Prve uspješne transplantacije obavljene su na parovima jednojajčanih blizanaca čime se zaobišao imunološki odgovor organizma. Steroidi i azatioprin u kombinaciji sa zračenjem tijela korišteni su kao imunosupresivna terapija uz vrlo visok rizik akutnog odbacivanja. Tek je otkriće ciklosporina napravilo revoluciju u transplantaciji bubrega i drastično smanjilo stopu akutnih odbacivanja i povećalo stopu preživljenja presatka i primatelja.

Ciklosporin

Ciklosporin je inhibitor kalcijneurina. Inhibitori kalcijneurina imaju ključnu ulogu u imunosupresivnoj terapiji moderne transplantacijske medicine.

Ciklosporin je inhibitor kalcijneurina izoliran iz gljivica nađenih u uzorcima tla 1969. godine. Njegovo imunosupresijsko djelovanje je otkriveno 1972. godine. Nakon velikog broja studija na životinjama i početnih odličnih rezultata u kliničkoj praksi, ciklosporin je od 1983. godine odobren za prevenciju akutnog odbacivanja presađenih organa. Vrlo brzo se pokazao kao odličan imunosupresiv, ali su do izražaja došle i različite neželjene pojave koje se povezuju s njegovom uporabom. Ciklosporin može izazvati konvulzije, hiperplaziju gingiva, pankreatitis, povraćanje, proljev, svrbež kože, ulceracije gastrointestinalnog trakta, hiperkolesterolemiju, hipertenziju, zaduhu, hiperkalijemiju, oštećenje jetre ili bubrega. Upravo zbog svog imunosupresijskog učinka ciklosporin povećava rizik za razvoj oportunističkih infekcija, a ima i kancerogeni potencijal.

Podnošljivost ciklosporina

Mjerenje koncentracije lijeka dva sata nakon primjene omogućuje bolji uvid u moguću toksičnost lijeka zbog velike individualne varijabilnosti u farmakokinetici i farmakodinamici ciklosporina.

Početna izvješća o snažnom nefrotoksičnom učinku su bila toliko česta da su skoro zaustavila primjenu ciklosporina u transplantaciji. Ipak, pokazalo se da je toksičnost prije svega ovisna o dozi. Četvrt stoljeća kasnije, ciklosporin i dalje ima važno mjesto u transplantaciji bubrega, a liječnici i znanstvenici nastavljaju potragu za optimalnim načinom njegove uporabe i smanjivanjem toksičnosti. Mjerenje koncentracije lijeka dva sata nakon primjene omogućuje bolji uvid u moguću toksičnost lijeka zbog velike individualne varijabilnosti u farmakokinetici i farmakodinamici ciklosporina. Studije koje su se usmjerile prema isključivanju ciklosporina iz imunosupresijakog protokola pokazuju poboljšanje funkcije presatka, ali u kratkom vremenskom razdoblju. Dugotrajno praćenje bolesnika pokazuje da nije nimalo jednostavno isključiti niti inhibitor kalcijneurina niti steroide iz imunosupresijskog protokola. Histološke promjene unutar presađenog bubrega koje se pripisuju ciklosporinskoj nefrotoksičnosti (trakasta fibroza intersticija i hijalinoza arteriola) nisu specifične. Najjači dokaz za nefrotoksičnost ciklosporina dobiven je praćenjem primatelja ostalih solidnih organa. Mora se imati na umu da primatelji ostalih solidnih organa primaju puno veće doze ciklosporina, koncentracija lijeka se održava na višim vrijednostima, a ne smije se zaboraviti niti činjenica da dio bolesnika vjerojatno ima neprepoznatu kroničnu bubrežnu bolest prije transplantacije.

Takrolimus

Takrolimus je gotovo u potpunosti istisnuo ciklosporin iz imunosupresijskih protokola i primjenjuje se u svih bolesnika koji nemaju kontraindikacije, visok rizik za šećernu bolest, zloćudnu bolest u anamnezi te virusne infekcije kao uzrok gubitka prvog presatka.

Takrolimus također djeluje kao inhibitor kalcijenurina. Otkriven je 1984. godine i dugo je bio poznat kao FK506. Ima snažniji imunosupresijski učinak od ciklosporina. U velikoj većini transplantacijskih centara takrolimus postupno istiskuje ciklosporin iz imunosupresijskih protokola budući da je sve više dokaza koji govore u prilog takrolimusu kao kalcijneurinskom inhibitoru prvog odabira u svih bolesnika bez kontraindikacije za njegovu uporabu. Više od 85% primatelja bubrega u Sjedinjenim Američkim Državama unatrag posljednjih nekoliko godina prilikom otpusta nakon transplantacije u terapiji ima takrolimus. Slična je situacija i u našim transplantacijskim centrima. Tako je primjerice u KBC Zagreb, takrolimus gotovo u potpunosti istisnuo ciklosporin iz imunosupresijskih protokola i primjenjuje se u svih bolesnika koji nemaju kontraindikacije (npr. visok rizik za šećernu bolest, zloćudna bolest u anamnezi, virusne infekcije kao uzrok gubitka prvog presatka).

Jedna od najbolje dizajniranih i najvećih studija u području imunosupresije je Symphony studija koja je uspoređivala četiri različita imunosupresijska protokola. Rezultati Symphony studije pokazuju da je upravo kombinacija takrolimusa u niskoj dozi, mikofenolata i steroida uz indukciju blokatorom receptora za interleukin-2 protokol koji se povezuje s najnižom stopom akutnih odbacivanja i najvišom glomerulskom filtracijom.

Nuspojave takrolimusa

Takrolimus izaziva brojne nuspojave koje su većinom slične onima koje izaziva ciklosporin. Ipak, takrolimus češće izaziva hiperglikemiju i povećava rizik za razvoj posttransplantacijske šećerne bolesti, izaziva ispadanje kose, a zbog jačeg imunosupresijskog djelovanja u značajnoj mjeri povećava rizik za razvoj oportunističkih infekcija. Povezuje se i s produženjem QT intervala zbog čega je potreban pojačan oprez u kardioloških bolesnika, osobito uz pridružene elektrolitske poremećaje.

Individualan pristup svakoj transplantaciji

Mogućnost odabira imunosupresije predstavlja značajan iskorak u transplantacijskoj medicini zbog činjenice da ishod transplantacije ovisi o brojnim čimbenicima kako od strane primatelja, tako i od strane darivatelja. Veliki dio tih čimbenika ovisi o imunosupresivima koji se koriste nakon transplantacije. Individualan pristup svakoj transplantaciji s uvažavanjem obilježja darivatelja i dobrom procjenom čimbenika rizika primatelja omogućava ostvarivanje optimalnog ishoda transplantacije bubrega.

Doc.dr.sc. Nikolina Bašić-Jukić
Klinički bolnički centar Zagreb, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Zavod za nefrologiju, arterijsku
hipertenziju i dijalizu