija programiranog starenja i teorija neprogramiranog starenja. Iako na različit način objašnjavaju ovaj proces, obje teorije se slažu da zapravo ne postoji mana starenja; naime, predviđaju da mora postojati trenutak u životu jedinke ili vrste u kojem ne postoji nikakva motivacija za reprodukciju i život.

Isto tako, obje teorije se slažu u tome da su životni vijek i starenje nasljedne osobine i probrane evolucijskim procesom.

Teorija programiranog starenja pretpostavlja da je starenje posljedica biološkog mehanizma koji, sa svrhom da jedinka ili vrsta ne doživi starost veću od optimalne, uzrokuje ili omogućava slabljenje ili smrt organizma.

Ona ima tri pod kategorije. Teorija programirane dugovječnosti smatra da je starenje rezultat naizmjeničnog uključivanja i isključivanja pojedinih gena. Endokrina teorija pokušava starenje objasniti kao proces kontroliran biološkim satom koji djeluje preko određenih hormona. Postoje neki dokazi da je biološki sat hormonski kontroliran te da inzulin/IGF 1 signalni put ima odlučujuću ulogu u hormonalnom reguliranju starenja.

Imunološka teorija smatra da je imunološki sustav programiran da slabi s vremenom te da se na taj način povećava vulnerabilnost organizma što u konačnici rezultira smrću. Postoji cijeli niz dokaza koji podupiru tu teoriju; poznato je da je imunološki sustav najefikasniji u vrijeme puberteta i da postupno slabi nakon toga.

Teorija neprogramiranog starenja odnosno teorija oštećenja ili greške (teorija staničnog starenja) pokušava starenje objasniti na staničnoj i molekularnoj razini; starenje organizma posljedica je starenja stanica te s vremenom sve veći broj stanica u organizmu dolazi u terminalnu fazu u kojoj se više ne dijeli, a što u konačnici smanjuje sposobnost organizma da se obnavlja i odgovara na stres ili ozljedu.

Ova teorija uključuje više drugih teorija: teoriju nakupljanja oštećenja u stanici, teoriju oštećenja molekule DNA, teoriju oštećenja kromosoma, teoriju promjene metabolizma, teoriju nakupljana štetnih proteina, teoriju slobodnih radikala, teoriju oštećenja mitohondrija, no podrobnije opisivanje tih teorija nadilazi sadržaj ovog članka.

Može se reći da je zajedničko svim teorijama pretpostavka da dolazi do oštećenja građevnih dijelova i funkcionalnih dijelova stanice ili gubljenja integriteta nasljednog materijala koji u konačnici rezultira gubitkom strukture i funkcije.

Tako npr. slobodni radikali mogu izazvati oštećenja velikih molekula i strukturnih dijelova stanice, a osobito su osjetljivi nukleinske kiseline, lipidi, šećeri i proteini.

Oštećenja somatske DNA je još jedan od mehanizama kojima se objašnjava starenje. Naime, većina oštećenja DNA koja se događaju u stanici budu uspješno popravljena, no dio tih oštećenja ostaje i ona se akumuliraju jer DNA polimeraza ne uspijeva korigirati sva oštećenja onom brzinom kojom nastaju. Oštećenja mitohondrijske DNA mijenjaju funkciju tih organela tako da je starenje posljedica mijenjanja genetičkog integriteta stanice.

Čini se da skraćivanje telomera ima važnu ulogu u starenju stanica; naime, u normalnim stanicama telomere se sa svakom diobom skraćuju, a kako je broj skraćenja ograničen tako je ograničen i broj staničnih dioba. Taj fenomen naziva se Hayflickov limit (ili fenomen) – taj „unutarnji biološki satˮ omogućuje samo šezdesetak dioba stanica u kulturi. Dugotrajnom diobom stanica u kulturi mijenja se odnos vremenskog trajanja mitoze i interfaze u staničnom ciklusu. Nakon mnogo mitoza, sve veći broj stanica ostaje u početnoj fazi interfaze poznate pod nazivom G₀. Hayflick je tu pojavu nazvao diobeno starenje (engl. replicative senescence) nakon koje nastupi smrt stanice.

Skraćene telomere kao i drugi problemi s diobom mogu dovesti do toga da oštećene stanice ne budu zamijenjene sojem svojih prekusorskih stanica već počnu diferencijaciju u adipocite sličnim stanicama, a koje mogu razviti tzv. SASP fenotip (engl. senescence associated secretory phenotype) te mogu oslobađati proinflamatorne citokine kao i mijenjati funkciju lokalnih stanica (7).

Patofiziologija

Starenje izaziva promjene u stanicama, tkivima i organskim sustavima, ali mijenja i procese u organizmu te njihovu povezanost i usklađenost.

Starenje možemo definirati kao proces, dio životnog ciklusa, karakteriziran postupnim slabljenjem fizioloških funkcija te progresivnom redukcijom biološkog potencijala za adaptaciju. Važno je naglasiti da starenje i bolest nisu sinonimi te da razlikujemo normalno i patološko starenje.

Ne radi se o homogenom procesu; on zahvaća sve organe i organske sustave, ali ne u jednakoj mjeri i jednakom dinamikom. Starenje izaziva promjene u stanicama, tkivima i organskim sustavima, ali mijenja i procese u organizmu te njihovu povezanost i usklađenost. 

Waltyer Cannon razvio je koncept homeostenoze „suženja“ odnosno redukcije sposobnosti održavanja homeostaze u organizmu kao posljedice starenja. S povećanjem dobi, organizam postupno gubi kapacitet i rezerve za održavanjem homeostaze što u konačnici dovodi do ranjivosti/krhkosti (u anglosaksonskoj literaturi frailty).

Kardiovaskularni sustav

Sa starenjem dolazi i do značajnog smanjenja maksimalne frekvencije srca u naporu te time i maksimalnog minutnog volumena.

Dokazan je cijeli niz promjena, molekularnih, biokemijskih i morfoloških, koje zahvaćaju srce koje stari. One zahvaćaju funkciju proteina, proces oksidativne fosforilacije, funkciju aktina i miozina, kinetiku kalcija, regenerativne procese te veličinu stanice i apoptozu (8). Morfološki dolazi do smanjenja broja miocita, njihove hipertrofije, povećanja apoptoze miocita, fibroze miokarda te srčanih zalistaka. Hipertrofija miocita vjerojatno je posljedica povećanog naknadnog opterećenja uzrokovanog povećanom neelastičnošću velikih arterija. Hipertrofični miociti posebno su osjetljivi na opterećenje. Gubitak miocita apoptozom te nekrozom rezultira fibroznim promjenama koje povećavaju nepopustljivost lijevog ventrikla (LV). Upravo smanjenje popustljivosti LV dovodi do povećanja LA kod starijih ljudi čija se veličina povećava otprilike za 50% od trećeg do osmog desetljeća života. Zbog hipertrofije LV te njegove smanjene popustljivosti smanjeno je i brzo rano punjenje. Ovisnost o atrijskoj sistoli kod takvog miokarda objašnjava zašto fibrilacija atrija brže dovodi do dekompenzacije kod starijih osoba. Nekroza stanica u SA čvoru kao i u AV čvoru te posljedična zamjena tkivom manje vrijednosti može objasniti povećanu osjetljivost starijih na blokatore kalcijevih kanala.

Promjene na valvularnom aparatu predominantno su vidljive na lijevoj strani. Skleroza aortalne valvule bez stenoze vrlo je česta; čak 26 − 29% osoba starije od 65 godina ima aortnu sklerozu, a taj se broj povećava na 35% kod osoba starijih od 75 godina te 48% kod starijih od 85. Skleroza može progredirati u stenozu čija je pojavnost kod osoba starijih od 75 oko 1 − 2% te raste s dobi na oko 6% populacije starije od 86 godina.

Prevalencija koronarne bolesti također raste s dobi tako da prelazi 75% kod muškaraca starijih od 60 godina. Osim morfoloških promjena na koronarnim žilama, promjene u koronarnoj cirkulaciji koje su vidljive u starosti posljedica su vjerojatno smanjenja sinteze dušičnog oksida kao i smanjene osjetljivosti epikardijalnih krvnih žila na dušični oksid.

Zanimljivo je da sve te promjene nemaju značajan utjecaj na istisnu frakciju lijevog ventrikla što je posljedica kompenzacijskih mehanizama koji neutraliziraju molekularne, biokemijske i fiziološke promjene koje zahvaćaju „staro“ srce.

Sa starenjem dolazi i do značajnog smanjenja maksimalne frekvencije srca u naporu te time i maksimalnog minutnog volumena.  

Respiratorni sustav

Mortalitet starijih bolesnika koji se liječe od pneumonije, a čije liječenje zahtijeva mehaničku ventilaciju, viši je od 50%.

Starenje za posljedicu ima niz anatomskih i funkcionalnih promjena u respiratornom sustavu. Smanjuje se koncentracija elastina i ukupna površina alveola radi gubitka alveolarnih pregrada, što u konačnici dovodi do smanjenja ukupne respiratorne površine. Otprilike jedna trećina difuzijske površine bude izgubljena tijekom života što povećava i mrtvi prostor.

Prsni koš se remodelira, postaje rigidniji, što dovodi do povećanja restrikcije. Popustljivost prsnog koša opada za otprilike trećinu, što se na funkcionalnim testovima očituje kao smanjenje u FEV1. Kontrakcija interkostalnih mišića slabi kao i efikasnost dijafragme u procesu ventilacije, tako da ventilacija ovisi o radu abdominalnih mišića koji su pak relativno neefikasni u ležećem i sjedećem položaju.

Poremećaj ventilacijsko perfuzijskog odnosa u zavisnim dijelovima pluća odnosno neadekvatne ventilacije dovodi do pada parcijalnog tlaka kisika u arterijskoj krvi.

Mukocilijarno čišćenje također je oslabljeno kao što je i oporavak te funkcije nakon oštećenja produljen (npr. nakon infekta). Kašalj i općenito zaštitni mehanizmi donjeg dišnog puta su oslabljeni, što starije bolesnike izlaže opasnosti od lakše aspiracije sadržaja.

Sastav surfaktanta se mijenja, a sastav alveolarne tekućine ima veću koncentraciju proinflamatornih spojeva koji doprinose češćim pneumonijama, većoj vjerojatnosti razvoja hipoksije i smanjenog maksimalnog kapaciteta za prijenos kisika.

Atenuiran je odgovor na hipoksiju i hiperkapniju, smanjen je i centralni podražaj kao i mišićna snaga respiratorne muskulature što može otežati odvajanje od stroja za mehaničku ventilaciju. Mortalitet starijih bolesnika koji se liječe od pneumonije, a čije liječenje zahtijeva mehaničku ventilaciju, viši je od 50% (9).

Renalni sustav

Kao posljedica promjena na bubregu promijenjena je farmakokinetika lijekova te je produljeno djelovanja lijekova i njihovih aktivnih metabolita.

Kao i u drugim organima i organskim sustavima, starenjem bubreg gubi dio funkcionalnog tkiva; ukupna masa bubrega smanjuje se otprilike 30% u dobi od 30 − 80 godina, a najviše je pogođen kortikalni dio bubrega. Osim što se smanjuje broj glomerula, opada i njihova funkcija. Protok krvi kroz bubreg opada za otprilike 40%, a filtriranje plazme kroz glomerule bitno je smanjeno radi promjena na krvnim žilama bubrega, intimalne fibroze te šantova između aferentne i eferentne arteriole. Klirens kreatinina također opada, no serumski kreatinin ne raste značajno usprkos smanjenoj glomerularnoj filtraciji; naime, sa starenjem se smanjuje produkcija kreatinina, a povećava tubularna sekrecija kreatinina.

Funkcionalno dolazi do smanjene sposobnosti koncentriranja mokraće te s dobi opada i osmolarnost urina kao i sposobnost zadržavanja aminokiselina i glukoze. Također je smanjena i sposobnost zakiseljenja urina kao i ekskrecija baza.

Stariji bubreg osjetljiviji je na vanjske nokse, a i bitno je smanjena njegova sposobnost oporavka nakon oštećenja pa su stariji bolesnici više izloženi akutnoj ozljedi bubrega.

Kao posljedica promjena na bubregu promijenjena je farmakokinetika lijekova te je produljeno djelovanja lijekova i njihovih aktivnih metabolita.

Muskoloskeletni sustav

Gubitkom mišićne mase mijenja se i volumen distribucije vodotopivih lijekova što utječe na farmakokinetiku i farmakodinamiku lijekova.

Kvaliteta i masa mišićnog tkiva s godinama opada. Sarkopenija (gubitak mišićne mase i snage) napreduje s godinama (procjenjuje se na 30 − 50%), a mišićno tkivo postaje infiltrirano masnim tkivom i vezivom (miosteatoza). Kako opada veličina i broj miofibrila, opada i broj motornih jedinica koje kompenzantorno postaju veće. Nije u potpunosti jasno da li promjene na neuromuskularnoj ploči prethode ili su posljedica smanjenja broja i veličine miofibrila.

Gubitak mišićne mase nije jednoliko raspoređen; najvidljiviji je na nogama, a više zahvaća brza mišićna vlakna. Gubitkom mišićne mase mijenja se i volumen distribucije vodotopivih lijekova što utječe na farmakokinetiku i farmakodinamiku lijekova. Povećana osjetljivost na mišićne relaksanse u najvećoj je mjeri posljedica promjena u farmakokinetici i farmakodinamici, no ona također može biti pripisana i disfunkciji na razini neuromuskularne ploče.

Gubitkom mišićne mase značajno je oslabljen i katabolički odgovor na stres (10).

Središnji živčani sustav

Redukcija volumena mozga najveća je u područjima frontalnog korteksa i temporalnog režnja, a u većoj mjeri je zahvaćena bijela tvar. Sve navedeno pridonosi slabljenju kognitivnih funkcija i promjeni ličnosti kod starijih.

Sa starenjem se smanjuje volumen kao i težina mozga i to otprilike za 5% po dekadi nakon 40. godine života. Nije jasno da li je to samo radi smanjenja neurona ili tome doprinosi i smanjenje volumena istih. Promjene u strukturi središnjeg živčanog sustava nisu homogene. Redukcija volumena mozga najveća je u područjima frontalnog korteksa i temporalnog režnja, a u većoj mjeri je zahvaćena bijela tvar. Sve navedeno pridonosi slabljenju kognitivnih funkcija i promjeni ličnosti kod starijih.

Osim pada broja neurona te njihovog volumena, dolazi i do redukcije bijele tvari; mijelinska ovojnica se stanjuje nakon 40.-te godine života, a leukoarioza je znatno vidljivija kod starijih od 40 i u većoj mjeri zahvaća regije kasne mijelinizacije.

Čini se da je dokazana veza između starije dobi, redukcije bijele tvari u prefrontalnom korteksu te nekih kognitivnih funkcija (operativne funkcije) (11).

Na staničnoj razini, najviše pada broj najvećih neurona u korteksu velikog mozga i malom mozgu. Osim što opada broj neurona, smanjenje mase mozga posljedica je i redukcije dendritičkog stabla, suženja („kvrčenja“) aksona kao i broja sinapsi.

Iako se tijekom života stvaraju novi neuroni kao i nove neuronske veze, gubitak neurona veći je nego nastanak novih.

Mijenja se i neurotransmiterska aktivnost; kao posljedica smanjenja muskarinskih i kolinergičkih neurona, snižena je koncentracija acetilkolina.Razina dopamina opada otprilike za 10% po dekadi starosti, ali čini se da opada i broj dopaminergičkih receptora kao i afinitet za vezanje s receptorima. Opada i razina serotonina što može biti povezano s regulacijom sinaptičke plastičnosti i neurogenezom kod starijih mozgova (12). Kod starijih mozgova, povišena je koncentracija monoaminooksidaze (MAO), a vidljiv je poremećaj regulacije kalcija kao i disfunkcija mitohondrija.

Prikazima aktivnosti velikog mozga pozitronskom emisijskom tomografijom, pokazalo se da „stari„ mozak napornije radi za iste zadaće u usporedbi s mlađim. Mozak starijih osoba gubi topičku specifičnost prilikom određenih funkcija, a zapaža se aktivacija većih dijelova mozga s većim utroškom energije. „Stariji“ mozgovi pokazuju tendenciju simetričnosti u aktivaciji hemisfera (simetrička hemisferalna aktivacija) međutim nejasno je radi li se o nemogućnosti aktivacije pojedinih područja ili o kompenzaciji kao posljedici starenja (13).

Smanjenje moždanih funkcija ogleda se u smanjenju kratkotrajne i radne memorije, neke izvršne funkcije te brzini reakcije na slušne i vidne podražaje. Od kognitivnih funkcija najviše su pogođeni epizodna memorija i semantička memorija (memorija značenja). No usprkos tome, većina kognitivnih funkcija ostaje dobro očuvana u starosti; osobito se to odnosi na one vještine, znanja i sposobnosti koja se često ponavljaju i stalno koriste.

Starenje je povezano s razvojem demencije; najraširenija je Alzheimerova bolest koja se pojavljuje kod 13% starijih od 65, a u čak 1/3 starijih od 85 godina. Iduća po učestalosti je demencija s Lewyevim tjelešcima. Nabrojani kao i ostali tipovi demencija, povezani su s većim rizikom razvoja postoperativne kognitivne disfunkcije i delirija.

Ostala tkiva i sustavi

Funkcionalna rezerva hematopoetskog sustava je smanjena, ali zadovoljavajuća za normalno funkcioniranje, tako da anemija ili poremećaji u koagulacijskoj kaskadi trebaju biti shvaćeni kao patološko stanje.

Promjene koje se vidljive u ostalih tkivima mogu se zapaziti i u koštanoj srži; reducirana je masa koštane srži, smanjen je broj progenitorskih stanica svih loza, no životni vijek eritrocita kao i cirkulirajući volumen nisu promijenjeni. Koagulacijski sustav starijih osoba prokoagulantan je; iako broj trombocita nije povećan, lakše dolazi do njihove aktivacije. Koncentracija faktora V, VII i IX raste s godinama, a dolazi i do disregulacije nekih enzima u koagulacijskoj kaskadi što cijeli sustav čini prokoagulantnim. Funkcionalna rezerva hematopoetskog sustava je smanjena, ali zadovoljavajuća za normalno funkcioniranje, tako da anemija ili poremećaji u koagulacijskoj kaskadi trebaju biti shvaćeni kao patološko stanje.

Starenje imunološkog sustava (engl. immunosenescence) zahvaća nasljednu kao i stečenu imunost, a za posljedicu ima povećanu osjetljivost na infekcije, maligne i autoimune bolesti. Disregulacija u nasljednom imunitetu blaža je od promjena u stečenom imunitetu, a karakterizirana je blagim kroničnim upalnim stanjem. Starenjem pada broj T i B limfocita, dok koncentracija imunoglubulina ostaje nepromijenjena. Raznolikost T limfocita također je reducirana što smanjuje sposobnost T limfocita da razviju imunološki odgovor na nove antigene, osobito na virusne infekcije.

Jetrena masa s godinama opada za otprilike 20 − 40% do 8. desetljeća kao i protok kroz jetru (za otprilike 50%), a glavna morfološka promjena je povećan broj makrohepatocita te poliploidija. Sintetska funkcija jetre, uglavnom je održana (koncentracija albumina tek neznačajno opada s godinama), no aktivnost sustava citokrom P450 manja je za trećinu u starijih od 70, što posljedično usporava metabolizam lijekova za otprilike 30 − 40%.

Anestezija i stariji bolesnik

Starost mijenja funkcionalnu povezanost u SŽS-u što može objasniti pojačanu osjetljivost na anestetike kao i probleme s kognicijom nakon anestezije. Potentnost svih opijata, otprilike je dvostruko veća kod starijih bolesnika, stoga je i potrebna dvostruko manja doza

Kao što je napomenuto, udio starijih u općoj populaciji kontinuirano raste, no nerazmjerno tome raste i broj bolesnika treće životne dobi koji zahtijevaju kirurško liječenje.  

Pristup starijem kirurškom bolesniku kao i anesteziološka strategija moraju biti prilagođene smanjenoj funkcionalnoj rezervi bolesnika te promjenama u farmakokinetici kao i u farmakodinamici primijenjenih lijekova.

Promjene u farmakodinamici, posljedica su promjena u funkciji gama aminomaslačne kiseline (GABA), N-metil-D-aspartata (NMDA) kao i u funkciji opioidnih receptora.

Danas znamo da anestetici mijenjaju funkcionalnu povezanost dijelova središnjeg živčanog sustava (SŽS) te da niže koncentracije anestetika mijenjaju funkcionalnu povezanost između mreža višeg reda i nižeg reda, dok duboka anestezija smanjuje funkcije mreže nižeg reda. Starost mijenja funkcionalnu povezanost u SŽS-u što može objasniti pojačanu osjetljivost na anestetike kao i probleme s kognicijom nakon anestezije (14).

Na farmakokinetiku prije svega utječe činjenica da se ukupni volumen vode u tijelu smanjuje za 10 − 15% što rezultira višom koncentracijom lijeka u plazmi. Ukupni udio masti se povećava za 20 − 40% što povećava volumen distribucije u masti topivih anestetika i potencijalno može produljiti njihovo djelovanje.  

Starost mijenja i farmakokinetiku i farmakodinamiku propofola; mozak starijih bolesnika je za 30% osjetljiviji na njegovo djelovanje. Osim toga, propofol reducira simpatički tonus i time značajno smanjuje arterijski tlak, stoga se preporuča smanjenje indukcijske doze za 40 − 50% (1 − 1,75mg/kg) te spora administracija kroz 30 sekundi. Dozu održavanja također treba reducirati za 30 − 50% da se izbjegne prolongirano djelovanje kod starijih bolesnika.

Osjetljivost starijih bolesnika na benzodijazepine je značajno viša nego kod mladih. Konkretno za midazolam, klirens je smanjen za otprilike 30%, a njegov aktivni metabolit hidroksimidazolam se izlučuje putem bubrega tako da kod bolesnika s bubrežnom insuficijencijom efekt može biti značajno produžen. Preporuka je redukcija doze midazolama na tek 0,25 do 1 mg te ponavljanje doze u dužim vremenskim intervalima. U literaturi se može naći i preporuka o izbjegavanju midazolama kod starijih bolesnika osim kod prevencije alkoholnog apstinencijskog sindroma ili kod bolesnika na kroničnoj terapiji benzodijazepinima.

Iako etomidat u najmanjoj mjeri izaziva hemodinamsku nestabilnost i često se koristi kod bolesnika koji su hemodinamski kompromitirani, obzirom na promijenjenu farmakokinetiku i farmakodinamiku preporuča se doza 0,2 mg/kg (0,3 − 0,4 i njegovu dozu za starije bolesnike treba reducirati; preporuka je sa 0,3 mg/kg na 0,2 mg/kg).

Potentni inhalacijski anestetici primarno pojačavaju inhibitorno djelovanje GABA-e u SŽS-u te vjerojatno mijenjaju funkcionalnu povezanost u SŽS-u. Minimalna alveolarna koncentracija (MAK)₅₀ potrebna da se postigne adekvatna analgezija (nepomičnost na kiruršku inciziju u 50% bolesnika), opada s dobi bolesnika (za otprilike 6% po desetljeću) te je za otprilike 30% manja u osamdesetogodišnjaka.

Pojednostavljeno rečeno − potentnost svih opijata, otprilike je dvostruko veća kod starijih bolesnika, stoga je i potrebna dvostruko manja doza. U većine opijata koji se koriste u anesteziji (fentanil, sulfentanil i alfentanil) povećana potentnost je posljedica veće osjetljivost mozga na opijate dok se kod ramifentala radi i o promjeni farmakokinetike (smanjen volumne distribucije kao i klirens). Volumen distribucije za morfij je veći kod starijih, a klirens usporen, stoga je analgetski učinak naglašeniji i trajanje produženo.

Radi usporenog metabolizma u jetri i smanjene ekskrecije kroz bubreg, nedepolorizirajući mišićni relaksansi (pankuronij, vekuronij i rokuronij) mogu imati produženo djelovanje. Kod relaksansa koji se razgrađuju hidrolizom i Hofmanovom degradacijom (atrakurij i cistakurij), utjecaj više životne dobi je manji. Reverzija neuromuskularne blokade treba biti kompletna kako bi faringealni refleks bio funkcionalan, a važno je imati na umu da kod starijih bolesnika s kardiovaskularnim bolestima, antikolinesterazni lijekovi mogu češće izazvati aritmije.

Plan anestezije

Stariji bolesnici zbog usporenog metabolizma te oslabljene termoregulacijske kontrole su skloniji razvoju hipotermije što može dovesti do srčane ishemije, aritmija, poremećaja koagulacije te usporavanja biorazgradnje lijekova (osobito mišićnih relaksansa), a povećava i rizik od infekcije rane.

Kod planiranja anestezije potrebno je dobro procijeniti stanje bolesnika. Kao što je već rečeno, stariji bolesnici obično imaju veći broj komorbiditeta i vrlo često su pod terapijom s više lijekova. Važno je procijeniti stabilnost kroničnih bolesti kao i procijeniti funkcionalne rezerve bolesnika kako bi se spriječila daljnja deterioracija organa ili sustava te komplikacije.

Uvid u kroničnu terapiju te njeno usklađivanje, potrebni su kako bi se izbjegle neželjene reakcije. Tako npr. kronična terapija benzodijazepinima povećava rizik od postoperativnog delirija, a inhibitori angiotenzin konvertaze mogu dovesti do hemodinamske nestabilnosti bolesnika tijekom indukcije. Pojedini lijekovi kao npr. inhibitori monoaminooksidaze u interakciji s nekim anesteticima (meperidinom) mogu izazvati neželjene reakcije.

Ne postoji idealna anestezija za starije bolesnike; odabir anestezije za pojedinog bolesnika ovisi o stanju bolesnika, kirurškom zahvatu i bolesniku.

Iako su literaturni podaci kontradiktorni, čini se da neuroaksijalna anestezija ima nekih prednosti kod starijih bolesnika; neke studije ukazuju na manju incidenciju postoperativnog delirija, manje potrebe za transfuzijom, kraće trajanje hospitalizacije te niži mortalitet, osobito kod hitnih ortopedskih zahvata (15, 16). Regionalna/neuroaksijalna anestezija može smanjiti postoperativne respiratorne komplikacije kod bolesnika s KOPB-om (17).

Razina monitoringa vitalnih funkcija se određuje za svaki slučaj individualno; invazivno mjerenje arterijskog tlaka omogućava ranu detekciju hipotenzije i ima smisla kod bolesnika s ozbiljnim kardiovaskularnim bolestima ili hemodinamskom nestabilnosti te kod onih kod kojih se, radi prirode zahvata, očekuju hemodinamske oscilacije.

Postavljanje centralnog venskog katetera je potrebno u slučaju osiguranja sigurnog venskog puta, radi administracije vazoaktivnih lijekova ili volumena. Postavljanje plućnog katetera nema konkretne dobrobiti, a tzv. „rescue“ transezofagijski ultrazvuk je indiciran u bolesnika koji je vitalno ugrožen, radi hemodinamske nestabilnosti.

Stariji bolesnici zbog usporenog metabolizma te oslabljene termoregulacijske kontrole su skloniji razvoju hipotermije što može dovesti do srčane ishemije, aritmija, poremećaja koagulacije te usporavanja biorazgradnje lijekova (osobito mišićnih relaksansa), a povećava i rizik od infekcije rane.

Iako su promjene u farmakokinetici i farmakodinamici kod starijih poznate i literatura obiluje dokazima o potrebi redukcije doza, čini se da praksa ne prati ta saznanja; više istraživanja upućuje na to da su stariji bolesnici predozirani (19). Predoziranje anesteticima izaziva neželjene efekte na središnji živčani sustav kao i kardiovaskularni sustav. Više doze anestetika koje izazivaju „dublju“ ili preduboku anesteziju (koja se manifestira supresijom EEG-a), nezavisni su čimbenik rizika za razvoj postoperativnog delirija. Takozvani double low, kombinacija niskog srednjeg arterijskog tlaka i niskih vrijednosti bispektralnog indeksa (BIS-a), povezan je s povišenim rizikom 90-o dnevnog mortaliteta. Snažna depresija EEG-a, povezana je s višim rizikom postoperativnog delirija koji je pak povezan s višim morbiditetom i mortalitetom. Smanjena osjetljivost baroreceptora te oslabljen odgovor renin-angiotenzin sustava kod starijih mogu dovesti do hipotenzije tijekom indukcije u anesteziju, a čak i kraći periodi hipotenzije povećavaju rizik od akutne ozljede bubrega i ishemije srčanog mišića te 30-o dnevni mortalitet (20, 21).

Viša životna dob neovisan je faktor rizika za postoperativni mortalitet. Po jednoj studiji kod bolesnika starijih od 85 godina, podvrgnutih nekardiokirurškom zahvatu, perioperativni mortalitet bio je značajno viši od kontrolne grupe (8% nasuprot 3%) (22). Osim dobi, faktori rizika su invazivnost procedure, ASA status, hitnoća zahvata i kronično srčano zatajenje.

Kod starijih bolesnika, češće su kardijalne (kardijalni arest, novonastala aritmija te infarkt miokarda) plućne (atelektaza, pneumonija, egzarcebacija kronične opstruktivne bolesti pluća i respiratorne insuficijencije) kao i renalne komplikacije (incidencija akutne ozljede bubrega).

Incidencija postoperativnog delirija je relativno česta nakon većih operativnih, osobito nakon kardiokirurških zahvata (oko 10%), a čak 40% bolesnika, koji razviju postoperativni delirij, ne uspije povratiti preoperativne kognitivne funkcije u potpunosti. Monitoriranje dubine anestezije te održavanje optimalne dubine anestezije može smanjiti učestalost postoperativnog delirija.

Procjena ili stupanj „krhkosti“ ili „ranjivosti“ (engl. frailty) je dobar prediktor postoperativnog mortaliteta, morbiditeta te dužine bolničkog liječenja, kao i slabljenja kognitivnih funkcija i funkcionalne sposobnosti bolesnika.

Zaključak

Doze anestetika, mišićnih relaksansa i anksiolitika trebaju biti prilagođene kao i razina praćenja vitalnih funkcija. Adekvatan odabir anesteziološke tehnike može značajno smanjiti perioperativne komplikacije, a time i mortalitet

Populacija, osobito u razvijenim zemljama, stari, a time se povećava i broj starijih bolesnika koji zahtijevaju kirurško liječenje. Osobitosti te grupe bolesnika su: opadanje biološke rezerve, smanjen fiziološki odgovor na stres te postojanje više kroničnih bolesti ili stanja (komorbiditeta) što ju čini osobito ranjivom. Dob i fiziološka rezerva su čimbenici na koje se ne može utjecati, no kvalitetna priprema, koja uključuje procjenu težine kroničnih bolesti, preoperatvnu medikaciju te anesteziološki plan prilagođen bolesniku i zahvatu, može pridonijeti smanjenju komplikacija. Doze anestetika, mišićnih relaksansa i anksiolitika trebaju biti prilagođene kao i razina praćenja vitalnih funkcija. Adekvatan odabir anesteziološke tehnike može značajno smanjiti perioperativne komplikacije, a time i mortalitet. Kod starijih bolesnika, zbog osobitosti koje su navedene, očekivan je viši mortalitet i morbiditet. No usprkos tome, današnje kirurško liječenje tih bolesnika daje dobre rezultate, kako u smislu izlječenja, tako i u povratku u funkcionalni status bolesnika kakav je imao prije liječenja.

Literatura

1. Population Division. U.S. Census Bureau. The Census Bureau on prospects for US population growth in the Twenty-First Century. Population and Development Review 2000;26(1):197–200.
2. Žene i muškarci u Hrvatskoj 2016. Državni zavod za statistiku, 2016.
3. F Levi, F Lucchini, E Negri, C La Vecchia Trends in mortality from cardiovascular and cerebrovascular diseases in Europe and other areas of the world Heart 2002;88119-124
4. Fries JF. Aging, natural death, and the compression of morbidity. N Engl J Med 1980;303:130–35.
5. Kozak LJ, DeFrances CJ, Hall MJ National hospital discharge survey: 2004 annual summary with detailed diagnosis and procedure data. Vital Health Stat 13. 2006 Oct; (162):1-209.
6. I. Popek, U. Rodin. Samoprocjena funkcionalne sposobnosti osoba starije životne dobi Acta Med Croatica, 72 (2018) 125-132
7. Kirkland JL, Tchkonia T, Pirtskhalava T, Han J, Karagiannides I Adipogenesis and aging: does aging make fat go MAD? Exp Gerontol. 2002;37(6):757.
8. E. G. Lakatta, “Cardiovascular aging research: the next horizons,” Journal of the American Geriatrics Society, vol. 47, no. 5, pp. 613–625, 1999.
9. Fujii M, Iwakami S, Takagi H, Itoigawa Y, Ichikawa M, Iwakami N, Ishiwata T, Seyama K, Takahashi K.Geriatr Gerontol Int. 2012 Apr;12(2):277-83. Factors influencing weaning from mechanical ventilation in elderly patients with severe pneumonia.
10. L. P. Fried, C. M. Tangen, J. Walston et al., “Frailty in older adults: evidence for a phenotype,” Journals of Gerontology A Biological Sciences and Medical Sciences, vol. 56,no. 3, pp.M146–M156, 2001.
11. Gunning‐Dixon F, Raz N. Neuroanatomical correlates of selected executive functions in middle aged and older adults: a prospective MRI study. Neuropsychologia 2003411929–1941.
12. Mattson MP, Maudsley S, Martin B BDNF and 5-HT: a dynamic duo in age-related neuronal plasticity and neurodegenerative disorders. Trends Neurosci. 2004 Oct; 27(10):589-94.
13. Cabeza R, Daselaar S, Dolcos F. et al Task‐independent and task‐specific age effects on brain activity during working memory, visual attention and episodic retrieval. Cerebral Cortex 200414364–375.
14. Purdon PL, Pavone KJ, Akeju O, et al. The ageing brain: age-dependent changes in the electroencephalogram during propofol and sevoflurane general anaesthesia. Br J Anaesth 2015; 115(Suppl 1):i46–i57.
15. Weinstein SM, Poultsides L, Baaklini LR, Mörwald EE, Cozowicz C, Saleh JN, Arrington MB, Poeran J, Zubizarreta N, Memtsoudis SG, Postoperative delirium in total knee and hip arthroplasty patients: a study of perioperative modifiable risk factors, Br J Anaesth. 2018;120(5):999. Epub 2018 Mar 9.
16. Van Waesberghe J, Stevanovic A, Rossaint R, Coburn M, General vs. neuraxial anaesthesia in hip fracture patients: a systematic review and meta-analysis BMC Anesthesiol. 2017;17(1):87. Epub 2017 Jun 28.
17. Hausman MS Jr, Jewell ES, Engoren M, Regional versus general anesthesia in surgical patients with chronic obstructive pulmonary disease: does avoiding general anesthesia reduce the risk of postoperative complications? Anesth Analg. 2015;120(6):1405.
18. Practice guidelines for perioperative transesophageal echocardiography. An updated report by the American Society of Anesthesiologists and the Society of Cardiovascular Anesthesiologists Task Force on Transesophageal Echocardiography. American Society of Anesthesiologists and Society of Cardiovascular Anesthesiologists Task Force on Transesophageal Echocardiography Anesthesiology. 2010 May;112(5):1084-96.
19. Akhtar S, Liu J, Heng J, et al. Does intravenous induction dosing among patients undergoing gastrointestinal surgical procedures follow current recommendations:a study of contemporary practice. J Clin Anesth 2016; 33:208–215.
20. Walsh M, Devereaux PJ, Garg AX, et al. Relationship between intraoperative mean arterial pressure and clinical outcomes after noncardiac surgery: toward an empirical definition of hypotension. Anesthesiology 2013; 119:507–515.
21. Monk TG, Bronsert MR, Henderson WG, et al. Association between intraoperative hypotension and hypertension and 30-day postoperative mortality in noncardiac surgery. Anesthesiology 2015; 123:307–319.
22. Hamel MB, Henderson WG, Khuri SF, Daley J Surgical outcomes for patients aged 80 and older: morbidity and mortality from major noncardiac surgery., J Am Geriatr Soc. 2005;53(3):424.