Najsnažniji dokazi o smanjenom riziku od novog kardijalnog događaja su nađeni za sljedeće skupine bolesnika koje imaju najveću korist od uzimanja ASK:

1. Bolesnici s akutnom koronarnim sindromom sa ili bez elevacije ST segmenta kod svih bolesnika koji nemaju kontraindikacije.
2. Bolesnici s akutnim ishemijskim moždanim udarom.
3. Bolesnici sa stabilnom koronarnom bolesti srca, perifernom arterijskom bolesti koja je praćena simptomima ili bolesti karotidnih arterija.
4. Bolesnici nakon perkutane koronarne intervencije s implantacijom stenta kojima je indicirana dvojna antiagregacijska terapija.

Tijekom razdoblja duljeg od čitavog stoljeća velik broj istraživanja se bavio dokazivanjem učinkovitosti ASK kod SŽ bolesti, što je kulminiralo 1998. godine istaknutom metaanalizom skupine autora Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration, te njenim ponovljenim analizama od kojih je posljednja bila 2009. godine (2). Rezultati ATT Collaboration metaanalize koja je analizirala 195 randomiziranih kliničkih studija i uključila 135.000 visoko-rizičnih bolesnika nedvojbeno su pokazali povoljne učinke antitrombotske terapije, poglavito ASK, koja je dovela do značajnog smanjenja relativnog rizika (22%) od ponovnog vaskularnog događaja kao što su bili nefatalni infarkt miokarda, nefatalni moždani udar i vaskularna smrtnost (3). Također su jednoznačni dokazi koji idu u prilog uporabe ASK pri indiciranoj dvojnoj antiagregacijskoj terapiji koja uz ASK uključuje i P2Y-12 blokatore (4). Stoga danas sve kardiološke smjernice navode ASK kao važnu doživotnu terapiju u bolesnika s koronarnom bolesti srca (5-9).

Bez obzira na pojavu novijih antitrombocitnih lijekova koji su također pronašli važno mjesto u današnjoj farmakoterapiji, ASK u niskoj dozi je zbog svoje dostupnosti i visoke razine dokaza još uvijek ključna antitrombotska terapija za mnoge skupine bolesnika.

Međutim, usprkos postojanju snažnih dokaza i kliničkih smjernica koje podupiru korištenje nisko-dozne ASK, smatra se da je stvarna uporaba ASK suboptimalna (10), što predstavlja značajan javnozdravstveni problem (11). Postavlja se pitanje zbog čega jedna toliko dobro poznata, uz prihvatljivu cijenu lako dostupna na znanstvenim dokazima utemeljena terapija, ipak nije iskorištena u dovoljnoj mjeri. Kako bi odgovorili na to pitanje, u nastavku će biti detaljnije obrađena tema adherencije bolesnika pri kroničnoj primjeni ASK u sekundarnoj prevenciji

Problem neadherentnosti acetilsalicilne kiseline i utjecaj na kliničke ishode

Danas je dobro poznata činjenica da se bolesnici često ne pridržavaju svoje kronične terapije što ima značajne posljedice za zdravstveni sustav i pojedinca. Ovisno o metodi mjerenja adherencije te specifičnostima proučavane populacije, udio bolesnika koji se ne pridržavaju svoje kronične terapije kreće se između 20% i 50%. U slučaju ASK nailazimo na slične podatke.

Metaanaliza koja je istraživala stupanj adherentnosti bolesnika u sekundarnoj prevenciji srčanožilnih (SŽ) bolesti, ukazala je na postojanje problema neadherentnosti za sve skupine lijekova, pri čemu je najniža adherencija bila za ASK (65%) i beta blokatore (62%), a nešto viša za ACE inhibitore, blokatore kalcijevih kanala i statine (70-76%) (12). Dakle 30-40% bolesnika se nije pridržavalo svoje kronične terapije u sekundarnoj prevenciji SŽ bolesti. Iako su u toj metaanalizi primijećene razlike između pojedinih skupina lijekova, one ipak nisu bile statistički značajne, te je zaključeno da je adherencija na ASK podjednaka onoj za druge skupine lijekova korištene u sekundarnoj prevenciji SŽ bolesti.

U drugom istraživanju, koje je uključilo 1114 bolesnika s različitim kliničkim manifestacijama vaskularne bolesti, adherencija na ASK je varirala od 43% do 83%. U bolesnika koji su preboljeli infarkt miokarda, za koje očekujemo da će zbog ozbiljnog medicinskog stanja biti adherentniji, ipak nalazimo da 10% do 20% njih prestaje primjenjivati ASK tijekom jedne (13-15) do tri godine (16). Studija koja je istraživala dugoročnu (desetogodišnju) adherenciju pronašla je nešto viši stupanj neadherencije za ASK koji je iznosio 40% (17).

Posljedice neadherentnosti u liječenju SŽ bolesti mogu biti vrlo ozbiljne o čemu svjedoče mnoga istraživanja. Nedavno publicirana kohortna studija provedena u Švedskoj na 601.527 bolesnika kojima je bila propisana ASK, pokazala je da se rizik od kardijalnog događaja povećao za 37% u onih koji su prekinuli uzimanje ASK bez opravdanog medicinskog razloga, pri čemu se opravdanim prekidom smatrala priprema za operativni zahvat ili pojava krvarenja (11). Drugim riječima to bi značilo da se jedan više kardijalni događaj u godini zbio u 1 od 74 bolesnika koji su isključili ASK iz svoje terapije. Nedaherencija na ASK je imala ozbiljnije posljedice ukoliko je ASK bila indiciran u sekundarnoj prevenciji; dodatni kardijalni događaj tijekom jedne godine se zbio u 1 od 36 bolesnika u sekundarnoj prevenciji naspram 1 od 146 bolesnika koji su prestali s terapijom ASK u primarnoj prevenciji. Povećanje rizika je primijećeno kratko nakon prekida terapije ASK te je ustanovljeno da ne postoji sigurnosno razdoblje u kojem prestanak uzimanja ASK ne bi imao posljedice. U ovom istraživanju, ispitanici su praćeni tijekom razdoblja od tri godine te je ustanovljeno da je jedan od šest bolesnika (oko 15%) prestao uzimati ASK bez opravdanog medicinskog razloga. Autori rada navode da bi posljedice neadherencije na ASK mogle biti i većih razmjera. Naime, u istraživanju je primijenjena indirektna metoda mjerenja adherencije - broj realiziranih recepata, te se zbog metodoloških ograničenja pretpostavlja da bi stvarna neadherencija mogla biti još veća, a sukladno tome i negativan utjecaj na zdravlje neadherentnih bolesnika.

Druga istraživanja su također imala za cilj procijeniti ozbiljnost problema neuzimanja ASK, iako u njihovom fokus nije bila isključivo ASK već cjelokupna terapija preporučena u liječenju SŽ bolesti. Tako su Beccera i suradnici pokazali da je neadherentnost u sekundarnoj prevenciji SŽ bolesti značajno utjecala na kliničke ishode; procijenjeno je da je porast adherencije za 10% spriječio 6,7% dodatnih kardijalnih događaja u razdoblju od 10 godina (18). Ho i suradnici su pokazali da je prestanak uzimanja ASK u skupini bolesnika koji su preboljeli infarkt miokarda, dva puta povećao rizik od smrtnosti (19). Prema metaanalizi autora Biondi-Zoccai i suradnika neadherentnost na ASK je tri puta povećala rizik od značajnog neželjenog kardijalnog događaja (20). Također je ustanovljeno da je srednje vrijeme u kojem se zbio neželjeni kardijalni događaj bilo 10,7 dana, što odražava vrijeme potrebno da se obnove trombociti (20). Ova činjenica može biti važna u svakodnevnoj praksi te bi trebalo izbjegavati prekid terapije ASK dulji od tjedan dana.

Razlozi neadherencije

Neadherencija na kroničnu terapiju je složen, multifaktorialan problem. Poznato je da mnogo čimbenika utječe na bolesnikovo pridržavanje terapiji što je prikazano u tablici 1. Usprkos tome, do sada nije nađen niti jedan ključan čimbenik koji bi pomogao u predviđanju bolesnikove adherencije. Stoga je tijekom razgovora sa svakim bolesnikom važno razotkriti opseg nepridržavanja terapiji i razloge neadherecije. U tu svrhu mogu poslužiti validirani upitnici koji su korišteni u istraživanjima adherencije različitih populacija bolesnika. Među poznatijima je Moriskyeva ljestvica za mjerenje adherencije (21) koja se sastoji od četiri (kraća verzija) ili osam pitanja (dulja verzija). U svakodnevnom radu su od pomoći upitnici koji ne zahtijevaju mnogo vremena. Jedan od takvih instrumenata sadrži samo tri pitanja (22) te može biti pogodan za brzu procjenu adherencije tijekom izdavanja lijekova za recepturom.

Pitanja za procjenu adherencije

1)     Koliko ste uvjereni u važnost svoje propisane terapije? 2)     Brine li Vas da će Vam propisani lijekovi učiniti više štete nego koristi? 3)     Osjećate li financijsko opterećenje zbog troškova koje izdvajate za svoje lijekove?

Koji čimbenici su važni za adherenciju ASK i kako utjecati na njih?

Pogledajmo sada koji čimbenici su važni za adherenciju ASK i kako utjecati na njih.

1)     Bolesnikovo poimanje bolesti- bolesnici koji boluju od kronične bolesti koja nema nikakvih simptoma, ponekad svoje stanje ne smatraju ozbiljnim te negiraju potrebu za lijekovima. Takvim bolesnicima važno je objasniti rizike koje nosi njihovo stanje i ulogu lijeka. Primjerice potrebno je objasniti da nakon preboljelog infarkta miokarda postoji povećan rizik od ponovnog događaja i da propisana terapija ima ulogu spriječiti neželjeni događaj. Bolesnik koji bolje razumije svoje stanje/bolest, češće će biti adherentan.

2)     Bolesnikovo poimanje terapije

1. Korist od terapije - Ukoliko bolesnik razumije ulogu lijeka i njegovu korist veći su izgledi da će primjenjivati svoju terapiji. Neki bolesnici smatraju da nisko-dozna ASK ne može biti toliko bitna niti učinkovita kao ASK u analgetskim dozama, pa ju iz tog razloga ne primjenjuju redovito. Važno im je razjasniti da lijek u ovoj dozi nije namijenjen za snižavanje temperature ni uklanjanje simptoma prehlade/gripe, niti ublažavanje boli, već da ASK u niskim dozama dokazano sprečava ponovni srčani udar ili drugi neželjeni kardijalni događaj.
2. Strah od nuspojava- Bolesnici su često zabrinuti zbog svoje terapije, najčešće zbog straha od nuspojava lijekova. Ljekarnik ima važnu ulogu u edukaciji pacijenata o nuspojavama lijekova i treba pružiti pouzdane informacije o nuspojavama temeljene na dokazima te ih usporediti s dobrobiti terapije. Također treba informirati bolesnika o mogućim nuspojavama i što učiniti u slučaju da se pojave. Kod uzimanja ASK mogu se javiti probavne smetnje te manje krvarenje (iz nosa ili desni) u kojem slučaju se treba javiti liječniku. Potrebno je ustanoviti bolesnikove rizične čimbenike koji povećavaju učestalost gastrointestinalnih nuspojava, a uključuju anamnestički podatak o ulkusnoj bolesti, istodobnu primjenu nesteroidnih reumatika (NSAR) ili prisutnost infekcije H. pylori. Važno je pitati bolesnika je li iskusio neke nuspojave. Studije su pokazale da je polovica bolesnika koji nisu primjenjivali ASK kao što im je bilo preporučeno, kao glavni razlog navodila nuspojave lijeka (23). Kao učinkovita intervencija u bolesnika koji uzimaju ASK, a imaju povećan rizik od gastrointestinalnih nuspojava pokazalo se davanje inhibitora protonske crpke. Martin Merino i suradnici su dokazali da je rizik od prestanka uzimanja ASK bio 15% niži u onih koji su uzimali inhibitore protonske crpke u usporedbi sa skupinom koja nije (24).

3)     Režim doziranja- Složeniji režim doziranja češće dovodi do neadherencije. Stoga je potrebno što je moguće više pojednostaviti režime doziranje propisivanjem kombiniranih pripravaka, onih koji ne zahtijevaju višednevno doziranje i po mogućnosti složiti sheme doziranja više lijekova istodobno. Ukoliko bolesnik treba primjenjivati svoje lijekove više puta u danu, veća je vjerojatnost da zaboravi. U slučaju ASK, bolesnicima je obično preporučeno uzimanje u podne, tj. nakon ručka da se izbjegnu nuspojave. Za sada nema čvrstih dokaza u koje doba dana bi se ASK trebala primjenjivati iako postoji studija na manjem broju ispitanika koja je utvrdila da bi uzimanje ASK navečer moglo biti učinkovitije (25). Zbog adherencije, najbolje bi bilo preporučiti vrijeme koje bolje odgovara bolesniku, a koje se veže uz veći obrok. Također treba razmišljati o mogućim interakcijama lijekova do kojih dolazi pri istodobnoj primjeni, a mogu se izbjeći razdvajanjem režima doziranja, primjerice NSAIL i nisko-dozna ASK (uzeti NSAIL 30-120 minuta nakon ASK ili barem 8 sati prije ASK (26).

4)     Režim izdavanja lijeka (bezreceptini vs receptni) i cijena- Bolesnikova percepcija vrijednosti lijeka se često razlikuje za bezreceptni i receptni lijek te obično ovisi o cijeni lijeka (27, 28). Bolesnici mogu smatrati da će posljedice ne uzimanja lijeka propisanog na recept biti ozbiljnije nego pri neuzimanju lijeka u bezreceptnom režimu (27). Također se pokazalo da je placebo učinak lijeka bio jači u skupini bolesnika kojima je rečeno da su dobivali skuplji lijek nego u onih koji su mislili da dobivaju jeftiniji lijek (28). S obzirom da je ASK lijek koji se u Hrvatskoj kao i u mnogim drugim zemljama izdaje u bezreceptnom režimu, možemo očekivati da ga bolesnici ne smatraju posebno vrijednim. Zato je važno razgovarati s bolesnikom o svim njegovim dvojbama i uvjerenjima o terapiji koja mogu utjecati na adherenciju. Dodatno, neki bolesnici su više neadherentni za lijekove koje moraju plaćati. Ukoliko bolesnik ne smatra da mu je ASK prijeko potreban lijek bit će mu teško izdvojiti dodatna sredstva i radije će uzimati lijekove koje ne treba plaćati. Neki bolesnici se odlučuju uzimati ASK povremeno, a ne svakodnevno „kako bi uštedjeli“.

Tablica 1. Rizični čimbenici za neadherenciju

Čimbenici povezani s bolesnikovim osobitostima	Čimbenici vezani uz lijek	Čimbenici vezani uz bolest	Čimbenici vezani za pružatelja zdravstvene usluge
Slabo razumijevanje bolesti i/ili terapije Lošiji socioekonomski status Niži stupanj obrazovanja Starija dob Slabije mentalno zdravlje/ kognitivne smetnja Zaboravljivost	Složenost primjene/ složenost sheme doziranja Veći broj lijekova Češće doziranje tijekom dana Nuspojave lijeka Mijenjanje propisanih lijekova Lijek u bezreceptnom režimu Lijek se plaća ili nadoplaćuje	Bolest koja nije ozbiljna Asimptomatska bolest Kronična bolest	Loša konzultacija i neadekvatan terapijski odnos s bolesnikom Loša procjena adherencije i prepreka za adherenciju Nedovoljno često praćenje bolesnika Neadekvatno pružanje informacija o lijekovima

Zaključak

Brojnost i nezaobilazna vrijednost dokaza u smanjenju rizika od SŽ bolesti govori u prilog korištenja ASK. Nasuprot tome, neadherencija bolesnika koji su na kroničnoj terapiji ASK negativno utječe na kliničke ishode i od iznimnog je javnozdravstvenog značenja. Ukoliko naučimo prepoznati rizičnu populacije za neadherenciju ASK kao i prepreke za pravilnu primjenu ASK moguće je primijeniti odgovarajuće strategije za suzbijanje problema. Pri tome je najvažnija kvalitetna konzultacija zdravstvenog djelatnika s bolesnikom s ciljem povećanja bolesnikovog razumijevanja bolesti i terapije i rješavanja dvojbi u vezi uzimanja propisanih lijekova.

Literatura

1. Hennekens CH, Dyken ML, Fuster V. Aspirin as a therapeutic agent in cardiovascular disease: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association. Circulation 1997;96:2751-3.
2. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009;373:1849-60.
3. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:71.
4. Resor CD, Nathan A, Kereiakes DJ, et al., on behalf of the Dual Antiplatelet Therapy Study Investigators. Impact of optimal medical therapy in the Dual Antiplatelet Therapy Study. Circulation 2016;134:989-98.
5. The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary disease. Eur Heart J 2013;34:2949-3003.
6. Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patient Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J 2016;37:267-315.
7. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Society for Vascular Surgery (ESVS). 2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Periferal Arterial Diseases, in collaboration with th European Society for Vascular Surgery (ESVS). Eur Heart J 2017;00:1-60.
8. Task Force for the Management of Acute Miocardial Infarction in Patients Presenting with ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J 2018;39:119-177.
9. The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J 2018;39:213-254.
10. Singh G, Arora A, Mannalithara A, Mithal A, Sehgal G, Triadafilopoulos G. Alarmingly poor adherence to low-dose aspirin: a large population-based study. European Heart Journal 2013;34(soppl 1):473.
11. Sundstrom J, Hedberg J, Thuresson M, Aarskog P, Johannesen KM, Oldgren J. Low-dose aspirin discontinuation and risk of cardiovascular events. Circulation 2017;136:1183-1192.
12. Naderi SH, Bestwick JP, Wald DS. Adherence to drugs that prevent cardiovascular disease: meta-analysis on 376,162 patients. Am J Med 2012;125:882–887.
13. Eagle KA, Kline-Rogers E, Goodman SG, Gurfinkel EP, Avezum A, Flather MD, Granger CB, Erickson S, White K, Steg PG. Adherence to evidencebased therapies after discharge for acute coronary syndromes: an ongoing prospective, observational study. Am J Med 2004;117:73–81
14. Sud A, Kline-Rogers EM, Eagle KA, Fang J, Armstrong DF, Rangarajan K, Otten RF, Stafkey-Mailey DR, Taylor SD, Erickson SR. Adherence to medications by patients after acute coronary syndromes. Ann Pharmacother 2005;39:1792–1797.
15. Kulkarni SP, Alexander KP, Lytle B, Heiss G, Peterson ED. Long-term adherence with cardiovascular drug regimens. Am Heart J 2006;151:185–191.
16. Mostaza JM, Lahoz C, Martín-Jadraque R, Sanmartín MA, Vicente I, Tranche S, Taboada M, Mantilla T, Monteiro B, Sanchez-Zamorano MA; PRESENAP Study. Factors associated with the discontinuation of evidence- based cardiovascular therapies in patients with stable coronary artery disease: a primary care perspective. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2009;16:34–38.
17. Wei L, Fahey T, MacDonald TM. Adherence to statin or aspirin or both in patients with established cardiovascular disease: exploring healthy behaviour vs. drug effects and 10-year follow-up of outcome. Br J Clin Pharmacol 2008;66:110–116.
18. Becerra V, Gracia A, Desai K, et al. Cost-effectiveness and public health benefit of secondary cardiovascular disease prevention from improved adherence using a polypill in the UK. BMJ Open 2015;5:e007111.
19. Ho PM, Spertus JA, Masoudi FA, et al. Impact of medication therapy discontinuation on mortality after myocardial infarction. Arch Intern Med 2006;166:1842–1847.
20. Biondi-Zoccai GG, Lotrionte M, Agostoni P, Abbate A, Fusaro M, Burzotta F, Testa L, Sheiban I, Sangiorgi G. A systematic review and meta-analysis on the hazards of discontinuing or not adhering to aspirin among 50,279 patients at risk for coronary artery disease. Eur Heart J 2006;27:2667–2674.
21. Morisky DE, Ang A, Krousel-Wood M, Ward H J. Predictive validity of a medication adherence measure in an outpatient setting. Journal of Clinical Hypertension 2008;10(5):348–354.
22. Egan BM. Patient adherence and the treatment of hypertension. Bakris GL, ed. UptoDate. Wolters Kluwer. Dostupno na www.uptodate.com. Datum pristupa 10.2.2018.
23. Duffy D, Kelly Erik, Trang A, Whellan D, Mills G. Aspirin for Cardioprotection and strategies to improve patient adherence. Postgraduate Medicine 2014;126:18-28
24. Martin Merino E, Johansson S, Nagy P, Garcia Rodriguez LA. Effect of baseline gastrointestinal risk and use of proton pump inhibitors on frequency of discontinuation of aspirin for secondary cardiovascular prevention in United Kingdom primary care. Am J Cardiol 2013;112(8):1075–1082.
25. Bonten TN, Snoep JD, Assendelft WJ, Zwaginga JJ, Eikenboom J, Huisman MV, Rosendaal FR, van der Bom JG. Time-dependent effects of aspirin on blood pressure and morning platelet reactivity: a randomized cross-over trial. Hypertension 2015;65(4):743-50.
26. Lexicomp Online, Lexicomp Interactions Module, Hudson, Ohio: Lexi-Comp, Inc.; Datum pristupa 15.2.2018.
27. Bower AB, Grau SL, Taylor VA. Over-the- counter vs. prescription medications: are consumer perceptions of the consequences of drug instruction non-compliance different? Int J Consum Stud 2013;37:228–233.
28. Espay AJ, Norris MM, Eliassen JC, et al. Placebo effect of medication cost in Parkinson disease: a randomized double-blind study. Neurology 2015;84:794–802.