Uvod

Astmu iskusi  jedna od dvanaest osoba u svijetu, te pripada najčešćim kroničnim bolestima. Prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji (SZO) može se javiti u bilo koje životno doba, od djetinjstva do odrasle dobi, te pratimo značajan porast oboljelih u starijoj životnoj dobi. Astma je cjeloživotna bolest, no javlja se u ciklusima različite aktivnosti, dulje vrijeme može biti u remisiji. Osnovna značajka astme je kronična upala dišnih putova koja uzrokuje 10-100 puta veću podražljivost bronha na stimulanse okoliša, radi čega oni reagiraju kontrakcijom mišićja i oticanjem sluznice. Takve promjene uzrok su tegoba astme poput kašlja, nedostatka zraka praćenog piskanjem ili sviranjem i/ili stezanjem u prsištu, često s noćnim buđenjima. Inhalacijska terapija može oboljelima omogućiti da kontroliraju simptome astme i vode normalan, aktivan život.

Zašto su inhalacijski kortikosteroidi temeljni protuupalni lijekovi astme

Astma je u većine djece alergijske naravi, dok je u odraslih astma alergijska u polovine bolesnika.

Nisu jasne okolnosti niti čimbenici rizika zašto se u nekih osoba na sluznici dišnih putova počne odvijati neprimjerena imunosna reakcija nakon susreta s tvarima iz okoliša poput alergena, te uzrokuje kronične upalu dišnih putova.

Medicinskoj je znanosti jasniji redoslijed zbivanja  kada već započne imunosna reakcija. U centru zbivanja je izlučivanje citokina (signalnih molekula)  iz epitelnih stanica dišnih putova. Ti citokini privlače brojne imune stanice iz krvotoka u dišni sustav, među kojima je ključan eozinofil. Eozinofil i druge imunosne stanice su poput farmakoloških bombi. One se nakon podražaja raspucaju te se izlučuju brojne supstancije koje dodatno oštećuju dišne putove, uzrokuju suženje dišnih putova i povećano stvaranje sluzi. Inhalacijski kortikosteroidi rade apoptozu eozinofila (fiziološko odumiranje eozinofila), stoga se smanjuje broj eozinofila u sluznici dišnih putova time i intenzitet imunosne reakcije, te se smanjuju i simptomi astme. Bolesnik osjeti poboljšanje, pluća se „očiste“ od sluzi, lakše se diše, nestaje nadražaj na kašalj i noćna buđenja. Zbog navedenog, inhalacijski kortikosteroidi predstavljaju zlatni standard za liječenje astme i najvažniju skupinu lijekova u astmi.

Strah od kortikosteroida

Kod primjene kortikosteroida inhaliranjem značajno je smanjena mogućnost neželjenog djelovanja ovih lijekova.

Inhalacijski kortikosteroidi najvažniji su lijekovi za liječenje astme i trebaju uvijek biti prisutni u svakom planu liječenja astme. Kortikosteroidi su prirodni hormoni kore nadbubrežne žlijezde koji imaju važnu ulogu u regulaciji metabolizma, ravnoteže elektrolita, ali i odgovora na stres. Od 1950-tih godina kada su u svrhu liječenja primijenjeni sustavni kortikosteroidi u značajno višoj dozi no što se oni fiziološki izlučuju, našli su široku primjenu u terapiji raznih bolesti. Vrlo brzo, uočilo se da kortikosteroidi u višim dozama primijenjeni u tabletama ili injekcijama u dužoj uporabi mogu imati brojne nuspojave. O tim nuspojava treba voditi brigu, aktivno ih probirati periodičnim mjerenjem arterijskog tlaka, šećera u krvi ili kortizola u serumu, te slanjem bolesnika na redovite pretrage poput denzitometrije kostiju, pregled oftalmologa itd. Poželjno je preventivno primjenjivati vitamin D.

„Revolucionarna“ promjena u liječenju astme dogodila se  70-tih godina 20. stoljeća kada su proizvedeni kortikosteroidi u obliku aerosola za inhaliranje. Kod primjene kortikosteroida inhaliranjem značajno je smanjena mogućnost neželjenog djelovanja ovih lijekova. Naime, mikro doze kortikosteroida dolaze udisanjem direktno u dišne putove gdje povoljno djeluju na upalu a izbjegava se značajni ulazak u krv i time bitno smanjuje nastanak nuspojava.

Inhalacijski kortikosteroidi drastično su  smanjili broj akutnih napada astme (egzacerbacija), kao i posjeta hitnim službama i broja hospitalizacija, time i smrtnih ishoda. Istodobno smanjuju potrebu za oralnim kortikosteroidima, te je posljedično znatno manje ozbiljnih nuspojava povezanih s korištenjem kortikosteroida. Zbog toga što inhalacijska primjena dovodi do značajnog poboljšanja bolesti uz dobar profil sigurnosti, temeljna protuupalna terapija astme, kao što su IKS, može se koristiti dugotrajno, više mjeseci čak i tijekom trudnoće. U trudnoći prekid temeljne terapije astme povećava rizike od nekontrolirane astme s mogućom hipoksemijom i zastojem u razvoju djeteta, te rizikom od pobačaja. 

Bronhodilatatori

Od 2019. godina, GINA više ne preporuča primjenu samo SABA bolesnicima s astmom bez istodobne uporabe inhalacijskih kortikosteroida.

Povremeno je suženje dišnih putova toliko izraženo da osoba osjeća nedostatak zraka, sve do gušenja, i posebno se zamara u naporu. U tim situacijama potrebno je brzo olakšanje, popuštanje bronhospazma.

Mišići naših dišnih putova pod utjecajem su autonomnog živčanog sustava, simpatikusa i parasimpatikusa koji imaju oprečno djelovanje, pri čemu podražaj simpatikusa dovodi do opuštanja mišića i do bronhodilatacije a podražaj parasimpatikusa dovodi do stiskanja mišića i bronhokonstrikcije.

Najučinitiji lijekovi za reverziju bronhospazma su beta-2 agonisti, simpatikomimetici. Postoje brzo djelujući beta2-agonisti, koji su kratkog djelovanja (SABA engl. short-acting ß₂-agonists), kao i dugodjelujući beta2-agonisti (LABA engl. long-acting ß₂-agonists), ili njihova podvrsta FABA (engl. fast-acting ß₂-agonists). Ove su skupine lijekova  uspješne u smanjenju suženja bronha, s time da se SABA daje u naglim pogoršanjima astme, a LABA u kroničnoj  terapiji kada postoji trajna opstrukcija. Pokazalo se međutim da prekomjerna uporaba SABA u terapiji astme dovodi do nepoželjnih patofizioloških promjena dišnih putova i do nepovoljnih kliničkih ishoda. Pogoršava eozinofilnu upalu u bronhima, pojačava bronhalnu hiperreaktivnost, što vodi u češće egzacerbacije astme. Korištenje više od tri SABA inhalera (spremnika lijeka) godišnje povezano je s većim mortalitetom u astmi. Zbog toga se 2019. godine promijenio način liječenja astme prema najcitiranijoj globalnoj strategiji za prevenciju i upravljanje astmom (GINA – engl. Global Initiative for asthma), te se SABA ne daje bolesnicima s astmom sama, bez IKS, nego uz svaki udah SABA (najpoznatiji je salbutamol) treba uzeti i jedan udah inhalacijskog kortikosteroida, čime se smanjuje upala koja je uzrok tegoba. Izuzetno je važno da SABA ne bude prvi (i jedini) lijek koji koji bolesnik dobije pri postavljanju dijagnoze astme, već da obavezno dobije i inhalacijski koritikosteroid, kako bismo od početka konzistentno komunicirali s našim bolesnicima koji je najvažniji lijek u liječenju astme - IKS, te da se bolesnici ne oslanjanju i ne koriste pretjerano SABA-e.

Postoji odlična opcija istodobnog uzimanja beta2-agonista koji ima svojstva brzog i dugog djelovanja, a to je formoterol  (FABA) i uz njega u istom inhaleru i IKS. Navedena kombinacija IKS/FABA može se koristiti i kao temeljna terapija za održavanje kontrole astme i u pogoršanjima za olakšavanje tegoba, te se takvo liječenje naziva kraticom MART (engl. Maintenance And Reliever Therapy). Na taj način se smanjuje rizik nesuradljivosti s inhalacijskom terapijom koja dovodi do nedovoljnog uzimanja IKS-a i prekomjernog uzimanja SABA-e.

Ostali lijekovi za liječenje astme

Antagonisti leukotrijenskih receptora u obliku tableta djeluju protuupalno, a nisu iz skupine kortikosteroida. Oni blokiraju leukotrijene, medijatore upale, ali je njihov protuupalni učinak slabiji od IKS, te nemaju nikakvo bronhodilatacijsko djelovanje.

S obzirom na to da podražaj parasimpatikusa dovodi do kontrakcije mišića, nameće se zaključak da bi zaustavljanje podražaja parasimpatikusa, moglo dovesti do proširenja mišića bronha.  To je točno, te se u terapiji astme, osim simpatikomimetika (beta2-agonista) koriste i parasimpatikolitici – dugodjelujući antimuskarinski antagonisti (LAMA engl. long-acting muscarinic antagonists), u astmi najpoznatiji tioptropij, također u inhalacijskom obliku.

Ponekad se u terapiji astme primjenjuje i  teofilin, koji se koristi u obliku tableta ili injekcija, uglavnom u hitnim stanjima.

Inhaleri

Inhaleri su pomagala koja stvaraju raspršene čestice lijeka bilo u obliku suhog praha koji se aktivira snažnim i energičnim udahom, ili uz pomoć potisnog plina (sprej, pumpice), pa je tada potrebno koordinirati početak udaha i spori, ravnomjerni i dugi inspirij. Takav je način inhalacije potreban kako bi se čestice lijeka rasporedile po svim dišnim putovima sve do dišnih mjehurića (alveola). S obzirom na to da svaki inhaler ima različit način pripreme doze i način udisanja, važno je bolesnika naučiti ispravno koristiti propisani inhaler. Učinkoviti i odgovarajući udah koji će svrhovito dovesti lijek putem inhalacije na mjesto opstrukcije dišnih putova treba dobro uvježbati, a tehniku inhalacije lijeka povremeno provjeravati i poboljšavati uz pomoć zdravstvenih djelatnika (liječnika, medicinske sestre ili ljekarnika). Sve lijekove za astmu važno je koristiti redovito, jer niti najbolji lijek neće djelovati ako ga bolesnik ne uzme.

Dobra adherencija

Dobra adherencija znači redovito uzimanje lijekova za astmu (najmanje 80% ili više uzetih doza lijeka u odnosu na broj preporučenih doza lijeka), čak i kada osoba nema simptome, jer su blage upalne promjene u bronhima osobe s astmom trajno prisutne. U slučaju da se lijekovi ne uzimaju redovito, imunosna upala bronha se pogoršava i pojaviti će se i tegobe. Redovitom uzimanjem lijekova dovoljne su male doze IKS da se upala drži pod kontrolom i da osoba ima izvrsnu kvalitetu života, uz dobru podnošljivost. Loša adherencija dovodi do egzacerbacija astme, hitnih intervencija, hospitalizacija, obilja simptoma i izostanaka s posla, te dovodi do remodeliranja dišnih putova, trajnog oštećenja plućne funkcije i invalidnosti.

Teška astma

Napredak medicine i sve bolje razumijevanje etiopatogenetskih mehanizama u astmi omogućio je veliki napredak u liječenju teških oblika astme. U manjeg broja osoba s astmom (oko 5-10%), usprkos redovitom liječenju IKS s još jednim temeljnim lijekom odgovarajućom tehnikom inhalacije lijekova javljaju se učestale egzacerbacije astme i obilje simptoma, te niža plućna funkcija. Ti bolesnici imaju tešku astmu, te je u njih potrebno učiniti fenotipizaciju s biomarkerima teške astme,  kako bi se procijenio predominantni patofiziološki mehanizam odgovoran za teške simptome. Nakon toga može se indicirati biološka terapija, u slučaju alergijske astme anti IgE  protutijelo (omalizumab), u slučaju eozinofilne astme anti IL-5 terapija (benralizumab, mepolizumab ili reslizumab), u nekim okolnostima najvjerojatnije će povoljno djelovati anti IL-4/13 terapija (dupilumab), ili anti-TSLP (tezepelumab). S obzirom da se radi o visoko diferentnim bolesnicima i posebno skupim lijekovima, bolesnike sa sumnjom na tešku astmu treba uputiti pulmolozima ili alergolozima u centre za tešku astmu radi kompetentne prosudbe i odabira terapije uz pomoć multidisciplinarnih timova za tešku astmu.

Komorbiditeti

Uz astmu neke se pridružene bolesti posebno često javljaju. Integralni dio dobrog pregleda bolesnika s astmom uključuje i anamnezu i pregled svih drugih simptoma i organa, ali i pitanja o navikama i načinu života, poput pušenja i dnevnih aktivnosti. Najčešći komorbiditet u astmi su bolesti gornjih dišnih putova, kao što su alergijski rinitis ili  kronični rinosinuitis s ili bez nosne polipoze. Stoga svaki bolesnik s astmom treba biti pregledan od specijaliste za uho, grlo i nos. Često je zahvaćena koža, te je prisutan atopijski dermatitis ili urtikarija. Postoji povezanost s gastroezofagealnim refluksom (GERB-om). U bolesnika s teškom astmom važno je isključiti ili dokazati eozinofilnu granulomatozu s poliangiitisom (EGPA), koja se osim simptoma astme manifestira vaskulitičnim promjenama i na drugim organima. Moguća je alergijska bronhopulmonalna aspergiloza (ABPA), ponekad povezana i s bronhiektazijama, koje sve češće nalazimo u skupini bolesnika s teškom astmom. I na kraju, u naših bolesnika s astmom anksioznost je prisutna s povećanom prevalencijom, ponekad prelazi u depresiju, što treba prepoznati i liječiti.

Partnerski odnos bolesnika i liječnika

Ponekad su terapijski režimi uzimanja lijekova bolesnicima komplicirani, te je poželjno proraditi zajedno i napisati im Osobni plan liječenja astme (OPLA), kako bi im bio pri ruci i olakšao točno korištenje lijekova, osobito u akutnim pogoršanjima astme. Posebno je značajan otvoreni i partnerski odnos bolesnika i liječnika, gdje bolesnik treba imati aktivnu ulogu u postavljanju pitanja i razjašnjavanju svojih dilema i nedoumica u svezi s bolešću i terapijom, uz zajedničko donošenje odluka u određivanju ciljeva liječenja. Liječnik treba dati jasne informacije o bolesti i podijeliti znanja i viđenja moderne medicinske znanosti o astmi, podići bolesniku elan i motivaciju da je moguće postići poboljšanje na elementima koji su njima osobno važni, a sve uz empatiju i podršku bolesniku. Bolesnici imaju svoju odgovornost, trebaju prepoznati pokretače svojih pogoršanja i izbjegavati ih koliko je god moguće, uzimati preporučene lijekove strpljivo i redovito pravilnom inhalacijskom tehnikom, te održavati balansirani život.

Zaključak

Astma se redovitim uzimanjem odgovarajućih lijekova odgovarajućom tehnikom inhalacije, ali i odgovarajućim načinom života može dobro kontrolirati i bolesnik može imati visoku kvalitetu života u većini slučajeva.  Poželjan način života uključuje nepušenje, zdravu prehranu s dovoljno tekućine, primjerenu tjelesnu masu, redovito kretanje u vanjskom okolišu na čistom zraku u zelenilu ili na moru. Važna je i ravnoteža između dovoljno sna i radnog opterećenja, a za sve to potrebna je mentalna zrelost. Zdravstveni profesionalci trebaju podržati svoje bolesnike na tom putu osobnog rasta i cjelovitog ostvarenja prema zdravlju.

Literatura

1. GBD 2019 Diseases and Injuries Collaborators. Global burden of 369 diseases and injuries in 204 countries and territories, 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet. 2020 Oct 17;396(10258):1204-1222. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30925-9. Erratum in: Lancet. 2020 Nov 14;396(10262):1562.
2. National Center for Health Statistics. (2023). 2022 NHIS Adult Summary Health Statistics. U.S. Department of Health and Human Services. https://data.cdc.gov/d/25m4-6qqq.
3. http://globalasthmanetwork.org
4. Gonzalez-Diaz SN, Villarreal-Gonzalez RV, De Lira-Quezada CE, Guzman-Avilan RI. Outcome measures to be considered on asthma in eldery. Curr Opin Allergy Clin Immunol.  2019;19(3):209-215.

1. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2024. Dostupno na: https://ginasthma.org/.

6. Navarro AM, Delgado J, Muñoz-Cano RM et al. Allergic respiratory disease (ARD), setting forth the basics: proposals of an expert consensus report. Clin Transl Allergy 7, 16 (2017). https://doi.org/10.1186/s13601-017-0150-2
7. Aaron SD, Boulet LP, Reddel HK, Gershon AS. Underdiagnosis and Overdiagnosis of Asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Oct 15;198(8):1012-1020. doi: 10.1164/rccm.201804-0682CI. PMID: 29756989.
8. Popović-Grle S, Vrbica Ž, Gomerčić Palčić M, Bulat Kardum Lj, Škrinjarić Cincar S, Lampalo M, Basioli Kasap E, Mladinov S, Ljubičić Đ, Miculinić N, Samaržija M. Smjernice za liječenje astme Hrvatskog pulmološkog društva I Hrvatskog torakalnog društva. Liječn Vjesn 2023;145 (5-6):161-83. https://doi.org/10.26800/LV-145-5-6-1.
9. Pavord ID, Beasley R, Agusti A, Anderson GP, Bel E, Brusselle G, Cullinan P, Custovic A, Ducharme FM, Fahy JV, Frey U, Gibson P, Heaney LG, Holt PG, Humbert M, Lloyd CM, Marks G, Martinez FD, Sly PD, von Mutius E, Wenzel S, Zar HJ, Bush A. After asthma: redefining airways diseases. Lancet. 2018 Jan 27;391(10118):350-400. doi: 10.1016/S0140-6736(17)30879-6.
10. Kuruvilla ME, Lee FE, Lee GB. Understanding Asthma Phenotypes, Endotypes, and Mechanisms of Disease. Clin Rev Allergy Immunol. 2019;56(2):219-233. doi:10.1007/s12016-018-8712-1.
11. Zhang Q, Wu WW, Li L, McDonald VM, Chen YC, Wang G, Gibson PG. Workup of difficult-to-treat asthma: implications from treatable traits. Precis Clin Med. 2023 Feb 24;6(1):pbad003. doi: 10.1093/pcmedi/pbad003.
12. Agusti A, Gibson PG, McDonald VM. Treatable Traits in Airway Disease: From Theory to Practice. J Allergy Clin Immunol Pract. 2023 Mar;11(3):713-723. doi: 10.1016/j.jaip.2023.01.011.