Zbog navedenog je kod postavljanja dijagnoze neophodno odrediti stupanj rizika MDSa, te u zavisnosti o riziku bolesti kao i dobi i komorbiditetu bolesnika odrediti optimalni pristup (1, 2).

Postoji nekoliko međunarodnih prognostičkih numeričkih sustava rangiranja MDS-a, koji služe za određivanja stupnja rizika MDS-a. Trenutno su najznačajnija dva, IPSS (International Prognostic Scoring System) i IPSS-R (Revised Interantional Prognostic Scoring System). IPSS skala (3) je bodovni prognostički sustav koji kategorizira bolesnike u 4 skupine na temelju broja blasta u koštanoj srži, prisustvu citopenije, te kromosomskih anomalija (Table 1). Prema IPSS skoru bolesnici se svrstavaju u skupinu niskog rizika, srednjeg-1, srednjeg-2 i visokog rizika. Skupina bolesnika koji imaju MDS niskog i srednjeg-1 rizika svrstavaju se u MDS niskog rizika, dok se bolesnici sa skorom srednjeg-2 i visokog rizika svrstavaju u MDS visokog rizika. Iako IPSS sustav ima značajnih nedostataka, od kojih je najznačajniji što prema sadašnjim spoznajama ne klasificira dovoljno precizno citogenetske anomalije koje su jedan od ključnih faktora u prognozi i predviđanju odgovora na terapiju, ovaj sustav se nadalje koristi jer je učinkovitost trenutno dostupnih lijekova i metoda liječenje ispitivana na bolesnicima kategoriziranim prema ovoj skali (4,5).

Tablica 1. IPSS prognostičkih numeričkih sustava rangiranja MDS-a

Varijabla	Bodovi
	0	0.5	1	1.5	2
Postotak blasta u koštanoj srži/	<5	5-10	-	11-20	21-30
Katiotip*	Dobar	Intermedijarni	Loš	-	-
Broj citopenija**	0-1	2-3	-	-	-
Stratifikacija rizika prema bodovima: niski rizik (0) srednji-1 rizik (0,5-1,0) srednji-2 rizik (1,5-2,0) visoki rizik (≥ 2,5) *Kariotip: Dobar: Normalan;-Y; delecija (5q); delecija (20q). Loš: Kompleksan (≥3 abnormalnosti); abnormalnost kromosoma 7. Intermedijarni: sve ostale abnormalnosti **Citopenije: Hemoglobin <100 g/L ; Neutrofili:  <1.8x109/L; Trombociti: <100x109/L/

IPSS-R, revidirani je bodovni sustav koji je pokazao veći prognostički značaj od IPSS-a te se sad koristi kao standard u određivanju stupnja rizika MDS-a. U ovom sustavu su citogenetske abnormalnosti svrstane u pet kategorija, što je značajno više od 3 kategorije u IPSS sustavu, broj blasta u koštanoj srži je također preciznije bodovan, a citopenije su bodovane svaka zasebno i u zavisnosti od težine (6) (Tabela 2). Ono što ostaje nerazjašnjeno kod IPSS-R sustava je određivanje kategorija koje ulaze u MDS niskog odnosno visokog rizika. Radi se o tome da kategoriju srednjeg rizika dio autora i važećih smjernica za liječenje MDS uvrštava u MDS niskog rizika dok ga drugi dio smatra MDS-om visokog rizika (7). Obzirom na očekivano kratko trajanja života i kratko vrijeme do progresije u AML čini se da bolesnike sa srednjim rizikom prema IPSS-R treba shvatiti kao kategoriju bolesnika s MDS-om visokog rizika.

Tablica 2. IPSS-R prognostičkih numeričkih sustava rangiranja MDS-a

Varijabla/	Bodovi/
	0	0.5	1	1.5	2.0	3.0	4.0
Kariogram*	Vrlo dobar	-	Dobar	-	Intermedijarni	Loš	Vrlo loš
Postotak blasta u koštanoj srži	≤2	-	>2 do <5	-	5 do 10	>10	-
Hemoglobin(g/L)	>100	-	80-100	-	<80	-	-
Trombociti (x109/L)	≥100	50 to 100	<50	-	-	-	-
Apsolutni broj neutrofila (x109/L)	≥0.8	<0.8	-	-	-	-	-
Stratifikacija rizika prema bodovima: vrlo niski (0-1,5) niski (2,0-3,0) sredenji (3,5-4,5)  visoki (5,0-6,0) vrlo visoki (> 6,0) * Kariogram: Vrlo dobar: -Y, delecija(11q). Dobar: Normalan, delecija(5q), delecija(12p), delecija(20q), delecija (5q). Intermedijarni: delecija(7q), +8, +19, i(17q), bilo koji pojedinačni ili dvostruki nezavisni klon. Loš: -7, inv(3)/t(3q)/del(3q), double including -7/del(7q), kompleksan: 3 abnormalnosti. Vrlo loš: kompleksan: >3 abnormalnosti/

Ostali bodovni sustavi i prognoza

Od ostalih bodovnih sustava treba spomenuti WPSS (WHO classification-based Prognostic Scoring System). U WPSSu se kao posebna bodovna kategorija uvrštavaju i podtipovi MDS-a prema WHO klasifikaciji, prvenstveno jer je dokazano da uz refraktornu anemiju s ekscesom blasta tip I i  tip II (RAEB 1 i RAEB 2) prognostičku vrijednost ima i podtip refraktorna citopenija s multilinijskom displazijom (RCMD) (5, 8).

Iako je dokazano da su neke genske mutacije kao TET2, SF3B1, DNMT3A povezane s dobrom prognozom, a druge kao što TP53, RUNX1, EZH2, ETV 2, ASXL1, SFSF2, IDH1/IDH2, U2AF1, ZRSFR2 povezane s lošijom prognozom nezavisno od IPSS-a, za sad još sekvencioniranje gena (NGS- next generation sequencing) nije ušlo u kliničku praksu niti su etablirani prognostički skorovi koji bi obuhvaćali i genetske mutacije. Pošto je poznato da se i odgovor na liječenje može predvidjeti na temelju poznavanja mutacija za očekivati je da će u budućnosti nalazi sekvencioniranja gena zauzeti značajno mjesto u određivanju stupnja rizika bolesti i u donošenju odluke o načinu liječenja (9-12).

Određivanje rizičnih faktora koji nisu povezani s MDS-om

Osim određivanja rizika koji donosi sama bolest, kod svakog bolesnika je važno odrediti i rizične faktore koji nisu povezani s MDS, a to su u prvom redu dob i komorbiditet. Dob je nezavisni negativni prognostički faktor preživljenja kod bolesnika s MDS-om, naročito ako se radi o MDS-u niskog rizika (8). Drugi važan prognostički faktor preživljenja je opće stanje bolesnika, odnosno ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) „performans status“ (4). Smatra se da više od 50% bolesnika s MDS-om boluje od barem još jedne značajne bolesti (2). S obzirom na navedeno predloženo je više sistema bodovanja komorbiditeta koji su se pokazali kao dobri prediktori preživljenja (2). Prije odluke o liječenju, naročito ako se radi o bolesnicima s MDS-om visokog rizika preporuča se uz određivanje ECOG statusa i određivanje MDS-CI (MDS Specific Comorbidity Index) (2) ili CCI (Chalson Comorbidity Indeks), te HCT-CI (Hematopoietic Cell Transplantation Comorbidity) ukoliko se planira liječenje transplantacijom matičnih hematopoetskih stanica (13, 14).

Liječenje MDS-a visokog rizika

U skupinu bolesnika koji imaju MDS visokog rizika ubrajaju se oni koji prema IPSS skoru imaju MDS srednji rizik 2 i visoki rizik (skor 1,5 i više) te prema IPSS-R srednji, visoki i vrlo visoki rizik (skor 3 i više). Kod ove skupine bolesnika je neobično važno odrediti jedan od indeksa komorbiditeta, a naročito HCT-CI (Hematopoietic Cell Transplantation Comorbidity) jer je transplantacija matičnih hematopoetskih stanica jedina metoda liječenja kojom se može postići izlječenje (15, 16). Nakon postavljanja dijagnoze bolesnici se svrstavaju u dvije kategorije, one koji nisu kandidati za alogeničnu transplantaciju i one koji jesu potencijalni kandidati.

Bolesnici koji nisu kandidati za transplantaciju liječe se hipometilirajućim agensima, u prvom redu 5-azacitidinom. AZA 001 studija je pokazala da bolesnici s MDS-om visokog rizika liječeni s 5-azacitidinom imaju preživljenje 24,5 mjeseca u odnosu na 15 mjeseci kod bolesnika koji su liječeni drugima opcijama koje su obuhvaćale potporne mjere, niske doze citarbina supkutano ili intenzivnom indukcijskom terapijom prema protokolima za AML. Ukupno dvogodišnje preživljenje iznosilo je 55% kod bolesnika liječenih 5-azacitidinom dok je u kontrolnoj skupini bilo svega 15%. Na temelju ovih rezultata je 5-azacitidin registriran za liječenje bolesnika s MDS-om visokog rizika, u dozi od 75mg/m*2 supkutano, jednom dnevno kroz 7 dana, svakih 28 dana. Unatoč značajno boljim rezultatima u odnosu na skupinu liječenu drugim standardnim načinima liječenje ne treba zaboraviti da je svega polovica bolesnika imalo odgovor na liječenje 5-azacitidinom. Većina bolesnika (njih 49%) postiglo je hematološki odgovor, a samo 19% kompletnu remisiju bolesti. Postoje brojni mehanizmi djelovanja 5-azacitidna, od kojih je jedan i njegova ugradnja u DNA i inaktivacija metiltransferaze što rezultira hipometilacijom. Zbog načina djelovanja lijeka, odgovor na liječenje se može očekivati tek nakon primjene 2 ciklusa, dok je kod dijela bolesnika odgovor postiže nakon više ciklusa, ponekad i tek nakon 6 ciklusa. Kod bolesnika koji nakon 6 ciklusa liječenja 5-azacitidinom nemaju odgovor, liječenje se može obustaviti jer su to bolesnici kod kojih se daljnjom primjenom lijeka ne može očekivati nikakav učinak, odnosno oni imaju bolest koja pokazuje primarnu refrakternost na 5-azacitidin. Liječenje 5-azacitidinom kod bolesnika koji su povoljno odgovorili se nastavlja do gubitka odgovora na liječenje odnosno do razvoja neprihvatljive toksičnosti. Najčešće nuspojave liječenja 5-azacitidinom su vezane za hematološku toksičnost te se najčešće javljaju infekcije i krvarenja. Od ostalih nuspojava potrebno je spomenuti smetnje s probavom odnosno opstipaciju te kožne promjene na mjestu aplikacije lijeka. Medijan trajanja odgovora na liječenje 5-azacitidnim je tek nešto duži od godinu dana (13 mjeseci) (17-19).

Za bolesnike kod kojih dođe do progresije bolesti ili koji izgube odgovor na liječenje hipometilirajućim agensom trenutno ne postoji druga, prihvatljiva terapijska opcije. Ovi bolesnici nastavljaju liječenje potpornim mjerama. U tijeku su ispitivanja hipometilirajućih lijekova nove generacije, te njihove kombinacije s drugim lijekovima kao i većeg broja novih lijekova za liječenje AML-a i MDS-a visokog rizika. Može se očekivati da će se kroz dogledno vrijeme pojaviti nove mogućnosti liječenja i za ovu skupinu bolesnika.

Bolesnici koji su dobrog općeg stanja, nemaju značajan komorbiditet i nisu visoke životne dobi su kandidati za transplantaciju alogeničnih matičnih hematopoetskih stanica (20). Za predviđanje ishoda transplantacije kod bolesnika s MDS-om uspostavljen je sustav bodovanja koji je temeljen na dobi, IPSS-R skoru, HCT-IC skoru, monosomalnom kariotipu i odgovoru na ranije liječenje. Ukoliko je bolesnik kandidat za transplantaciju odmah nakon postavljanja dijagnoze potrebno je započeti s traženjem HLA podudarnog srodnika, te ukoliko ne postoji podudaran srodnik potrebno je traženje HLA podudarnog nesrodnog darivatelja. Bolesnici koji imaju MDS visokog rizika i manje od 5% blasta u koštanoj srži treba što prije transplantirati. Kod bolesnika kod kojih se planira transplantacija, a imaju više od 10% blasta treba liječiti sa svrhom redukcije broja blasta na vrijednosti ispod 10%. Za bolesnike koji imaju između 5 i 10% blasta u koštanoj srži za sada ne postoje široko prihvaćene preporuke o neophodnosti terapije prije transplantacije. Jednako tako za sad ne postoje jasne preporuke da li je u svrhu redukcije blasta bolje započeti liječenje hipometilirajućim agensom ili intenzivnom kemoterapijom (20). Generalna preporuka je postići što bolji i brži odgovor bez značajnijeg narušavanja općeg stanja bolesnika, pa se za bolesnike koji su visoke životne dobi i za one s komorbiditetom kod kojih će prije transplantacije primijeniti priprema reduciranog intenziteta (tzv. RIC kondicioniranje) preporuča terapija 5-azacitidinom. S druge strane kod mlađih bolesnika u dobrom općem stanju savjetuje se primjena terapije prema protokolu za liječenje akutnih leukemija (tzv. indukcijska terapija) sa svrhom redukcije blasta prije transplantacije (15). Osim bolesnika koji imaju MDS visokog rizika, kandidati za transplantaciju su i neki bolesnici s MDSom niskog rizika. To su bolesnici koji imaju izražene životno ugrožavajuće citopenije (trombociti < 30x10*9/L, neutrofili <0,3x10*9/l), oni izrazito transfuzijski ovisni, zatim oni kod kojih se bilježi 50%-tni porast blasta ili imaju više od 15% blasta u koštanoj srži, te oni koji imaju vrlo nepovoljnu citogenetiku (20). Uz ove bolesnike potrebno je transplantirati i bolesnike koji nisu odgovorili ili su izgubili odgovor na ranije liječenje ili imaju jedan od dva rijetka oblika MDS-a, hipocelularni MDS i MDS s fibrozom. Ključ u uspješnom liječenju transplantacijom alogeničnim matičnim stanicama kod bolesnika s MDS-om je u odabiru pravog kandidata za transplantaciju, određivanju pravog vremena transplantacije, odgovarajućeg kondicioniranja kao i odabir posttransplantacijske strategije.

Slika 1. Preuzeto iz Smjernice za dijagnozu i liječenje bolesnika s mijelodisplastičnim sindromom, Gredelj Liječ Vjesn 2017;139:1–11 uz dozvolu.

Literatura

1. Fenaux P, Haase D, Sanz GF, Santini V, Buske C. Myelodysplastic syndromes: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. England; 2014;25 Suppl 3:iii57–69.
2. Della Porta MG, Malcovati L, Strupp C i sur. Risk stratification based on both disease status and extra-hematologic comorbidities in patients with myelodysplastic syndrome. Haematologica. Italy; 2011;96(3):441–9.
3.Greenberg P, Cox C, LeBeau MM i sur. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood; 1997;89(6):2079–88.
4. Greenberg PL, Tuechler H, Schanz J i sur. Revised international prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes. Blood 2012; 120:2454
5. Malcovati L, Germing U, Kuendgen A i sur. Time-dependent prognostic scoring system for predicting survival and leukemic evolution in myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol. United States; 2007;25(23):3503–10.
6.Greenberg PL, Tuechler H, Schanz J i sur. Revised international prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes. Blood; 2012;120(12):2454–65.
7. NCCN 2018
8. Malcovati L, Porta MG, Pascutto C i sur. Prognostic factors and life expectancy in myelodysplastic syndromes classified according to WHO criteria: a basis for clinical decision making. J Clin Oncol. 2005;20;23(30):7594-603.
9. Abdel-Wahab O, Figueroa ME. Interpreting new molecular genetics in myelodysplastic syndromes. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012; 2012:56-64.
10.Bejar R, Stevenson K, Abdel-Wahab O i sur. Clinical Effect of Point Mutations in Myelodysplastic Syndromes, N Engl J Med 2011; 364:2496-250
11.Papaemmanuil E, Gerstung M, Malcovati L i sur. Clinical and biological implications of driver mutations in myelodysplastic syndromes. Blood. United States; 2013;122(22):3616–27; quiz 3699.
12. Haferlach T, Nagata Y, Grossmann V i sur. Landscape of genetic lesions in 944 patients with myelodysplastic syndromes. Leukemia. England; 2014;28(2):241–7.
13. Sorror ML, Storb RF, Sandmaier BM i sur. Comorbidity-age index: a clinical measure of biologic age before allogeneic hematopoietic cell transplantation. J Clin Oncol. 2014;32(29):3249-56.
14 Sorror ML, Sandmaier BM, Storer BE i sur. Comorbidity and disease status based risk stratification of outcomes among patients with acute myeloid leukemia or myelodysplasia receiving allogeneic hematopoietic cell transplantation. J Clin Oncol. 2007;25(27):4246-54.
15. Malcovati L, Hellstrom-Lindberg E, Bowen D i sur. Diagnosis and treatment of primary myelodysplastic syndromes in adults: recommendations from the European LeukemiaNet. Blood.; 2013 ;122(17):2943–64.
16. Gredelj Šimec Nj, Kajić G, Škrtić A i sur. Smjernice za dijagnozu i liječenje bolesnika s mijelodisplastičnim sindromom, Liječ Vjesn 2017;139:1–11
17. Fenaux P, Gattermann N, Seymour JF i sur. Prolonged survival with improved tolerability in higher-risk myelodysplastic syndromes: azacitidine compared with low dose ara-C. Br J Haematol. 2010;149(2):244-9.
18. Silverman LR, Demakos EP, Peterson BL i sur. Randomized controlled trial of azacitidine in patients with the myelodysplastic syndrome: a study of the cancer and leukemia group B. J Clin Oncol. 2002;20(10):2429-40.
19. Fenaux P, Ades L. Review of azacitidine trials in Intermediate-2-and High-risk myelodysplastic syndromes. Leuk Res. 2009;33 Suppl 2:7-11
20. de Witte T, Bowen D, Robin M i sur. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for MDS and CMML: recommendations from an international expert panel.Blood. 2017 Mar 30;129(13):1753-1762.