Indukcijska terapija

Indukcijska terapija se primjenjuje neposredno prije ili prilikom same transplantacije bubrega. Uključuje primjenu protutijela s ciljem pojačanog imunosupresijskog djelovanja i viših doza lijekova koji se i inače rabe u tzv. „terapiji održavanja“ dok god traje funkcija presatka. Protutijela koja se rabe u indukcijskoj terapiji možemo podijeliti na monoklonalna i poliklonalna.

Poliklonalna protutijela

Većina poliklonalnih preparata je proizvedena na zečevima ili konjima. U suvremenoj kliničkoj praksi se uglavnom koriste zečja poliklonalna protutijela. Prvenstveno se koriste u prevenciji akutnih odbacivanja u bolesnika s visokim imunološkim rizikom kao što su primatelji organa s darovatelja po proširenim kriterijima, darovatelja s nekucajućim srcem, bolesnika s odgođenom funkcijom presatka, senzibiliziranih bolesnika ili kod ponavljanih transplantacija. 

Monoklonalna protutijela

Monoklonalna protutijela mogu biti deplecijska ili nedeplecijska. U deplecijska monoklonalna protutijela se ubrajaju alemtuzumab i OKT3 koji se više ne koristi, dok se od nedeplecijskih monkoklonalnih protutijela koristi baziliksimab.

Alemtuzumab je humanizirano monoklonalno protutijelo koje se veže na receptor (CD52) na T i B limfocitima, ali i na makrofazima, monocitima i NK stanicama. Neželjene pojave liječenja alemtuzumabom uglavnom uključuju leukopeniju, ali postoje i izvješća o akutnim humoralnim odbacivanjima, kao i pojavi autoantitijela ili autoimunih bolesti kod ponovljenih ciklusa liječenja. Zabilježena je i povećana učestalost autoimunih bolesti poput imunotrombocitopenije, hemolitičke anemije ili poremećaja rada štitne žlijezde.

Baziliksimab je himerično anti-CD25 nedeplecijsko monoklonsko protutijelo koje je ispitano u imunoprofilaksi akutnog odbacivanja bubrega. Baziliksimab se dobro podnosi, nisu zabilježene značajnije neželjene pojave primjene lijeka, infektivne komplikacije niti maligne bolesti. Opisani su vrlo rijetki slučajevi reakcija preosjetljivosti.

Kortikosteroidi

Kortikosteroidi se u transplantacijskoj medicini koriste više od 40 godina. Dugotrajnim liječenjem dolazi do pojave čitavog niza različitih nuspojava u većine bolesnika. Uporabom antiulkusnih lijekova može se prevenirati peptička bolest gastrointestinalnog sustava, a praćenjem elektrolita i glukoze u krvi razvoj potencijalno ugrožavajućih metaboličkih komplikacija. Bolesnici trebaju biti upoznati s činjenicom da će uz terapiju kortikosteroidima imati pojačan apetit zbog čega se često razvija pretilost. Potrebno je odgovarajuće dijetetsko savjetovanje.

Mikofenolat

Mikofenolat inhibira sintezu purina i široko se koristi u transplantacijskoj medicini u prevenciji akutnog odbacivanja u sklopu terapije održavanja. Aktivni oblik je mikofenolna kiselina. Mikofenolat najčešće izaziva gastrointestinalne nuspojave: proljev, grčeve u trbušnoj šupljini, mučninu i povraćanje, ali su te nuspojave obično prolazne i većinom ne zahtijevaju prekid terapije. Opisuju se i slučajevi porasta jetrenih enzima, kao i gastrointestinalnog krvarenja u bolesnika s transplantacijom solidnih organa. Mikofenolat povećava rizik razvoja oportunističkih infekcija. Česta nuspojava liječenja mikofenolatom su i citopenije – anemija, leukopenija i/ili trombocitopenija. Lijek je teratogen.

Azatioprin

Azatioprin interferira sa sintezom purinskih nukleotida čime učinkovito inhibira proliferaciju limfocita. Značajna interakcija postoji s alopurinolom, pa ih se ne smije uzimati zajedno zbog moguće, rijetko i fatalne, mijelosupresije, budući da alopurinol inhibira enzim ksantin oksidazu uzrokujući nakupljanje aktivnih metabolita azatioprina. Azatioprin se obično dobro podnosi. Često uzrokuje citopenije, osobito leukopeniju i trombocitopeniju. Mogu se javiti i pankreatitis te porast jetrenih enzima. Povećava sklonost infekcijama, a čini se da ima i direktan učinak na razvoj malignoma djelujući mutageno.

Inhibitori kalcijneurina

Inhibitori kalcijneurina (CNI, od engl. calcineurin inhibitors) predstavljaju osnovu imunosupresijskih protokola još od osamdesetih godina prošlog stoljeća kada je ciklosporin (CyA) napravio pravu revoluciju u transplantacijskoj medicini smanjujući stopu akutnih odbacivanja i povećavajući preživljenje presatka. Posljednjih godina takrolimus potiskuje ciklosporin iz imunosupresijskih protokola. Iako su strukturno različiti, CyA i takrolimus dijele mehanizam djelovanja, ali imaju i brojne zajedničke nuspojave.

Ciklosporin A je mali ciklički polipeptid gljivičnog porijekla. Pripada lijekovima uskog terapijskog prozora što znači da je vrlo mala razlika između učinkovite i toksične doze lijeka. Zbog toga je potrebno redovito praćenje koncentracije lijeka i prilagodba doze ovisno o izmjerenoj vrijednosti, ali i o pojavnosti nuspojava. Nefrotoksičnost inhibitora kalcijneurina zaslužuje posebnu pozornost. Paradoksalno je da se u sprječavanju akutnog odbacivanja transplantiranog bubrega rabe lijekovi koji u konačnici dovode do njegovog propadanja. Kod produžene primjene CNI nastupaju nepovratne promjene u bubrežnom parenhimu uz histološke promjene koje uključuju tubularnu atrofiju i intersticijsku fibrozu uz arteriolopatiju i vaskularne hijaline depozite. Inhibitori kalcijneurina mogu uzrokovati i trombotičku mikroangiopatiju, hipertenziju i djelovati tubulotoksično s poremećajem koji najbolje odgovara tipu IV distalne renalne tubularne acidoze s hiperkalijemijom i acidozom.

Takrolimus predstavlja osnovu suvremenih imunosupresijskih protokola, budući da se uz njegovu primjenu povezuje najniža stopa akutnih odbacivanja i najbolje preživljenje presatka i primatelja. Pripada lijekovima uskog terapijskog prozora s velikom interindividualnom, ali i intraindividualnom varijabilnosti zbog čega je neophodno praćenje nivoa lijeka u krvi. Od nuspojava takrolimusa treba istaknuti pojačan dijabetogeni potencijal osobito kada se rabe u kombinaciji s kortikosteroidima (oko 20% u odnosu na 5% uz CyA), nefrotoksičnost, hipertenziju, hiparkalijemiju, hipomagnezijemiju, alopeciju, proljev, konstipaciju, te povećanu sklonost infekcijama, ali i zloćudnim bolestima. 

mTOR inhibitori: sirolimus i everolimus

mTOR, serinsko-treoninska proteinaza, ključan je element u signalnoj regulaciji unutarstaničnog ciklusa, a djeluje kao nosač drugih proteinskih molekula. Nisu nefrotoksični, ali u višim dozama može otežati cijeljenje rane i poticati formiranje limfocela (najvjerojatnije uslijed kočenja proliferacije fibroblasta). Među česte nuspojave spadaju proteinurija i periferni edemi. Javljaju se i osip, kožne promjene nalik aknama, te ulceracije bukalne sluznice. Gastrointestinalne nuspojave su ovisne o dozi i obično ne zahtijevaju isključivanje mTOR inhibitora iz terapije. Dvije najteže nuspojave primjene sirolimusa i everolimusa su pneumonitis i krvna diskrazija. 

Rituksimab

Rituksimab je himerično (mišje/humano) monoklonalno protutijelo koje se veže na CD20 antigen B-limfocitima. Rituksimab se u transplantacijskoj medicini koristi u protokolima desenzibilizacije kod HLA i AB0 inkompatibilnih transplantacija. Postoje i pokušaji uporabe rituksimaba u indukcijskoj terapiji, u liječenju FSGS, kao i u liječenju poslijetransplantacijske limfoproliferativne bolesti. 

Belatacept

Belatacept je blokator kostimulacijskog signala koji se veža na CD80/CD86 na antigen-prezentirajućim stanicama i prevenira aktivaciju T-limfocita. Pokazao se jednako učinkovitim kao ciklosporin u kontroli akutnih odbacivanja, ali uz trend smanjivanja opsega kronične nefropatije presatka, višu glomerularnu filtraciju i odlično preživljenje presatka i primatelja. Visoka stopa poslijetransplantacijkih limfoproliferativnih bolesti u EBV negativnih bolesnika može predstavljati otežavajuću okolnost za pedijatrijske bolesnike kojih je veliko udio seronegativan prije transplantacije.

Intravenski imunoglobulini

Intravenski imunoglobulini su visoko pročišćeni preparati globulina koji se dobivaju iz plazme tisuća darivatelja. U transplantacijskom se medicini primjenjuju u protokolima desenzibilizacije kao i liječenju akutnih odbacivanja posredovanih protutijelima. Osim toga, intravenski imunoglobulini se koriste i u bolesnika s BK nefropatijom koji imaju hipogamaglobulinemiju. 

Ekulizumab

Ekulizumab je humanizirano C5 monoklonalno protutijelo koje inhibira komponentu komplementa 5a, blokirajući aktivaciju završnih komponenti komplementa i stvaranje membranskog napadačkog kompleksa. Osim profilaktičke uporabe ekulizumaba i terapijske izmjene plazme prilikom transplantacije bubrega bolesnika s atipičnim hemolitičko uremijskim sindromom, jača zanimanje za uporabom ekulizumaba u prevenciji komplementom posredovane ozljede, od imunološki zahtjevnih transplantacija do prevencije odgođene funkcije presatka. Čini se da bi ekulizumab mogao biti koristan u imunološki visoko rizičnim transplantacijama uz pozitivnu križnu reakciju, a pokazao se učinkovitim i u liječenju steroid-rezistentnih akutnih odbacivanja. 

Literatura

1. Bašić Jukić N, Likić R. Imunosupresivi u transplantaciji bubrega. U: Bašić Jukić N, Kaštelan Ž i sur. Transplantacija bubrega. Medicinska naklada, Zagreb, 2016.
2. Durrbach A, Francois H, Beaudreuil S, Jacquet A, Carpentier B. Advances in immunosuppression for renal transplantation. Nature Reviews in nephrology 2010; 6:160-7.
3. Halloran PF. Immunosuppressive agents in clinical transplantation. Am J Med Sci 1997; 46:785-92.
4. Sutnahthiran M, Morris RE, Storm TB. Immunosuppressants: cellular and molecular mechanisms of action. Am J Kidney Dis 1996; 28:159-72.